Lääkevaaka Pitkävaikutteinen insuliinianalogi glargiini erityiskorvattava tyypin 1 diabeteksen hoidossa Tiinamaija Tuomi Glargiini on ylipitkävaikutteinen insuliinianalogi, jonka tasaisen hidas imeytyminen ihonalaiskudoksesta perustuu kolmen aminohapon vaihdokseen ja valmisteen sisältämään sinkkiin. Viikon käytön jälkeen vaikutus alkaa 0,7 ± 0,2 tunnissa ja kestää 23,2 ± 1,3 tuntia. Yleisimmin perusinsuliineina käytettäville NPH-insuliineille ominaisen vaikutushuipun puuttuminen vähentää merkittävästi hypoglykemiariskiä. Pitkä vaikutusaika tasoittaa perusinsuliinivaikutusta ja mahdollistaa annostelun kerran päivässä. Pistosajankohdan voi varsin vapaasti valita, kunhan se on sama päivästä toiseen. Vaihdoksen yhteydessä täytyy ateriainsuliinien annosta usein nostaa. Jo 80 vuotta sitten osoitettiin, että tyypin 1 diabetes aiheutuu insuliininpuutteesta ja että veren suurentunut glukoosipitoisuus voidaan palauttaa normaaliksi antamalla haimasta puhdistettua insuliinia. Sittemmin on pyritty kehittämään insuliinivalmisteita ja antomenetelmiä, joilla voitaisiin jäljitellä mahdollisimman hyvin fysiologisia olosuhteita. Miksi tämä tavoite on niin vaikea saavuttaa? Insuliinia tarvitaan perusaineenvaihdunnan ylläpitämiseen (perusinsuliini) ja ravinnon hiilihydraattien hyväksikäyttöön (ateriainsuliini). Insuliinin rakentava (anabolinen) merkitys huomioidaan harvemmin ja tämän vaikutus pelkistetään veren suurentunutta glukoosipitoisuutta vähentäväksi tai parhaimmillaankin pitoisuuden kasvua estäväksi. Jos insuliinivaikutus pääsee kokonaan loppumaan, perusinsuliinin puute johtaa rasvahappojen hallitsemattomaan vapautumiseen rasvakudoksesta sekä glukoosin ja ketoaineiden tuotannon kiihtymiseen maksassa. Seurauksena on ketoasidoosi ja spontaani hyperglykemia, vaikka potilas ei söisi laisinkaan. Ihanteellinen perusinsuliini tuottaa tasaisen vaikutuksen, joka ei johda hypoglykemiaan, vaikka ateria jäisi väliin. Vastaavasti ihanteellinen ateriainsuliini aikaansaa nopean vaikutuksen, joka häviää veren glukoosipitoisuuden normaalistuttua eikä aiheuta hypoglykemiaa aterioiden välillä. Tällöin tarvittava ateriainsuliinimäärä voidaan arvioida pelkästään aterian koostumuksen perusteella ennakoimatta loppupäivän fyysistä aktiivisuutta. Kaikkien insuliinivalmisteiden vaikutus verenkierrossa on kutakuinkin samanlainen. Erot on aikaansaatu muokkaamalla valmisteita lisäämällä niihin apuaineita tai muuntelemalla niiden aminohappoja geeniteknisesti (insuliinianalogit) niin, että ne imeytyvät ihonalaiskudoksesta joko mahdollisimman nopeasti tai mahdollisimman hitaasti. NPH-insuliinien ongelmat Yleisimpiä perusinsuliineja ovat keskipitkävaikutteiset nk. NPH-insuliinit (Neutral Protamine 88 Duodecim 2004;120:88 92 T. Tuomi
