LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tresiba 100 yksikköä/ml injektioneste, liuos esitäytetyssä kynässä 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml liuosta sisältää 100 yksikköä degludekinsuliinia* (vastaten 3,66 mg degludekinsuliinia). Yksi esitäytetty kynä sisältää 300 yksikköä degludekinsuliinia 3 ml:ssa liuosta. *Tuotettu yhdistelmä-dna-tekniikalla Saccharomyces cerevisiae -hiivassa. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. (FlexTouch). Kirkas, väritön, neutraali liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Aikuisten, nuorten ja 1-vuotiaiden ja sitä vanhempien lasten diabetes mellituksen hoito. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Tresiba on perusinsuliini, joka annetaan ihon alle kerran vuorokaudessa mihin tahansa kellonaikaan, mieluiten samaan aikaan joka päivä. Insuliinianalogien, joihin degludekinsuliini kuuluu, vahvuus ilmaistaan yksiköissä (U). Yksi (1) yksikkö (U) degludekinsuliinia vastaa yhtä kansainvälistä yksikköä (IU) ihmisinsuliinia, yhtä yksikköä glargininsuliinia tai yhtä yksikköä detemirinsuliinia. Tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla Tresiba voidaan antaa yksinään tai minä tahansa yhdistelmähoitona oraalisten diabeteslääkkeiden, GLP-1-reseptoriagonistien ja ateriainsuliinin kanssa (ks. kohta 5.1). Tyypin 1 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla Tresiba-annoksen lisäksi on käytettävä lyhyt- tai pikavaikutteista insuliinia kattamaan aterian aikainen insuliinitarve. Tresiba-insuliini annostellaan potilaan yksilöllisten tarpeiden mukaisesti. On suositeltavaa optimoida verenglukoositasapaino säätämällä annosta paastoplasman glukoosipitoisuuden perusteella. Kuten kaikkia insuliinivalmisteita käytettäessä, annoksen tarkistus voi olla tarpeen, jos potilaan fyysinen rasitus lisääntyy, tavanomainen ruokavalio muuttuu tai hänellä on muu samanaikainen 2

3 sairaus. Tresiba 100 yksikköä/ml ja Tresiba 200 yksikköä/ml Tresiba-insuliinia on saatavilla kahta eri vahvuutta. Molemmissa tarvittava annos valitaan yksikköinä. Esitäytetyn kynän annosväli on kuitenkin erilainen näissä Tresiba-valmisteen kahdessa vahvuudessa. Tresiba 100 yksikköä/ml -valmisteella voidaan antaa 1 80 yksikön annos/injektio, ja annosta voidaan säätää yhden yksikön välein. Tresiba 200 yksikköä/ml -valmisteella voidaan antaa yksikön annos/injektio, ja annosta voidaan säätää kahden yksikön välein. Annoksen tilavuus on puolet perusinsuliinivalmisteen (100 yksikköä/ml) tilavuudesta. Annoslaskurissa näkyy yksikkömäärä riippumatta siitä, kumpi vahvuus on kyseessä, eikä annosta pidä muuntaa, kun potilas siirtyy käyttämään eri vahvuuden valmistetta. Annostusajan joustavuus Tilanteissa, joissa insuliinia ei ole mahdollista ottaa samaan aikaan joka päivä, Tresiba mahdollistaa joustavan annostusajan (ks. kohta 5.1). Pistosten välisen ajan on kuitenkin oltava aina vähintään 8 tuntia. Jos potilas unohtaa annoksen, häntä neuvotaan ottamaan se heti kun hän muistaa asian ja jatkamaan sen jälkeen normaalin annostusaikataulun mukaista kerran päivässä annostusta. Aloitus Tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavat potilaat Suositeltu aloitusannos 10 yksikköä/vuorokausi, jonka jälkeen annostusta säädetään yksilöllisesti. Tyypin 1 diabetes mellitusta sairastavat potilaat Tresiba-insuliinia käytetään kerran vuorokaudessa yhdessä ateriainsuliinin kanssa ja sen annostusta on aloituksen jälkeen säädettävä yksilöllisesti. Siirtyminen muista insuliinivalmisteista