Muistisairauksien lääkehoito. Risto Vataja Ylilääkäri, neurologian ja psykiatrian erikoislääkäri HUS Kellokosken sairaala

Transkriptio

1 Muistisairauksien lääkehoito Risto Vataja Ylilääkäri, neurologian ja psykiatrian erikoislääkäri HUS Kellokosken sairaala

2 Muistisairaudet: määrittelyä Dementian tilalle suositellaan termiä muistisairaus Muistisairaus on oireyhtymä, ei yksittäinen sairaus Monet erilaiset aivoja vaurioittavat tekijät ja sairaudet voivat johtaa muistisairauteen Muistisairaus voi olla etenevä tai pysyvä mutta joskus myös korjautuva häiriö

3 Muistisairauksien lääkehoito Taudin puhkeamista estävät tai hidastavat lääkkeet Kognitiivisten oireiden (muisti, tarkkaavaisuus jne) oireenmukainen lääkehoito Parantavat lääkkeet Käytösoireiden oireenmukainen lääkehoito

4 Muistisairauksien käytösoireiden vallitsevuus Cardiovascular Health Study Oire Muistioireita Dementia-potilaat (> 65 vuotiaat) -ei dementiaa Apatia 15 % 36 % Masennus 20 % 32 % Levottomuus/aggressio 11 % 30 % Ärtyneisyys 15 % 27 % Ahdistuneisuus 10 % 21 % Harhaluulot 3 % 18 % Estottomuus 3 % 13 % Hypomania-mania 2 % 11 % Aistiharhat 1 % 10 % Jokin em. häiriöistä 43 % 74 % Lyketsos C. et al. JAMA 2002

5 Tavallisimmat etenevät muistisairaudet Alzheimerin tauti % Verenkiertohäiriöperäinen (vaskulaarinen) dementia % Lewyn kappale/ Parkinsondementia % Otsalohkodementiat (frontaalidementiat) 5-10 % Harvinaiset sairaudet: Creutzeldt-Jacob, Huntington, supranukleaarinen pareesi jne 1 %

6 Muita muistisairauksien syitä Aivovammojen jälkitilat Lääkkeet ja myrkyt alkoholi, liuottimet Aivoverenvuodot Aivokasvaimet Normaalipaineinen hydrocephalus Keskushermostoinfektiot HIV, kuppa, borrellioosi ( punkkitauti ) Aineenvaihdunnan häiriöt kilpirauhasen liika- tai vajaatoiminta, maksan, munuaisten vajaatoiminta, B 12 -vitamiinin puutos, foolihapon puutos ym.

7 Auguste D. Alois Alzheimer kuvasi potilaansa oireet 1906 Vaikeat harhaluulot, muistioireet Kuoleman jälkeen neuropatologinen tutkimus

8 Alzheimerin löydökset Harvinainen sairaus? Hermosolujen sisällä Patologisia hermosyykimppuja (tangles)

9 Amyloidiproteiinin(A ) vääränlainen pilkkoutuminen ja kertyminen hermosoluihin Alzheimerin taudissa Amyloidin esiproteiini APP Beta-sekretaasientsyymi pilkkoo Amyloidiproteiini Gammasekretaasientsyymi pilkkoo Muodostuu amyloidiplakkeja aivoihin Hermosoluihin kertyy tauproteiinia kimppuina ja solut kuolevat Cummings 2008

10 Alzheimerin taudin patofysiologia: ateroskleroosin ja amyloidiproteiinin kertymisen seurausta? Amyloiditeoria Amyloidiproteiinin pilkkoutumishäiriö Aβ peptidit kertyvät plakeiksi aivokudokseen ja verisuonten seinämiin Verenkiertohäiriöteoria Vaskulaariset riskitekijät: RR-tauti, korkea kolesteroli, sokeritauti Ateroskleroosi, aivoverenkiertohäiriöt Aivoverisuonten vaurioituminen Aivohermosolujen vaurioituminen ja rappeutuminen Alzheimerin tauti Cordonnier C ym. Brain 2011