Hagedorn), joihin lisätty protamiini hidastaa imeytymistä ihonalaiskudoksesta (Guthrie 2001). Niillä on selvä vaikutushuippu 4 6 tunnin kuluttua pistämisestä ja annoksesta riippuva vaikutuksen kesto. Lisäksi imeytymisen nopeus ja hyötyosuus vaihtelevat samallakin potilaalla. Jos halutaan keskeytymätön vaikutus ilman merkittäviä huippuja, täytyy kerta-annos pitää pienenä ja käytännössä pistää perusinsuliini vähintään kolme kertaa vuorokaudessa. Valtaosa potilaista ei näin tee, jolloin riittävän pitkän»häntävaikutuksen» turvaamiseksi suurennetaan annosta ja huippupitoisuus kasvaa. Kahdesti vuorokaudessa aamulla ja illalla pistävillä on varsin suuri insuliinipitoisuus lounasaikaan ja alkuyöstä etenkin päivinä, jolloin liikunta tehostaa insuliinivaikutusta. Kun huippupitoisuudet johtavat hypoglykemiaan, pienennetään annoksia, jolloin huiput tasaantuvat mutta vaikutusaika lyhenee ja seurauksena on veren glukoosipitoisuuden kasvu perusinsuliinivaikutuksen loppuessa. Tätä sitten korjataan pikainsuliinilla, jonka annos helposti yliarvioidaan. Seuraa hypoglykemia, joka korjataan syömällä nopeavaikutteisia hiilihydraatteja. Niiden tarve helposti yliarvioidaan, jolloin veren glukoosipitoisuus suurenee, ja sitä korjataan sitten taas pikainsuliinilla. Toinen tavallinen syy heittelehtivään glukoosipitoisuuteen on tarvittavan ateriainsuliinin määrän arvioinnin ongelmallisuus NPH-huippujen yhteydessä. Potilaita opetetaan arvioimaan aterian hiilihydraattimäärä ja pistämään tietty yksilöllisesti määräytyvä insuliiniannos kymmentä hiilihydraattigrammaa kohti. Vaan tämäpä ei pädekään, jos taustalla on välillä NPHinsuliinin»pohjavaikutus» (aamupistäjillä usein lounasaikaan 4 6 tunnin kuluttua pistoksesta) ja välillä ei ole (päivällisaikaan, jolloin aamulla pistetyn perusinsuliinin vaikutus on hiipumassa). Käy helposti niin, että lounasaikaan tarvitaankin vain puolet päivällisen ateriainsuliiniannoksesta, vaikka aterian sisältö on samanlainen. Kun liikunnan, stressin ja muiden insuliiniherkkyyteen vaikuttavien tekijöiden määrä lisäksi vaihtelee päivästä toiseen, ei ole ihme, että monet potilaat kokevat yrittämisen turhaksi, kun kuitenkin epäonnistuu, vaikka miten tekisi ohjeiden mukaan. Hypoglykemioiden esiintyminen erityisesti silloin, kun ne eivät ole loogisesti ymmärrettävissä, estää veren glukoosipitoisuuden tehokasta hallintaa, ja moni potilas pitää tasoa varmuuden vuoksi turhan korkealla. Mitä etua glargiinista? Glargiini on ensimmäinen kehitteillä olevista ylipitkävaikutteisista insuliineista (Guthrie 2001), joka on saanut myyntiluvan. Sen tasaisen hidas imeytyminen ihonalaiskudoksesta perustuu kolmen aminohapon vaihdokseen ja valmisteen sisältämään sinkkiin (Yki-Järvinen 2002). Isoelektristä pistettä on nostettu niin, että säiliössä liukoinen valmiste kiteytyy ihonalaisessa fysiologisessa ph:ssa varastoksi, josta monomeereja ja dimeerejä liukenee vähitellen kapillaariverenkiertoon. Ensimmäisenä käyttöpäivänä vaikutus alkaa 1,5 ± 0,3 tunnin kuluessa ja kestää 20,5 ± 3,7 tuntia, mutta viikon käytön jälkeen on saavutettu vakaa tila ja vaikutus alkaa 0,7 ± 0,2 tunnissa ja kestää 23,2 ± 1,3 tuntia (Lepore ym. 2000, Fanelli ym. 2002). Oleellisinta valmisteessa on vaikutushuipun puuttuminen. Tämä vähentää hypoglykemioita merkittävästi (mm. Raskin ym. 2000, Ratner ym. 2000). Vaihdoksen yhteydessä täytyy