Verenglukoosin tarkka seuranta on suositeltavaa siirtymisvaiheen aikana ja sitä seuraavina viikkoina. Lisäksi käytettävän pika- tai lyhytvaikutteisen insuliinivalmisteen annosta ja annoksen ajoitusta tai muuta samanaikaisesti annettavaa diabeteksen lääkehoitoa voidaan joutua säätämään. Tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavat potilaat Niille tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille, joita hoidetaan perusinsuliinilla, perus- ja ateriainsuliinilla, sekoiteinsuliinilla tai itse sekoitetulla insuliinilla, perusinsuliini voidaan vaihtaa Tresiba-insuliiniin käyttäen samaa perusinsuliinin yksikkömäärää kuin aiemmin. Tämän jälkeen annostusta säädetään yksilöllisesti. Tyypin 1 diabetes mellitusta sairastavat potilaat Useimmille tyypin 1 diabetesta sairastaville potilaille perusinsuliini voidaan vaihtaa Tresiba-insuliiniin käyttäen samaa perusinsuliinin yksikkömäärää kuin aiemmin ja säätämällä annostusta myöhemmin yksilöllisesti. Niiden tyypin 1 diabetesta sairastavien potilaiden, jotka siirtyvät kaksi kertaa vuorokaudessa käytettävästä perusinsuliinista tai joiden HbA 1c on < 8,0 % siirtymisvaiheen aikana, Tresiba-annos on määritettävä yksilöllisesti. Annoksen pienentämistä on harkittava, ja annostusta säädetään myöhemmin yksilöllisesti verenglukoosivasteen perusteella. Tresiba-insuliinin käyttö yhdessä GLP-1-reseptoriagonistien kanssa tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla Kun Tresiba-insuliini lisätään GLP-1-reseptoriagonisti-hoitoon, suositeltu aloitusannos on 10 yksikköä/vuorokausi, jonka jälkeen annostusta säädetään yksilöllisesti. 3

4 Kun GLP-1-reseptoriagonisti lisätään Tresiba-insuliinihoitoon, on suositeltavaa pienentää Tresibaannosta 20 % hypoglykemiariskin minimoimiseksi. Myöhemmin annostusta säädetään yksilöllisesti. Erityiset potilasryhmät Iäkkäät potilaat ( 65-vuotiaat) Tresiba-insuliinia voidaan käyttää iäkkäiden potilaiden hoitoon. Verenglukoosin seurantaa on tehostettava ja insuliinin annosta on säädettävä yksilöllisesti (ks. kohta 5.2). Munuaisten ja maksan vajaatoiminta Tresiba-insuliinia voidaan käyttää munuaisten ja maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoon. Verenglukoosin seurantaa on tehostettava ja insuliinin annosta on säädettävä yksilöllisesti (ks. kohta 5.2). Pediatriset potilaat Tresiba-valmistetta voidaan käyttää nuorille ja 1-vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsille (ks. kohta 5.1). Kun perusinsuliini vaihdetaan Tresiba-insuliiniksi, perus- ja ateriainsuliinien annosten pienentämistä tulee harkita yksilöllisesti hypoglykemiariskin minimoimiseksi (ks. kohta 4.4). Antotapa Tresiba annetaan vain ihonalaisena pistoksena. Tresiba-insuliinia ei saa antaa laskimoon, koska seurauksena voi olla vakava hypoglykemia. Tresiba-insuliinia ei saa antaa lihakseen, koska se voi muuttaa imeytymistä. Tresiba-insuliinia ei saa käyttää insuliini-infuusiopumpuissa. Tresiba annetaan ihonalaisena pistoksena reiteen, olkavarteen tai vatsan alueelle. Lipodystrofiariskin pienentämiseksi pistoskohtaa on aina vaihdeltava saman alueen sisällä. Tresiba on esitäytetyssä kynässä (FlexTouch), joka on suunniteltu käytettäväksi NovoFine- tai NovoTwist-injektioneulojen kanssa. Esitäytetyllä 100 yksikköä/ml -kynällä voi pistää 1 80 yksikköä yhden yksikön välein. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hypoglykemia Aterian laiminlyöminen tai suunnittelematon, voimakas fyysinen rasitus voi johtaa hypoglykemiaan. Hypoglykemiaa saattaa esiintyä, jos insuliiniannos on liian suuri suhteessa insuliinin tarpeeseen (ks. kohdat 4.5, 4.8 ja 4.9). Lapsilla on hypoglykemiariskin minimoimiseksi huolehdittava insuliiniannosten (erityisesti perusinsuliini-ateriainsuliinihoidossa) sovittamisesta ruokailuun ja liikuntaan. Potilaat, joiden verenglukoositasapaino paranee huomattavasti (esim. tehostetun insuliinihoidon ansiosta), saattavat kokea muutoksen tavanomaisissa hypoglykemiasta varoittavissa oireissaan. Potilaille tulee kertoa asiasta ja antaa asianmukaista ohjausta. Tavanomaiset varoittavat oireet saattavat hävitä diabetesta pitkään sairastaneilta potilailta. 4

5 Muut sairaudet, varsinkin tulehdukset ja kuume, yleensä lisäävät potilaan insuliinin tarvetta. Samanaikainen munuais- tai maksasairaus tai lisämunuaisen, aivolisäkkeen tai kilpirauhasen toimintahäiriöt saattavat vaatia muutoksia insuliiniannokseen. Kuten muiden perusinsuliinivalmisteidenkin kohdalla, Tresiba-insuliinin pitkittynyt vaikutus voi viivästyttää hypoglykemiasta toipumista. Hyperglykemia Pikavaikutteisen insuliinin antoa suositellaan vakavissa hyperglykemiatilanteissa. Insuliinia tarvitsevien potilaiden riittämätön annostus ja/tai hoidon keskeytyminen saattavat johtaa hyperglykemiaan ja mahdollisesti diabeettiseen ketoasidoosiin. Lisäksi muut samanaikaiset sairaudet, varsinkin tulehdukset, voivat johtaa hyperglykemiaan ja lisätä siten potilaan insuliinin tarvetta. Hyperglykemian ensimmäiset oireet ilmaantuvat yleensä vähitellen tuntien tai päivien kuluessa. Oireisiin sisältyvät jano, tihentynyt virtsaaminen, pahoinvointi, oksentelu, uneliaisuus, ihon punoitus ja kuivuminen, suun kuivuminen, ruokahaluttomuus sekä asetonin haju hengityksessä. Tyypin 1 diabetes mellituksessa hoitamattomat hyperglykemiatapahtumat johtavat lopulta diabeettiseen ketoasidoosiin, joka saattaa johtaa kuolemaan. Siirtyminen muista insuliinivalmisteista Kun potilas siirtyy käyttämään toisentyyppistä, toisenmerkkistä tai toisen valmistajan insuliinia, on siirtyminen toteutettava lääkärin valvonnassa ja annostuksen muutos saattaa olla tarpeen. Pioglitatsonin ja insuliinivalmisteiden yhteiskäyttö Sydämen vajaatoimintatapauksia on raportoitu esiintyneen, kun pioglitatsonia oli käytetty yhdessä insuliinin kanssa, erityisesti potilailla, joilla on riskitekijöitä sydämen vajaatoiminnan kehittymiselle. Tämä tulee pitää mielessä, jos harkitaan pioglitatsonin ja Tresiba-valmisteen yhteiskäyttöä. Jos valmisteita käytetään yhdessä, potilailta tulee seurata sydämen vajaatoiminnan, painonnousun ja turvotuksen merkkejä ja oireita. Pioglitatsonihoito tulee lopettaa, jos sydänoireet pahenevat. Silmäsairaudet Insuliinihoidon tehostamisella aikaansaatuun äkilliseen glukoositasapainon paranemiseen saattaa liittyä diabeettisen retinopatian tilapäinen vaikeutuminen, mutta pitkäaikainen glukoositasapainon paraneminen vähentää diabeettisen retinopatian etenemisriskiä. Lääkitysvirheiden välttäminen Potilaita on neuvottava tarkistamaan insuliinin nimilippu aina ennen pistämistä, jotta Tresibavalmisteen kaksi eri vahvuutta sekä muut insuliinivalmisteet eivät menisi vahingossa sekaisin. Potilaiden on tarkistettava valitut yksiköt kynän annoslaskurista. Jotta potilas voi pistää itse annoksen, hänen on kyettävä lukemaan kynän annoslaskurin lukema. Jos potilas on sokea tai hänellä on heikko näkö, häntä on kehotettava pyytämään aina apua sellaiselta henkilöltä, jolla on hyvä näkö ja joka on saanut opastuksen insuliinin annosteluvälineen käyttöön. Insuliinin vasta-aineet Insuliinin annostelu saattaa aiheuttaa vasta-ainemuodostusta. Tällaisten insuliinin vasta-aineiden olemassaolo saattaa harvoissa tapauksissa edellyttää insuliiniannoksen säätämistä korjaamaan hypertai hypoglykemiataipumusta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset 5

