UUTTA MUISTISAIRAUKSIEN TUTKIMUKSESTA JA HOIDOSTA Juha Rinne, Neurologian erikoislääkäri ja dosentti PET- keskus, TYKS Lääkärikeskus Mehiläinen, Turku
Viime aikoina paljon lisätietoa Eri muistisairauksien tyypillisistä piirteistä ja niiden kulusta - mahdollisuus varhaiseen diagnoosiin Oireiden taustalla olevista aivomuutoksista - uudet hoitomahdollisuudet Riskitekijöistä - ennaltaehkäisyn mahdollisuus
MUISTI VOI HEIKENTYÄ MONISTA SYISTÄ! väsymys kiputilat masennus uupumus stressi TYÖMUISTI, TARKKAAVUUS TOIMINNANOHJAUS lääkitys, nautintoaineet aistipuutokset jännitys
USEIN PARANNETTAVIA MUISTIPULMIEN SYITÄ Aineenvaihdunnan häiriöt Puutostilat Kallonsisäiset syyt ETENEVIÄ MUISTISAIRAUKSIA Alzheimerin tauti (AT) n. 65-70 % Aivoverenkiertosairaudet (AVH) n. 10-15 % eli verenkiertoperäinen eli vaskulaarinen dementia Lewyn kappale tauti n. 10 % Muut syyt (mukaan lukien alle 10 % otsalohkorappeutumat) Usein iäkkäillä AT + aivojen verenkiertomuutoksia
Alzheimerin tauti - tyyppipiirteitä Uusien asioiden oppiminen ja mielessä säilyttäminen heikentyneet (tapahtumamuistin häiriö) Alkaa vähitellen ja etenee melko tasaisesti tietyin vaihein Lisääntyvät muutokset muissakin tiedonkäsittely- eli kognitiivisissa toiminnoissa - kielelliset toiminnot (puheen tuotto ja ymmärtäminen) - hahmotuskyky (ympäristö, oma keho) - kätevyys Käytösoireita (masennus, aloitekyvyttömyys, levottomuus, ahdistuneisuus, harhat, aggressiivisuus) Toimintakyvyn heikentymistä Neurologisessa tutkimuksessa ei yleensä halvausoireita, tuntopuutoksia yms. Lieviä Parkinsonin taudin kaltaisia oireita (kävelyn hidastumista, jähmeyttä, jäykkyyttä, vapinaa) saattaa olla Tyypillisiä aivomuutoksia: hermosolukato ja beta-amyloidi-valkuaisainetta sisältävät kasautuma (plakit) ja tau-valkuaisainetta sisältävät hermosolunsisäset kaksoiskierteiset säikeet Aivojen magneettikuvauksessa tyypillisiä muutoksia Alzheimerin taudin diagnoosi ei ole enää poissulkudiagnoosi!
Alzheimerin taudin vaiheet MMSE 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 MCI=LIEVÄ KOGNITIIVINEN HEIKENTYMINEN VARHAINEN AD MMSE 30-24 LIEVÄ ALZHEIMER-DEMENTIA: MMSE 26-18 KESKIVAIKEA ALZHEIMER- DEMENTIA: MMSE 22-10 VAIKEA ALZHEIMER- DEMENTIA: MMSE 12-0 VUOSIA Mukailtu: Reisberg et al Alzh Dis Assoc Disord, 1994, 8
- potilaan kokema ja omaisen vahvistama etenevä muistin heikentyminen vähintään 6 kk ajan - objektiivisesti todennettavissa oleva tapahtumamuistin heikentyminen - tapahtumamuistin heikentyminen voi esiintyä yksin tai yhdessä muiden tiedonkäsittelyoireiden (kognitiivisten oireiden) kanssa Alzheimerin taudin varhainen diagnoosi ei edellytä laaja-alaista kognitiivisten toimintojen heikentymistä eikä välttämättä toimintakyvyn merkittävää heikentymistä
Aivoselkäydinneste Beta-amyloidi- ja tau-valkuaisaineiden mittaaminen selkäydinnestenäytteestä - matala beta-amyloidi- ja korkea tau-pitoisuus tukevat Alzheimerin taudin diagnoosia - normaali tulos ei varmuudella poissulje Alzheimerin tautia Jos henkilöllä on tapahtumamuistin heikentymistä + selkäydinnestenäytteessä matala beta-amyloidi- ja korkea tau-pitoisuus ennusta se voimakkaasti Alzheimerin taudin kehittymistä myöhemmin
SELKÄYDINNESTETUTKIMUKSET AT-tyyppiset muutokset - korkea tau - matala beta-amyloidi (Aβ42) Todettavissa jo MCI-potilailla joilla seurannassa diagnosoitiin AT Ο verrokit MCI - AT Andreasen et al. 2006
PET PET= Positron Emission Tomography Kuvantamismenetelmä, joka käyttää hyväksi lyhytikäisiä (2 min - 2 h) radioaktiivisia isotooppeja Elimistön toiminnan tutkimista
Aivojen aineenvaihdunta: Fluorodeoxyglucose - [ 18 F]FDG Alzheimer Control
yypillinen 18 F-FDG PET löydös Alzheimerin taudissa 9-vuotias nainen, jolla lisääntyvässä määrin muistiongelmia. Tapahtumauisti heikentynyt, tavarat kadoksissa, pukee vaatteet epäasianmukaisesti. RI:ssä hippocampusatrofiaa 1 / 4. Kellotaulu 3 / 6, MMSE-pisteet 26 / 30.