ateriainsuliinien annokset tarkistaa. Keskimäärin ateriainsuliinia tarvitaan 20 30 % aiempaa enemmän, kun koko aterian hiilihydraattimäärä nyt katetaan ateriainsuliinilla. Vaikka ateriainsuliinin tarpeen arvioiminen teettää lisätyötä vaihdoksen yhteydessä, lienee lopputulos monelle potilaalle helpompi, sillä ateriainsuliinin tarve on helpommin arvioitavissa, kun sekoittavia tekijöitä on vähemmän. Toisaalta ei tiedetä, miten tasapainon käy pitkään sairastaneilla, jotka ovat tottuneet entisaikojen diabetesruokavalioon toistuvine pakollisine välipaloineen. Vastaavasti illalla television ääressä tasaiseen tahtiin syövien verenglukoosiongelmat eivät ratkea glargiinilla päinvastoin entistä useampi joutuu pistämään ateriainsuliinia myös iltapalalle. Tasavaikutteisuus on ehdottomasti glargiinin suurin etu, joskin moni ennen 2 3 kertaa vuorokaudessa NPH-insuliinia pistänyt varmasti ilahtuu siirtymisestä kerran päivässä pistokseen pe- Pitkävaikutteinen insuliinianalogi glargiini erityiskorvattava tyypin 1 diabeteksen hoidossa 89
rusinsuliinin osalta. Lisäksi pistosajankohdan voi valita elämänrytmiinsä sopivimmaksi. Vuorokaudenajalla ei ole suurta merkitystä, kunhan se on päivästä toiseen sama. Esimerkiksi koululaisille aamu- tai päivällispistos sopii hyvin, sillä näihin aikoihin he ovat yleensä kotona ja vanhemmat voivat valvoa pistoksen ottamista eikä kouluun tarvitse ottaa kuin pikainsuliinikynä. Murrosikäisten ja muiden viikonloppuisin myöhään nukkuvien kannattaa valita lounas-, päivällis- tai ilta-aika, jolloin ei tarvitse enää laittaa herätyskelloa soimaan pistoksen vuoksi. Jos yölliset hypoglykemiat ovat ongelma myös glargiinia käytettäessä, kannattaa pistos siirtää aamuun tai keskipäivään, jolloin yölliset hypoglykemiat vähenevät merkittävästi. Miten vaihto glargiiniin toteutetaan? NPH-insuliiniin verrattuna vuorokausiannos pienenee noin 20 %. Tämä pätee erityisesti niihin potilaisiin, joilla on hyvä tasapaino. Kannattaa laskea yhteen vuorokauden NPH-yksiköt ja ottaa glargiinia alkuun 80 % NPH-annoksesta yhtenä pistoksena potilaan valitsemana vuorokaudenaikana. Potilaalle kerrotaan, että täysi vaikutus ilmaantuu vasta viikon kuluessa. Väliaikana taso nousee jonkin verran, ja tarvittaessa veren glukoosipitoisuutta voi korjata pikainsuliinilla (tai jopa pienellä annoksella NPH-insuliinia). Annosmuutokset tehdään hitaasti noin viikon välein, ellei arvioitu annos ole selvästi aivan liian pieni tai suuri. Samalla on potilasta ohjattava verenglukoosin mittaukseen ennen ateriaa ja 1,5 2 tuntia sen jälkeen ja suurentamaan ateriainsuliiniannoksia (keskimäärin noin 20 %). Potilaan vastaanottokyvystä ja perustiedoista riippuu, kuka päättää annosmuutoksista. Potilas voi itse suurentaa glargiiniannosta viikon välein parilla yksiköllä, kunnes verenglukoosin paastoarvo on 5 6 mmol/l, ellei hypoglyke- YDINASIAT mioita ilmaannu. Puhelinsoitto hoitajalle tai lääkärille viikon kuluessa on joka tapauksessa paikallaan, mielellään myös kertakäynti hoitajan luona ateriaosion tarkistamiseksi ja lääkärin vastaanotto 1 3 