6 Useiden lääkkeiden tiedetään vaikuttavan glukoosiaineenvaihduntaan. Seuraavat aineet saattavat vähentää insuliinin tarvetta Suun kautta otettavat diabeteslääkkeet, GLP-1-reseptorin agonistit, monoamiinioksidaasin (MAO:n) estäjät, beetasalpaajat, angiotensiinikonvertaasin (ACE:n) estäjät, salisylaatit, anaboliset steroidit ja sulfonamidit. Seuraavat aineet saattavat lisätä insuliinin tarvetta Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, tiatsidit, glukokortikoidit, kilpirauhashormonit, sympatomimeetit, kasvuhormoni ja danatsoli. Beetasalpaajat saattavat peittää hypoglykemian oireet. Oktreotidi ja lanreotidi voivat joko lisätä tai vähentää insuliinin tarvetta. Alkoholi saattaa tehostaa tai vähentää insuliinin verenglukoosia alentavaa vaikutusta. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Kliinistä kokemusta Tresiba-insuliinin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole. Sikiövaurioita ja teratogeenisuutta koskevissa eläinten lisääntymistutkimuksissa ei ole havaittu eroa degludekinsuliinin ja ihmisinsuliinin välillä. Raskaana olevien diabeetikkonaisten tehostettua verenglukoosikontrollia ja hoidon seurantaa suositellaan yleisesti raskautta suunniteltaessa ja koko raskauden ajan. Insuliinin tarve yleensä vähenee raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana ja lisääntyy myöhemmin toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana. Synnytyksen jälkeen insuliinin tarve tavallisesti palaa nopeasti ennen raskautta olleisiin arvoihin. Imetys Kliinistä kokemusta Tresiba-insuliinin käytöstä imetyksen aikana ei ole. Rotilla degludekinsuliini erittyi maitoon. Sen pitoisuus maidossa oli pienempi kuin plasmassa. Ei tiedetä, erittyykö degludekinsuliini ihmisen rintamaitoon. Metabolisia vaikutuksia rintaruokituille vastasyntyneille/imeväisille ei ole odotettavissa. Hedelmällisyys Eläinten lisääntymistutkimuksissa degludekinsuliinilla ei ole havaittu olevan haittavaikutuksia hedelmällisyyteen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaan keskittymis- ja reaktiokyky saattavat heikentyä hypoglykemian seurauksena. Tämä voi aiheuttaa vaaratilanteita silloin, kun keskittymis- ja reaktiokykyä erityisesti tarvitaan (esim. autolla ajo tai koneiden käyttö). Potilaita on neuvottava ryhtymään varotoimiin hypoglykemian välttämiseksi ajon aikana. Tämä on erityisen tärkeää niille diabeetikoille, joiden tuntemukset hypoglykemiasta varoittavista oireista ovat vähentyneet tai puuttuvat tai joilla on usein ollut hypoglykemia. Tällaisissa tapauksissa autolla 6

7 ajamisen tarkoituksenmukaisuutta on syytä harkita tarkkaan. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Hoidon aikana yleisimmin raportoitu haittavaikutus on hypoglykemia (ks. alla oleva kohta "Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus"). Taulukoitu haittavaikutusluettelo Alla olevassa luettelossa esitetyt haittavaikutukset perustuvat kliinisistä tutkimuksista saatuihin tietoihin ja ne on luokiteltu MedDRA:n elinjärjestelmäluettelon mukaan. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, < 1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100); harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Elinjärjestelmäluokka Immuunijärjestelmä Aineenvaihdunta ja ravitsemus Iho ja ihonalainen kudos Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Esiintymistiheys Harvinainen Yliherkkyys Harvinainen Nokkosihottuma Hyvin yleinen Hypoglykemia Melko harvinainen Lipodystrofia Yleinen Pistoskohdan reaktiot Melko harvinainen Perifeerinen turvotus Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus Immuunijärjestelmä Allergisia reaktioita voi esiintyä insuliinivalmisteita käytettäessä. Välitön allerginen reaktio joko insuliinille tai jollekin valmisteen apuaineelle saattaa olla hengenvaarallinen. Tresiba-insuliinin käytön yhteydessä yliherkkyys (oireina kielen ja huulten turpoaminen, ripuli, pahoinvointi, väsymys ja kutina) ja nokkosihottuma olivat harvinaisia. Hypoglykemia Hypoglykemiaa saattaa esiintyä, jos insuliiniannos on liian suuri suhteessa insuliinin tarpeeseen. Vakava hypoglykemia saattaa johtaa tajuttomuuteen ja/tai aiheuttaa kouristuksia, tilapäisen tai pysyvän aivojen toimintahäiriön tai jopa kuoleman. Hypoglykemian oireet ilmaantuvat yleensä yllättäen. Oireisiin saattaa sisältyä kylmänhikisyys, kalpea ja viileä iho, uupumus, hermostuneisuus tai vapina, ahdistus, epätavallinen väsymys tai heikkous, sekavuus, keskittymisvaikeudet, uneliaisuus, kova nälkä, näköhäiriöt, päänsärky, pahoinvointi ja sydämentykytys. Lipodystrofia Pistoskohdassa saattaa esiintyä lipodystrofiaa (mukaan lukien lipohypertrofiaa ja lipoatrofiaa). Käytetyn pistosalueen pistoskohtien jatkuva vaihtelu voi auttaa vähentämään näiden reaktioiden muodostumisriskiä. Pistoskohdan reaktiot Tresiba-insuliinilla hoidetuilla potilailla esiintyi pistoskohdan reaktioita (mukaan lukien pistoskohdan hematooma, kipu, verenvuoto, eryteema, kyhmyt, turvotus, värinmuutos, kutina, lämpö ja pistoskohdan patti). Nämä oireet ovat yleensä lieviä ja ohimeneviä, ja ne tavallisesti häviävät hoitoa jatkettaessa. 7

8 Pediatriset potilaat Tresiba-insuliinia on annettu enintään 18 vuoden ikäisille lapsille ja nuorille farmakokineettisten ominaisuuksien tutkimiseksi (ks. kohta 5.2). Teho ja turvallisuus on osoitettu pitkäaikaistutkimuksessa 1 alle 18-vuotiailla lapsilla. Haittavaikutusten esiintymistiheys, tyyppi ja vaikeusaste pediatrisilla potilailla ei viittaa eroavuuksiin verrattuna diabetesväestöön yleensä (ks. kohta 5.1). Muut erityiset potilasryhmät Kliinisissä tutkimuksissa iäkkäillä ja munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla havaittujen haittavaikutusten esiintymistiheys, tyyppi ja vaikeusaste ei ole eronnut väestössä yleensä havaituista haittavaikutuksista. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. 4.9 Yliannostus Insuliinin yliannostukselle ei ole olemassa erityistä määritelmää. Hypoglykemia saattaa kuitenkin kehittyä vaiheittain, jos potilas saa enemmän insuliinia kuin hän tarvitsee: Lievä hypoglykemia voidaan hoitaa antamalla suun kautta rypälesokeria tai sokeria sisältäviä tuotteita. Siksi on suositeltavaa, että potilas pitää aina mukanaan rypälesokeria sisältäviä tuotteita. Vakava hypoglykemia, jolloin potilas ei pysty itse hoitamaan itseään, voidaan hoitaa antamalla glukagonia (0,5 1,0 mg) lihakseen tai ihon alle tai antamalla glukoosia laskimoon. Lihaksensisäisen ja ihonalaisen glukagoni-injektion voi antaa riittävän koulutuksen saanut henkilö. Laskimonsisäisen glukoosin antaa terveydenhuollon ammattilainen. Glukoosia on annettava laskimoon, jos glukagonin antoon ei tule vastetta minuutin kuluessa. On suositeltavaa, että tajunnan palattua potilaalle annetaan suun kautta hiilihydraatteja hypoglykemian uusiutumisen estämiseksi. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteslääkkeet. Insuliinit ja insuliinijohdokset, ylipitkävaikutteiset: ATC-koodi: A10AE06. Vaikutusmekanismi Degludekinsuliini sitoutuu ihmisinsuliinireseptoriin, joten farmakologiset vaikutukset ovat samat kuin ihmisinsuliinilla. Insuliinin verenglukoosipitoisuutta alentava vaikutus perustuu glukoosin soluunoton helpottumiseen, kun insuliini sitoutuu lihas- ja rasvasolujen insuliinireseptoreihin, ja samanaikaiseen maksan glukoosin tuotannon estymiseen. Farmakodynaamiset vaikutukset Tresiba on perusinsuliini, joka ihonalaisena injektiona annettuna muodostaa liukenevia 8

9 moniheksameereja. Tuloksena on varasto, josta degludekinsuliini imeytyy hitaasti ja tasaisesti verenkiertoon, jolloin Tresiba-insuliinin verenglukoosipitoisuutta alentava vaikutus on tasainen ja vakaa (katso kuva 1). Toisin kuin glargininsuliini kerran vuorokaudessa annettavan Tresiba-insuliinin verenglukoosipitoisuutta alentava vaikutus jakautui 24 tunnin ajanjakson aikana tasaisesti ensimmäisen ja toisen 12 tunnin ajalle (AUC GIR,0-12h,SS /AUC GIR,total,SS = 0,5). Glukoosi-infuusion nopeus (mg/(kg*min)) Injektiosta kulunut aika (h) Hoito IDeg 0.6 yksikköä/kg Kuva 1 Tasoitettu glukoosin infuusionopeusprofiili, vakaa tila Keskimääräinen profiili 0 24 tuntia IDeg 100 yksikköä/ml 0,6 yksikköä/kg Tutkimus 1987 Tresiba-insuliinin vaikutus kestää yli 42 tuntia terapeuttisella annosalueella. Vakaa tila saavutetaan 2 3 antopäivän jälkeen. Degludekinsuliinin verenglukoosipitoisuutta alentava vaikutus vaihtelee päivästä toiseen vakaassa tilassa neljä kertaa vähemmän kun glargininsuliinin, ilmaistuna verenglukoosipitoisuutta alentavan vaikutuksen variaatiokertoimina (CV, Coefficient of Variation) 0 24 tunnin aikana injektiosta (AUC GIR,τ,SS ) ja 2 24 tunnin aikana injektiosta (AUC GIR2-24h,SS ), katso taulukko 1. Taulukko 1 Tresiba-insuliinin ja glargininsuliinin verenglukoosipitoisuutta alentavan vaikutuksen potilaskohtainen vaihtelu päivästä toiseen vakaassa tilassa tyypin 1 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla. Degludekinsuliini (N26) (CV%) Glargininsuliini (N27) (CV%) Verenglukoosipitoisuutta alentavan vaikutuksen vaihtelu päivästä toiseen yhden annosvälin aikana (AUC GIR,τ,SS ) Verenglukoosipitoisuutta alentavan vaikutuksen vaihtelu päivästä toiseen 2 24 tunnin aikana (AUC GIR2-24h,SS ) CV: potilaskohtainen variaatiokerroin, % SS: vakaa tila AUC GIR,2-24h: annosvälin viimeisten 22 tunnin metabolinen vaikutus (ts. clamp-tutkimuksen sisäänajovaiheessa laskimonsisäisesti annettu insuliini ei vaikuta tulokseen). Tresiba-insuliinin verenglukoosipitoisuutta alentava kokonaisvaikutus lisääntyy lineaarisesti annosten kasvaessa. Tresiba 100 yksikköä/ml- ja 200 yksikköä/ml -valmisteiden verenglukoosipitoisuutta alentavat kokonaisvaikutukset ovat keskenään verrannollisia saman annosmäärän annon jälkeen. Tresiba-insuliinin farmakodynaamisessa vaikutuksessa ei havaittu kliinisesti merkitsevää eroa iäkkäiden ja nuorempien aikuispotilaiden välillä. Kliininen teho ja turvallisuus 9