ivojen metabolian PET-kuvantaminen 18 F-FDG:llä MRI 70-vuotias nainen, jolla kahden vuoden aikana toiminnanohjauksen ja tarkkaavuuden heikkenemistä ja sanojen hakua. MRI:ssä vain vähäisiä muutoksia. PET: Voimakas symmetrinen hypometabolia frontaali- ja temporaalilohkojen etuosissa 18 F-FDG PET Frontotemporaalinen dementia
Amyloidiplakit keskeisiä Alzheimerin taudissa havaittavia aivomuutoksia solunulkoisia liukenemattoman beta-amyloidi (A ) valkuaisaineen (proteiinin) kertymiä tällä hetkellä kehitellään monia lääkkeitä, jotka vaikuttavat eri tavoin amyloidin kertymistä estävästi
Alzheimerin tauti aivomuutokset Amyloidiplakit Kaksoiskierteiset säikeet (neurofibrillivyyhdit)
[ 11 C] PIB Alzheimer Verrokki
Aivojen amyloidikuvantaminen PET-menetelmällä Kyseessä 62-vuotias mies, jolla 2-3 vuoden aikana tapahtumamuistin heikkoutta. Äidillä Alzheimerin tauti todettu 65-vuotiaana. MRI:ssä ei degeneratiivisen sairauden kuvaa. Likvorin FosTau koholla 74 pg/ml ja amyloidiproteiini alentunut 335pg/ml Aivojen 11 C-PIB PET ++ 11 C-PIB-PET MRI FLAIR
[ 11 C]PIB lievässä kognitiivisessa heikentymisessä (MCI) Alzheimerin taudin riskitila 3.2 3.0 2.8 2.6 Frontal cortex * Parietal cortex Posterior cingulate * Lateral temporal cortex * [ 11 C]PIB uptake 2.4 2.2 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 * * * * * * * * * * * * * 1.0 0.8 0.6 MCI Controls MCI Controls MCI Controls MCI Controls
[ 11 C]PIB AD MCI - AD MCI - MCI Verrokki
- Nämä uudet ehdotetut Alzheimerin taudin kriteerit ovat vielä tutkimuskäytössä ja selvityksiä tarvitaan osoittamaan niiden hyödyllisyys ennen kuin niitä sovelletaan kliiniseen käyttöön
Samanaikaispatologia Alzheimer-patologia yleistä - dementoituneilla Parkinson-potilailla - Lewyn kappale - dementiassa - verenkiertoperäisessä (vaskulaarisessa) dementiassa - pidä mielessä samanaikaisen Alzheimer-prosessin mahdollisuus - Alzheimer-lääkkeillä todennäköisesti positiivinen vaikutus Hughes 1993, Jellinger 2002, Mann et al. 1990, Hurtig et al. 2000, Emre 2003, McKeith et al. 2003
77-vuotias mies. Verenpainetauti. Vasemmalla puolioireet, jotka asteittain korjautuivat Aivojen MRI: verenkiertoperäisiä muutoksia Dg: Verenkiertoperäinen eli vaskulaarinen dementia Alzheimerin tauti + aivojen verenkiertomuutokset
Alzheimerin tauti + aivojen verenkiertomuutokset Jo aiemmin asteittain, vaivihkaa tapahtumamuistin heikentyminen edeten keskivaikeaan dementiaan. MMSE 13, CDR2, GDS 5 Uusi MRI vuoden kuluttua, T1 koronaalileike Dg: Alzheimerin tauti + aivojen verenkiertomuutokset Vaste asetyylikoliinilääkkeelle positiivinen
Muistisairauksien lääkehoito Ei ole olemassa yleistä muistilääkettä Nykyiset lääkkeet on tarkoitettu tiettyihin muistisairauksiin liittyvien muisti- ja muiden tiedonkäsittelyongelmien ja muiden oireiden hoitoon Tämänkin vuoksi muistisairauden oikea ja varhainen diagnoosi on tärkeää Muistin toimintaan voidaan vaikuttaa ja muistihäiriösairauksia ennaltaehkäistä monilla elämäntapoihin liittyvillä valinnoilla