kuukauden kuluessa. Poikkeuksena edellä esitetystä ovat potilaat, joilla NPH-insuliinin osuus vuorokauden kokonaisinsuliinista on suhteettoman suuri. Edelleenkin näkee potilaita, jotka käyttävät 40 yksikköä»perusinsuliinia» ja 10 15 yksikköä ateriainsuliinia. Tällöin NPH-insuliinilla katetaan käytännössä merkittävä osa aterioista. Harvan ihmisen perusinsuliinintarve on todella yli 50 60 % kokonaisinsuliinista, joten näissä hoitomalleissa suosittelisin aloittamaan glargiiniannoksella, joka on enintään 50 % vuorokauden kokonaisannoksesta, ja suurentamaan ateria-annoksia. Kenelle glargiinia? Glargiinia kannattaa kokeilla erityisesti potilaille, joilla esiintyy hypoglykemioita. Jokaisen tyypin 1 diabetesta sairastavan potilaan kohdalla kannattaa miettiä vaihtoa, jos hoitotasapaino ei ole hyvä ja erityisesti jos potilaan päivärytmistä on hahmotettavissa edellä kuvatun kaltaista vuoristoratamaista veren glukoosipitoisuuden vaihtelua. On kuitenkin muistettava, että perusinsuliiniannostelun korjaaminen ei yksin tuota hyvää tasapainoa, vaan pitkäaikaisen glukoositason (HbA 1c -tason) optimoimiseksi potilaan on osattava ja jaksettava panostaa aterioiden aiheuttaman hyperglykemian hoitoon päivästä toiseen. Glargiinista ei ole tehty pitkä- Glargiini-insuliini on ylipitkävaikutteinen, yleensä kerran päivässä pistettävä insuliinianalogi. Sille on ominaista tasainen huiputon vaikutus, joka kestää noin vuorokauden. Valmiste on ollut peruskorvattavana myynnissä Suomessa heinäkuusta lähtien. Marraskuun 2003 alusta se on erityiskorvattava tyypin 1 diabeteksessa. Edellytyksenä on, että potilaalla on erityiskorvausoikeus ja reseptiin kirjoitetaan»tyypin 1 diabetes» tai»dm1». 90 T. Tuomi
aikaistutkimuksia hoitotasapainon osalta, mutta vajaan vuoden tutkimuksissa glargiini ei parantanut HbA 1c -tasoa, vaikka verenglukoosin paastoarvot paranivatkin (Raskin ym. 2000, Ratner ym. 2000). Tutkimuksissa on tosin pääosin käytetty ilta-annoksia, jolloin ei välttämättä päästä annosten riittävään määrään ja käytetty ateriainsuliini on vaihdellut (lyhytvaikutteinen tai pikainsuliini). Lisätutkimusten tuloksia siis tarvitaan. Glargiini saattaa sopia osalle potilaista, joille nykykäytännön mukaan aloitetaan pumppuhoito. Vertailevia hoitotutkimuksia ei ole tehty, joten suosituksia pumpun korvaamisesta ei voida antaa. Olemme aloittaneet glargiinin käytön eräissä tapauksissa, joissa pumppuhoito olisi ollut aiheellinen hankalien hypoglykemioiden vuoksi mutta potilas ei ole sitä halunnut. Usein on kysymyksessä ollut insuliinille hyvin herkkä yksilö, joka ei varsinkaan yöksi voi ottaa kuin minimaalisen NPH-annoksen. Sen vaikutus ei sitten riitä aamuun. Näissä tapauksissa voidaan glargiinilla saada hyvä tulos huiputtoman vaikutuksen myötä, joskin äärimmäisen pienien insuliiniannosten yhteydessä voidaan glargiininkin osalta joutua jakamaan vuorokausiannos kahteen pistokseen. Valtaosa potilaistahan voi pistää koko vuorokauden annoksen kerralla. Tutkimustietoa ei ole käytettävissä siitä, kuinka suuri osa tarvitsee kaksi pistosta. Protamiiniallergisille