10 Suoritetut 11 monikansallista, 26 tai 52 viikon pituista kliinistä tutkimusta olivat kontrolloituja, avoimia, satunnaistettuja, rinnakkaisia hoitotavoitteeseen tähtääviä tutkimuksia, joissa Tresibavalmistetta annettiin 4 275:lle potilaalle (1 102 henkilöllä oli tyypin 1 diabetes mellitus ja henkilöllä tyypin 2 diabetes mellitus). Tresiba-insuliinin vaikutus testattiin tyypin 1 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla (Taulukko 3), potilailla joilla ei ole ollut aiempaa insuliinihoitoa (insuliinin aloitus, tyypin 2 diabetes mellitus, Taulukko 4) ja aiemmin insuliinia käyttäneillä potilailla (insuliinin tehostus, tyypin 2 diabetes mellitus, Taulukko 5) sekä kiinteää että joustavaa annostusajankohtaa käyttäen (Taulukko 6), ja HbA 1c :n pieneneminen lähtötasosta tutkimuksen päättymisen tasoon oli vähintään samanarvoinen. Tämä vahvistettiin kaikissa tutkimuksissa kaikkia vertailuvalmisteita vastaan (detemirinsuliini ja glargininsuliini). Kun HbA 1c :n paraneminen oli vähintään samanarvoinen muihin insuliinivalmisteisiin verrattuna, niin sitagliptiiniin verrattuna Tresiba pienensi tilastollisesti merkitsevästi enemmän HbA 1c - arvoa (Taulukko 5). Seitsemän hoitotavoitteeseen tähtäävän varmistustutkimuksen etukäteen suunnitellussa metaanalyysissä tyypin 1 ja tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla Tresiba-hoidon aikana esiintyi vähemmän vahvistettuja hypoglykemiatapahtumia (ennen kaikkea tyypin 2 diabetes mellitus - potilaat, katso taulukko 2) ja yöllisiä vahvistettuja hypoglykemiatapahtumia glargininsuliiniin verrattuna (annostus valmisteyhteenvedon mukaisesti). Glargininsuliinihoitoon verrattuna Tresibahoidolla hypoglykemiatapahtumat vähenivät alemmalla keskimääräisellä paastoplasman glukoositasolla (FPG). Taulukko 2 Hypoglykemiaa käsittelevän meta-analyysin tulokset Vahvistettu hypoglykemia a Arvioitu riskisuhde (degludekinsuliini/glargininsuliini) Yhteensä Yölliset Tyypin 1 + tyypin 2 diabetes mellitus (yhdistetty) 0,91* 0,74* Ylläpitovaihe b 0,84* 0,68* Iäkkäät potilaat 65 vuotta 0,82 0,65* Tyypin 1 diabetes mellitus 1,10 0,83 Ylläpitovaihe b 1,02 0,75* Tyypin 2 diabetes mellitus 0,83* 0,68* Ylläpitovaihe b 0,75* 0,62* Vain perusinsuliinihoito potilailla, joilla ei aiempaa insuliinihoitoa 0,83* 0,64* *Tilastollisesti merkitsevä a Vahvistetun hypoglykemiatapahtuman määritelmä oli se, että vahvistettu plasman glukoosipitoisuus oli < 3,1 mmol/l tai että potilas tarvitsi ulkopuolista apua. Yöllinen vahvistettu hypoglykemia määritelty tapahtumaksi, joka ilmeni keskiyön ja klo 6.00 välillä. b Tapahtumat viikosta 16 eteenpäin Pitkäaikaisen Tresiba-hoidon jälkeen ei ole havaittu kliinisesti merkittävää insuliinin vasta-aineiden muodostusta. Taulukko 3 Kliinisten tutkimusten tulokset tyypin 1 diabetes mellitusta sairastavilla 52 hoitoviikkoa 26 hoitoviikkoa Tresiba 1 Glargininsuliini 1 Tresiba 1 Detemirinsuliini 1 N HbA 1c (%) Tutkimuksen päättyessä 7,3 7,3 7,3 7,3 Keskimääräinen muutos -0,40-0,39-0,73-0,65 Ero: -0,01 [-0,14; 0,11] Ero: -0,09[-0,23; 0,05] FPG (mmol/l) Tutkimuksen päättyessä 7,8 8,3 7,3 8,9 Keskimääräinen muutos -1,27-1,39-2,60-0,62 Ero: -0,33 [-1,03; 0,36] Ero: -1,66 [-2,37; -0,95] Hypoglykemian esiintyvyys (potilasaltistusvuotta kohti) Vakava 0,21 0,16 0,31 0,39 Vahvistettu 2 42,54 40,18 45,83 45,69 Suhde: 1,07 [0,89; 1,28] Suhde: 0,98 [0,80; 1,20] Yöllinen vahvistettu 2 4,41 5,86 4,14 5,93 Suhde: 0,75 [0,59; 0,96] Suhde: 0,66 [0,49; 0,88] 10