HOITOVASTEEN OIKEAT ODOTUKSET LIEVÄSSÄ VAIHEESSA tilan vakiintuminen tai oireiden odotettua hitaampi eteneminen KESKIVAIKEASSA VAIHEESSA toimintakyvyn säilyminen tai koheneminen VAIKEASSA VAIHEESSA käytösoireiden helpottuminen Hoitovastetta tulee seurata säännöllisesti! Erkinjuntti, Raivio, Rantala, Rinne 2007
Alzheimerin taudin lääkehoito Asetyylikoliinilääkkeet: - donepetsiili: Aricept, Doneratio - rivastigmiini: Exelon - galantamiini: Reminyl Liiallisen glutamaattivaikutuksen esto - memantiini, Ebixa E-vitamiini (vakuuttava näyttö puuttuu)
Asetyylikoliinilääkkeet Kauppanimi Vaikuttava aine Annostus Aterian kera Aricept donepetsiili 5 tai 10 mg x1 Ei Doneratio Exelon rivastigmiini 3-6 mg x 2 Kyllä 4,6 mg tai 9,5 mg x1 (laastari) Reminyl galantamiini 16 24 mg x 1 Kyllä
Alzheimerin taudin asetyylikoliinilääkkeistä hyötyä myös Lewyn kappale dementiassa (ei vielä virallinen käyttöaihe) Parkinsonin tautiin liittyä dementiassa Vaskulaarisessa dementiassa erityisesti sen tietty alatyyppi (ei vielä virallinen käyttöaihe) Aivovammoissa (ei vielä virallinen käyttöaihe)
Liiallisen glutamaattivaikutuksen esto Suomessa markkinoilla memantiini (Ebixa ) Tehoa Alzheimerin taudin kaikissa vaiheissa Kohenemista tiedonkäsittelytoiminnoissa, päivittäisissä toiminnoissa selviytymisessä, omaisen jaksamisessa Voidaan annostella kerran vuorokaudessa (20 mg x 1) Voidaan käyttää yhdessä asetyylikoliinilääkkeiden kanssa (eri vaikutusmekanismi)
Uutta Alzheimerin taudin lääkehoidossa Yhdistelmähoito (asetyylikoliinilääke + memantiini) Eri välittäjäainejärjestelmiin vaikuttavat lääkkeet (mm. Dimebon-niminen lääke tutkimuksissa Suomessa) Riskitekijöihin (korkea verenpaine, verensokeri, kolesteroli) vaikuttaminen Amyloidi-valkuaisaineen kertymiseen vaikuttava hoito - monia lääkeaineita tutkimuksissa (mm. Suomessa) Tau-valkuaisaineeseen vaikuttavat hoidot (mm. Rember-niminen lääke) Tulehduskipulääkkeistä, estrogeeneistä, kolesterolilääkkeistä, diabeteslääkkeistä, kasvutekijöistä menossa tutkimuksia
Dimebon Antihistamiini (dimeboliini) ( allergialääke ) 183 (89:llä aktiivilääke, 94:llä lumelääke) lievää - keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta käytti lääkitystä 26 viikon ajan Dimebon paransi lumelääkkeeseen verrattuna - tiedonkäsittelytoimia - päivittäistä toimintakykyä - käytösoireita Hyvin siedetty, tavallisimmat haitat suun kuivuminen, masennusoireet Juuri julkaistussa usean sadan potilaan tutkimuksessa ei havaittu eroa lumelääkkeeseen verrattuna Lisätutkimuksia käynnissä, mm. Suomessa
Metyleenisinin johdannainen Rember Soluviljelmissä estää tau-valkuaisainetta muodostamasta hermosoluja tuhoavia kaksoiskierteisiä säkeitä (neurofibrillikimppuja Alustavissa tutkimuksissa (321 potilasta, 6 kk hoito) Remberhoidossa olleilla tiedonkäsittelytoiminnot paranivat ja oireiden eteneminen hidastui 81% lumelääkkeeseen verrattuna Lisätutkimuksia käynnissä