glargiini sopii. Sen sijaan insuliinivalmisteissa yleisesti säilöntäaineena käytetylle metakresolille allergiset eivät voi käyttää glargiiniakaan. Kenelle ei kannata aloittaa glargiinihoitoa? Vanhan säännön mukaan hoitoa ei pidä muuttaa, jos potilaan hoito sujuu hyvin. Moni pitkään sairastanut on tottunut vanhoihin insuliineihinsa ja sopeuttanut elämäntyylinsä niihin. Koko systeemin remontoiminen johtaa todennäköisesti vain ongelmiin. Voimakas aamunkoittoilmiö (= verenglukoosipitoisuuden nousu aamuyöstä kun mm. kortisolineritys on huipussaan) tuskin tulee hallintaan glargiinilla. Näille potilaille pumppu on edelleen paras vaihtoehto. On kuitenkin oletettavaa, että todellisen aamunkoittoilmiön yleisyys on luultua vähäisempi ja monessa tapauksessa on ollut kyse siitä, että illan NPH-annos on jouduttu pitämään liian pienenä alkuyön huippuvaikutuksen estämiseksi, jolloin sen vaikutus ei ole riittänyt aamuun. Kuulemani mukaan glargiinia odotetaan kotisairaanhoidon potilaille, jotta hoitajan tarvitsisi käydä vain kerran päivässä pistämässä insuliini. Pelkkä perusinsuliini ilman ateriainsuliinia ei voi tuottaa hyvää tai edes kohtalaista hoitotasapainoa kenellekään tyypin 1 potilaalle. Kaksi kertaa päivässä pistettävä sekoiteinsuliini on jonkinmoinen minimi. Sillä katetaan edes kaksi päivän aterioista, ja sovitettaessa annos oikein NPH:n huippuvaikutus auttaa hieman lounasaikaan. Vaihtoehtona glargiini kerran ja pikainsuliini kahdesti vuorokaudessa (kaksi kotikäyntiä, esim. aamiaisaikaan ja pääaterialla) voi olla hypoglykemioiden kannalta turvallisempi kuin NPH:ta sisältävät sekoitteet, etenkin jos potilas on muistamaton vanhus. Pelkkään glargiiniin voidaan täysin insuliininpuutteisella potilaalla tyytyä vain ääritapauksissa, jolloin hoidon ainoana tavoitteena on estää akuutit komplikaatiot ketoasidoosi ja hypoglykemia. Tyypin 2 diabetes on luonnollisesti eri asia, ja siinä glargiini tuo helpotusta kotisairaanhoitoon, kun insuliini voidaan pistää normaalina työaikana illan sijasta. Raskautta suunnitteleville ei glargiinihoitoa kannata toistaiseksi aloittaa, sillä»glargininsuliinin käytöstä raskauden aikana ei ole kliinistä tietoa» (Pharmaca Fennica 2003, lisälehti). Käyttö ei kuitenkaan ole vasta-aiheista raskauden aikana, eikä ole syytä olettaa, että siitä koituisi ongelmia. Ainakin HYKS:n naistenklinikassa jatketaan glargiinihoitoa, jos se on aloitettu ennen raskautta (Kalevi Laitinen, henkilökohtainen tiedonanto). Muut diabetestyypit Glargiini on todennäköisesti NPH-insuliinia parempi vaihtoehto muissakin diabetesmuodoissa, joihin liittyy merkittävä insuliininpuutos, vaik- Pitkävaikutteinen insuliinianalogi glargiini erityiskorvattava tyypin 1 diabeteksen hoidossa 91