11 ALZHEIMERIN TAUDIN VAIHEET Alzheimer riskitila LIEVÄ KOGNITIIVINEN HEIKENTYMINEN 30 VARHAINEN AD28 PREDEMENTIA26 MCI - MILD COGNITIVE DECLINE MMSE LIEVÄ AD VUOSIA KESKI- VAIKEA AD VAIKEA AD Timo Erkinjuntti - MRU

12 Alzheimerin taudin riski- ja suojatekijät Vaaraa lisäävät Ikä Sukurasitus Geneettiset tekijät (APOEe4) Matala koulutustaso Vähäinen henkinen aktiivisuus Yksinäisyys Masentuneisuus Vähäinen fyysinen aktiivisuus Runsas alkoholinkäyttö Vaaralta suojaavat Hyvä koulutus Henkinen aktiivisuus Sosiaalinen aktiivisuus Aerobinen liikunta Kohtuullinen alkoholinkäyttö Omega-3-rasvahapot (kalaruoka) Asetyylisalisyylihappo ja muut tulehduskipulääkkeet Vitamiineista (E, D, B ryhmä) ristiriitaista näyttöä ennaltaehkäisyssä Tupakointi Aivovammat Aivoverenkiertosairaudet Kohonnut kokonaiskolesteroli Kohonnut verenpaine Insuliiniresistenssi, diabetes

13 Lewyn kappale taudin diagnoosi Etenevä älyllisten toimintojen heikentyminen Oireiden huomattava vaihtelu Toistuvat näköharhat: tyypillisesti yksityiskohtaisia ihmis- /eläinhahmoja Parkinsonistiset oireet: (jäykkyys, hitaus, vapina) toistuvat kaatumiset, pyörtymiset, tajunnanhäiriöt Harhaluulot, muut hallusinaatiot

14 Lewyn kappale taudin muita piirteitä Muistivaikeudet usein hoitoon johtava oire, mutta myös parkinsonismi, psykiatriset oireet, huimaus ja kaatuilu voivat olla ensioireita Muistisairaus etenee kuten Alzheimerin taudissa Motoriikan oireet etenevät kuten Parkinsonin taudissa (10% heikkeneminen/vuosi) Potilaat ovat erityisen herkkiä lääkkeiden sivuvaikutuksille

15 Parkinsonin tautiin liittyvä muististairaus Alkaa vasta motoristen oireiden (lepovapina, jäykkyys, hitaus) ilmaantumisen jälkeen Muistuttaa Lewyn kappale sairautta Parempi vaste lääkitykselle (Rivastigmiini)

16 Otsa-ohimolohko -rappeuma ( frontaalidementia ) Toiseksi yleisin alle 65 vuotiaiden muistisairauden syy Tavallisin sairastumisikä 58 vuotta Miehillä ja naisilla yhtä yleinen Monet muodot vahvasti perinnöllisiä

17 Otsa-ohimolohkorappeuman tärkeimmät piirteet 1) Hiipivä alku, hidas eteneminen 2) Sairauden alusta lähtien sosiaalisten taitojen huononeminen 3) Sairauden alusta lähtien käyttäytymisen häiriöitä 4) Sairauden alusta tunne-elämän latistumista 5) Sairauden alusta oman käyttäytymisen seurauksien arvioimisen häiriö

18 Verenkiertohäiriöperäinen muistisairaus Hiipivä (hidas verenkierron hiipuminen) tai äkillinen (aivoinfarktin jälkeen) alku Painottuu enemmän toiminnanohjaukseen kuin muistiin Kognitiivisten oireiden lisäksi masennus, kävelyvaikeudet, inkontinenssi

19 Muistisairauksien diagnostiset rajat ovat keinotekoiset Tau proteiinia Hermosolujen sisällä Alzheimer Aivoinfarktit Otsa-ohimolohkodementia Lewy-Body/Parkinson Vaskulaarinen