Amyloidiin vaikuttavat hoidot beta-amyloidi pilkotaan esiasteestaan eli amyloidin esiasteproteiinista (amyloid precursor protein, APP) beta-amyloidi on herkkä sakkautumaan ja muodostamaan kertymiä (plakkkeja) todennäköisesti vapaat, liukoiset beta-amyloidin muodot haitallisempia kuin plakit tällä hetkellä tutkimuksissa eri tavoin beta-amyloidin syntymistä ja kertymistä estäviä hoitoja
IMMUNOLOGINEN HOITO Käyttää hyväksi elimistön puolustusjärjestelmää Aktiivinen immunisaatio - rokote Passiivinen immunisaatio - vasta aineet Alzheimerin taudin immunologisen hoidon kehittely on keskittynyt beta-amyloidin kertymisen estämiseen / vähentämiseen
IMMUNOLOGINEN HOITO Nykyvaihe Alustavia positiivisia tuloksia vasta-ainehoidosta (bapineuzumab-niminen lääke) - III vaiheen tutkimus käynnissä (myös Suomessa) Rokote-tutkimus alkanut uudelleen parannetulla rokotteella (myös Suomessa) Useita erilaisia vasta-aineita ja rokotteita kehitteillä / alustavissa tutkimuksissa
MUISTIPULMIEN ENNALTAYHKÄISYN MAHDOLLISUUDET
ALZHEIMERIN TAUDIN RISKIÄ KOHOTTAVAT Aivoverenkiertosairaudet Korkea verenpaine Korkea kolesteroli Ylipaino Sokeriaineenvaihduntahäiriö Verisuonten kalkkeutuminen Masennus Pään vammat ALENTAVAT Koulutus Liikunta Henkinen aktiivisuus Sosiaalinen aktiivisuus Antioksidantit Kalaöljyt Verenpainelääkitys Kolesterolilääkkeet PUNAISELLA MERKITYT KOHOTTAVAT VERISUONISAIRAUKSIEN RISKIÄ VIHREÄLLÄ MERKITYT ALENTAVAT VERISUONISAIRAUKSIEN RISKIÄ
Alzheimerin taudin hoidettavia vaaratekijöitä Aivoverenkiertohäiriöt Verenpainetauti Korkea kolesteroli Sokeriaineenvaihdunnan häiriö Kohonnut riski 10 x 2-3 x 2 x 2 x Riskitekijät lisäävät yhdessä toistensa vaikutuksia Jos on esim. verenpainetauti, korkea kolesteroli ja sokeriaineenvaihdunnan häiriö, niin riski on jo n. 15 x
KOKONAISRISKI RATKAISEE! Ylipaino, liikunnan puute Korkea ikä, sukurasite sukupuoli Kohonnut kolesteroli Heikentynyt sokerinsieto ja diabetes Stressi Kohonnut verenpaine
Alzheimerin taudilta suojaavat mahdollisesti Statiinit (kolesterolilääkkeet) Antioksidantit (esim. E- ja C- vitamiini ja flavonoidit) Estrogeeni Tulehduskipulääkkeet Liikunta Sopiva ravinto Virikkeelinen ympäristö
Yhteenveto Alzheimerin tauti voidaan havaita lievässä vaiheessa jo ennen dementiaa - etenevä tapahtumamuistin heikentyminen on ydinpiirre Selkäydinnesteen matala beta-amyloidi- ja korkea tau-pitoisuus tukevat Alzheimerin taudin diagnoosia ja ennustavat taudin kehittymistä lievää kognitiivista heikentymistä sairastavilla Amyloidikuvantaminen vaikuttaa lupaavalta Uusia välittäjäainejärjestelmiin tai taudin kulkuun (beta-amyloidin ja tau-valkuaisaineen kertymiseen) vaikuttavia hoitoja on jo III faasin tutkimuksissa Muistisairauksien ennaltaehkäisyyn on nykytiedon valossa mahdollisuuksia
Tietosivustoja www.alzheimer.fi www.tohtori.fi\muistiklinikka www.muisti.com
Erkinjuntti, Alhainen, Rinne, Huovinen: Muistatko? Duodecim 2009
KIITOS!