kei asiasta ole tehty hoitotutkimuksia. Erityisesti haimatulehduksen tai -syövän aiheuttamalle diabetekselle ja monogeenisille diabetesmuodoille on tyypillistä insuliininpuutteen lisäksi hypoglykemiaherkkyys. Jostain syystä ei näille ryhmille ole myönnetty erityiskorvattavuutta (unohdus?), vaikka hoito muutoin on tyypin 1 hoidon kaltaista. Glargiinia kannattaa silti miettiä hypoglykemiaongelmien yhteydessä. Vuorokauden perusinsuliiniannos on usein sen verran pieni, että peruskorvauksen saadessaan moni potilas mieluummin maksaa jäljelle jäävän osan insuliinista kuin kärsii hypoglykemioista. Kuten tyypin 1 diabeteksessa hypoglykemiat vähenivät myös tyypin 2 diabeetikoilla verrattuna NPH-iltainsuliinihoitoon. Erityisesti aamulla pistetty glargiini vähensi yön hypoglykemioita (Yki-Järvinen ym. 2000, Fritsche ym. 2003). Glargiinilla saavutettiin tyypin 2 diabeteksessa myös parempi aterianjälkeinen glukoosipitoisuus ja parempi HbA 1c -arvo. Asian merkitystä lisää tyypin 2 diabeteksen siirtyminen yhä nuorempiin ikäryhmiin, jolloin sairastamisvuosia kertyy. Tyypin 2 diabeteksen hoidossa glargiinilla on toistaiseksi vain peruskorvattavuus. Maailman terveysjärjestön uuden luokituksen mukaan GAD-vasta-ainepositiiviset»tyypin 2» diabeetikot lasketaan tyypin 1 diabetesryhmään (Alberti ym. 1998). Näin ollen he ovat oikeutettuja erityiskorvattavuuteen. Lopuksi Tyypin 1 diabetesta sairastavan hoidossa on tärkeintä antaa potilaalle riittävät valmiudet hoitaa itse itseään. Lisäksi valtaosalla näistä potilaista pääasiallinen hoitopaikka on nykyään perusterveydenhuollossa eikä diabetespoliklinikassa, joten koko lääkäri- ja hoitajakunnan pitäisi hallita insuliinihoidon perusteet. Tämä on viime vuosina helpottunut huomattavasti pikavaikutteisten ateriainsuliinien ja nyt ensimmäisen ylipitkävaikutteisen insuliinin tultua käyttöön. Kirjallisuutta Alberti KGMM, Zimmet PZ, the WHO Consultation Group. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998;15:539 53. Fanelli CG, Pampanelli S, Porcellati F, ym. Pharmacodynamics of subcutaneous injection of insulin glargine after first as compared tos eventh day of its once daily administration in patients with T1 DM. Diabetologia 2002;45 (Suppl. 2): Abstract 802. Fritsche A, Schweitzer MA, Häring H-U, and the 4001 Study Group. Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime Neutral Protamine Hagedorn insulin, or bedtime in sulin glargine in patients with Type 2 diabetes. Ann Intern Med 2003;138: 952 9. Guthrie R. Is there a need foe a better basal insulin? Clinical Diabetes 2001;19:66 70. Lepore M, Pampanelli S, Fanelli C, ym. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous infusion of insulin lispro. Diabetes 2000;49:2142 8. Raskin P, Klaff L, Bergenstal R, ym. Diabetes Care 2000;23:1666 71. Ratner RE, Hirsch IB, Neifing JL, ym. Less hypoglycemia with insulin glargine in intensive insulin therapy for Type 1 diabetes. Diabetes Care 2000;23:639 43. Yki-Järvinen H, Dressler A, Ziemen M, The HOE 901/3002 Study Group. Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;23:1130 6. Yki-Järvinen H. Pitkävaikutteinen insuliinianalogi uuden sukupolven insuliini diabeteksen hoitoon. Suom Lääkäril 2003;47:2297 303. TIINAMAIJA TUOMI, dosentti PL 340 00029 HUS Mitä opin -vastaukset Akuutin umpilisäketulehduksen diagnostiikka: 1 = a, 2 = b ja c, 3 = a, b ja c, 4 = b ja c. 92