20 Alzheimerin taudin lääkehoito

21 Alzheimerin taudin lääkekehittely Ensimmäinen oireenmukainen lääke (takriini) markkinoille 2002; nykyisin käytössä neljä lääkettä Yli 200 epäonnistunutta lääkettä Lääkkeen keksimisestä markkinoille pääsemiseen kestää vuotta Ongelmana mm. varhaisen diagnostiikan vaikeus biologisten testien puuttuessa

22 Uudet tutkimussuunnat Alzheimerin taudin lääkehoidon kehittämiseksi Tutkimuksia sekä taudin puhkeamista edeltävässä vaiheessa (MCI, riskitila ) että diagnosoiduilla potilailla Amyloidin ja tau-proteiinin kertyminen (Aβ-rokotteet, sekretaasientsyymien toimintaan vaikuttavat) Useita amyloidirokotteita, litium, valproaatti Tulehdusta vähentävät Tulehduskipulääkkeet, prednisoni Neuroprotektio (soluja suojaavat) lääkkeet Selegiliini, ginkgo biloba, estrogeeni, E-vitamiini, kolesterolilääkkeet, seleeni Ravintolisät Hermosolujen solukalvon vahvistamiseen tähtäävät, mm koliinia, vitamiineja, EPAa sisältävät ravintovalmisteet Schneider LS ym. J Int Med 2014

23 Kolinergiset järjestelmät Asetyylikoliini on välittäjäaine, joka liittyy mm. muistiin, motivaatioon, aloitekykyyn, tajunnantason säätelyyn Välittäjäainetta muodostuu aivorungossa Alzheimerin taudissa (ja muissakin muistisairauksissa välittäjäaineen muodostuminen ja kulkeutuminen aivoissa heikentyvät Mesulam M. 1995, Cummings J. 2000

24 Kuinka kolinergiset lääkkeet toimivat Alzheimerin taudissa Hermosolu 1 Acetyl-CoA + Koliini ACh M2, M3 N Koliini + asetaatti Asetyylikoliiniesteraasi Butyryylikoliiniesteraasi pilkkovat ACh Ach: asetyylokoliini-välittäjäaine ACh Hermosolu 2 Nikotiinireseptorit (ionotrooppisia) Lääkkeet estävät välittäjäainetta pilkkovia entsyymejä toimimasta ja lisäävät siten välittäjäaineen tehoa

25 ADAS-Cog muutos lähtötasosta Rivastigmiinin vaikutus Alzheimerpotilaiden kognitioon Rivastigmiini 6 12 mg/vrk Rivastigmiini 1 4 mg/vrk Plasebo Extrap. plasebo Viikkoa Lääke lopetettu * ** Kaikille potilaille rivastigmiini 12mg/vrk *p vs plasebo **p vs extrapoloitu plasebo Farlow et al ** **

26 Alzheimerin taudin oireenmukaiset lääkkeet (AKE lääkkeet, muistisairauslääkkeet) Taudin vaihe Vaikutusmekanismi Donepetsiili Kaikissa vaiheissa Lisää asetyylikoliinin vaikutusta Muita vaikutuksia Vähentää amyloidin kertymistä ja toksisuutta Annos 5-10 mg Rivastigmiini Lievä-keskivaikea Kuten yllä Kuten yllä Yleensä laastari (4.6) (13.3)mg Galantamiini Lievä-keskivaikea Kuten yllä Kuten yllä (8) mg Memantiini Keskivaikeavaikea; myös yhdessä muiden lääkkeiden kanssa NMDA reseptorin toiminta: hermosolujen tiedonkäsittely paranee Kuten yllä, lisäksi vähentää tulehdusreaktiota ja lisää hermokasvutekijöitä ( )20mg

27 Oireenmukaisen lääkehoidon tavoitteet Parantavaa lääkettä ei tavallisimpiin muistisairauksin ole olemassa Lievä vaihe: Tila vakiintuu tai etenee odotettua hitaammin Yksittäiset potilaat hyötyvät dramaattisesti Keskivaikea vaihe Aktiivisuus ja omatoimisuus kohenevat Käytösoireet vähenevät Omaishoitajan työmäärä vähenee >7tuntia viikossa Laitoshoitoon joutuminen 6-18 kk myöhemmin Vaikea vaihe Omatoimisuus parempi Käytösoireet vähenevät 27

28 Alzheimerlääkkeet Tulisi aloittaa kotihoidossa oleville potilaille Hyöty sitä suurempi, mitä aikaisemmassa sairauden vaiheessa aloitetaan Kannattaa harkita myös laitoshoidossa oleville potilaille

29 Muistisairauslääkkeen vasta-aiheet Ehdottomat vasta-aiheet AKE:n estäjät Todettu yliherkkyys valmisteelle Sick sinus -oireyhtymä, ellei potilaalle ole tahdistinta Tuore vatsahaava tai suolistooperaatio (alle 6 kk) Memantiini Todettu yliherkkyys valmisteelle Käyttöä syytä välttää tai suurta varovaisuutta noudatettava Vaikea astma tai keuhkoahtaumatauti Vaikea munuaisen tai maksan vajaatoiminta Tuore sydäninfarkti (alle 3 kk) Yhdessä muun sopimattoman lääkityksen kanssa Munuaisen vaikea vajaatoiminta Yhdessä muun sopimattoman lääkityksen kanssa (mm. antikolinergit)

30 Muistisairausläkkeiden tavallisimmat sivuvaikutukset Ripuli, vatsakivut, muut vatsaoireet Huimaus Väsymys Hikoilu Kiihtyneisyys, ahdistuneisuus

31 Memantiini keskivaikea ja vaikea Alzheimerin tauti kohentaa kognitiota parantaa tai vakauttaa yleisvaikutelmaa kohentaa omatoimisuutta vähentää käytösoireita Yksittäisissä rekisteröintilääketutkimuksissa ei plaseboa enempää sivuvaikutuksia, mutta metaanalyysissa uneliaisuus, sekavuus, painonnousu ja kaatuiluriskin kasvu liittyi memantiinilääkitykseen Käypä Hoito 2010 Yang Z ym. J Alzheimer Dis 2013

32 Lääkemuutokset Lääkettä vaihdetaan, jos potilaan tila heikkenee nopeasti hoidosta huolimatta. Vaihdon yhteydessä lääkityksessä ei tarvitse pitää taukoa. Kun AKE:n estäjän teho alkaa hiipua, osa potilaista hyötyy lääkkeen yhdistämisestä memantiiniin. Lääkehoidossa ei tule pitää yli kuuden viikon pituisia taukoja. Vaste saattaa heikentyä pysyvästi pitkän tauon jälkeen.

33 Hoidon seuranta Soitto tai käynti muistihoitajalla (lääkkeen siedettävyys) 2 4 viikkoa lääkkeen aloituksesta. Seurantakontakti sovitaan 2 3 kuukauden kuluttua aloituksesta (hoitaja tai lääkäri) siedettävyys ja annoksen sopivuus hoitovastetta ei tällöin voida vielä arvioida Seuraava seurantakäynti puolen vuoden hoidon jälkeen: Lääkityksen siedettävyys ja teho. Jatketaanko? Tilan mahdollinen vakiintuminen Myöhemmin 6 12 kuukauden välein Kliinisen kokemuksen mukaan keskivaikeaa AT:tä sairastavilla, jotka reagoivat hoitoon, oireisto pysyy vakaana keskimäärin 1 2 vuotta

34 Lääkehoidon lopetus Epäselvissä tilanteissa voidaan kokeilla enintään kolmen viikon lääkitystaukoa vasteen arvioimiseksi esim. haittavaikutusepäily tai vaikeassa vaiheessa jos tehoa ei ole enää odotettavissa Laitoshoitoon joutuminen ei ole peruste Alzheimerlääkkeen käytön lopetukselle Osalla potilaista äkillinen lopettaminen voi johtaa oireiden nopeaan pahenemiseen ja vaikeiden käytösoireiden ilmaantumiseen. Tällöin lääkehoito aloitetaan uudelleen.

35 Lewyn kappale taudin lääkehoito Näyttö lääkehoidon tehosta riittämätön Kliinisen kokemuksen mukaan rivastigmiini hyödyllinen joillakin potilailla Potilaat erityisen herkkiä neuropsykiatrisille sivuvaikutuksille?

36 Parkinsonin taudin muistisairauden lääkehoito Rivastigmiinista paras näyttö käytösoireisiin, kognitioon ja toimintakykyyn Galantamiinin ja donepetsiilin näyttö epäselvä Memantiinista ei selvää näyttöä Näköharhoihin apua?

37 Otsa-ohimolohkodegeneraatio ( frontaalidementia ) Ei hyötyä Alzheimer -lääkityksistä Pieniä tutkimussarjoja: Masennus: serotonergiset masennuslääkkeet Uniongelmat ja käytösoireet: tratsodoni Apatia, muut frontaalioireet: metyylifenidaatti, amfetamiini, modafiniili Kirshner H. Neuropsychiatr Dis Treatment 2014

38 Vaskulaarinen muistisairaus AKE -lääkkeistä kohtalainen näyttö sekamuotoisessa Alzheimer-vaskulaarinen dementia sairaudessa Keskeisintä edelleen riskitekijöiden (tupakointi, verensokeri, kolesteroli jne) hoitaminen

39 Koliiniesteraasin estäjät (AKE lääkeet) aivovammojen jälkitiloihin liittyvien kognitiivisten oireiden hoidossa Kolinerginen järjestelmä vaurioituu usein primaaristi aivovamman seurauksena Tyypillisiä myöhäisoireita: uupumus, tarkkaavuuden ja muistin ongelmat Näyttöä yksittäisistä tutkimuksista, kliiniset kokemukset suotuisia Zhang ym. Arch Phys Med Rehab 2004

40 Vanhusten psyykenlääkitys Laitoshoidon vanhuspotilaista 80%:lla psyykenlääke Joka kolmannella psykoosilääke Joka kolmannella rauhoittava/ unilääke Psykoosilääkkeiden käyttö yleisintä kaikkein vanhimmilla (90-94 v.) Hosia-Randell H, Pitkälä K Drugs Aging 2005 Koski-Pirilä A Tabu 2007

41 Psykoosilääkkeet muistisairailla Lisäävät kuolleisuutta 1% kolmessa kuukaudessa Lisäävät aivohalvausvaaraa 1% kolmessa kuukaudessa Banerjee S. : A report for the Minister of State for Care Services (UK) 2009

42 Muistisairaan lääkehoitoon kuuluu tarpeettomien lääkkeiden poistaminen: antikolinergit Lääkeryhmä Virtsatieantikolinergit pakkoinkontinenssin hoitoon Vanhat Parkinsonin taudin lääkkeet Perinteiset psykoosilääkkeet Trisykliset masennuslääkkeet Muita antikolinergisiä lääkkeitä Lääke Oksibutiniini, trospium fesoterodiini tolterodiini 1) darifenasiini 1) solifenasiini 1) biperidiini amantadiini klorpromatsiini levomepromatsiini peratsiini proklorperatsiini flufenatsiini perisiatsiini tsuklopentiksoli klorprotikseeni flupentiksoli doksepiini amitriptyliini nortriptyliini klomipramiini orfenadiini hydroksitsiini COPD:n hoidossa käytettävät lääkkeet tiotropium ja ipratropium ovat puhtaita antikolinergejä, mutta COPD:n aiheuttama hypoksemia on aivojen kannalta todennäköisesti vaarallisempaa kuin näiden lääkkeiden antikolinergisyys! 1) Vaikutus keskushermostossa voi olla vähäisempää kuin muilla ryhmän lääkkeillä muutamien tehtyjen tutkimusten perusteella.