11 1 Annostus kerran vuorokaudessa + aspartinsuliini kattamaan aterianaikaisen insuliinitarpeen. 2 Vahvistetun hypoglykemiatapahtuman määritelmä oli se, että vahvistettu plasman glukoosipitoisuus oli < 3,1 mmol/l tai että potilas tarvitsi ulkopuolista apua. Yöllinen vahvistettu hypoglykemia määritelty tapahtumaksi, joka ilmeni keskiyön ja klo 6.00 välillä. Taulukko 4 Kliinisten tutkimusten tulokset tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla, joilla ei aiempaa insuliinihoitoa (insuliinin aloitus) 52 hoitoviikkoa 26 hoitoviikkoa Tresiba 1 Glargininsuliini 1 Tresiba 1 Glargininsuliini 1 N HbA 1c (%) Tutkimuksen päättyessä 7,1 7,0 7,0 6,9 Keskimääräinen muutos -1,06-1,19-1,30-1,32 Ero: 0,09 [-0,04; 0,22] Ero: 0,04 [-0,11; 0,19] FPG (mmol/l) Tutkimuksen päättyessä 5,9 6,4 5,9 6,3 Keskimääräinen muutos -3,76-3,30-3,70-3,38 Ero: -0,43 [-0,74; -0,13] Ero: -0,42 [-0,78; -0,06] Hypoglykemian esiintyvyys (potilasaltistusvuotta kohti) Vakava 0 0, Vahvistettu 2 1,52 1,85 1,22 1,42 Suhde: 0,82 [0,64; 1,04] Suhde: 0,86 [0,58; 1,28] Yöllinen vahvistettu 2 0,25 0,39 0,18 0,28 Suhde: 0,64 [0,42; 0,98] Suhde: 0,64 [0,30; 1,37] 1 Annostus kerran vuorokaudessa + metformiini ± DPP-4-estäjä. 2 Vahvistetun hypoglykemiatapahtuman määritelmä oli se, että vahvistettu plasman glukoosipitoisuus oli < 3,1 mmol/l tai että potilas tarvitsi ulkopuolista apua. Yöllinen vahvistettu hypoglykemia määritelty tapahtumaksi, joka ilmeni keskiyön ja klo 6.00 välillä. Taulukko 5 Kliinisten tutkimusten tulokset tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla: vasemmalla perusinsuliinia aiemmin käyttäneet, oikealla potilaat, joilla ei aiempaa insuliinihoitoa 52 hoitoviikkoa 26 hoitoviikkoa Tresiba 1 Glargininsuliini 1 Tresiba 2 Sitagliptiini 2 N HbA 1c (%) Tutkimuksen päättyessä 7,1 7,1 7,2 7,7 Keskimääräinen muutos -1,17-1,29-1,56-1,22 Ero: 0,08 [-0,05; 0,21] Ero: -0,43 [-0,61; -0,24] FPG (mmol/l) Tutkimuksen päättyessä 6,8 7,1 6,2 8,5 Keskimääräinen muutos -2,44-2,14-3,22-1,39 Ero: -0,29 [-0,65; 0,06] Ero: -2,17 [-2,59; -1,74] Hypoglykemian esiintyvyys (potilasaltistusvuotta kohti) Vakava hypoglykemia 0,06 0,05 0,01 0 Vahvistettu 3 11,09 13,63 3,07 1,26 Suhde: 0,82 [0,69; 0,99] Suhde: 3,81 [2,40; 6,05] Yöllinen vahvistettu 3 1,39 1,84 0,52 0,30 Suhde: 0,75 [0,58; 0,99] Suhde: 1,93 [0,90; 4,10] 1 Annostus kerran vuorokaudessa + aspartinsuliini kattamaan aterianaikaisen insuliinitarpeen ± metformiini ± pioglitatsoni 2 Annostus kerran vuorokaudessa ± metformiini sulfonyyliurea/glinidi ± pioglitatsoni 3 Vahvistetun hypoglykemiatapahtuman määritelmä oli se, että vahvistettu plasman glukoosipitoisuus oli < 3,1 mmol/l tai että potilas tarvitsi ulkopuolista apua. Yöllinen vahvistettu hypoglykemia määritelty tapahtumaksi, joka ilmeni keskiyön ja klo 6.00 välillä. Taulukko 6 Kliinisen tutkimuksen tulokset Tresiba-insuliinia joustavasti annosteltaessa tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla 26 hoitoviikkoa Tresiba 1 Tresiba Flex 2 Glargininsuliini 3 N HbA 1c (%) Tutkimuksen päättyessä 7,3 7,2 7,1 Keskimääräinen muutos -1,07-1,28-1,26 Ero: -0,13 [-0,29; 0,03] 5 Ero: 0,04 [-0,12; 0,20] FPG (mmol/l) Tutkimuksen päättyessä 5,8 5,8 6,2 Keskimääräinen muutos lähtötasosta -2,91-3,15-2,78 Ero: -0,05 [-0,45; 0,35] 5 Ero: -0,42 [-0,82; -0,02] Hypoglykemian esiintyvyys (potilasaltistusvuotta kohti) Vakava 0,02 0,02 0,02 11

12 Vahvistettu 4 3,63 3,64 3,48 Suhde: 1,10 [0,79; 1,52] 6 Suhde: 1,03 [0,75; 1,40] Yöllinen vahvistettu 4 0,56 0,63 0,75 Suhde: 1,18 [0,66; 2,12] 6 Suhde: 0,77 [0,44; 1,35] 1 Annostus kerran vuorokaudessa (iltapääaterian yhteydessä) + yksi tai kaksi seuraavista oraalisista diabeteslääkkeistä: SU, metformiini tai DPP-4-estäjä. 2 Annostus joustavasti kerran vuorokaudessa (annosväli noin 8 40 tuntia) + yksi tai kaksi seuraavista oraalisista diabeteslääkkeistä: SU, metformiini tai DPP-4-estäjä. 3 Annostus kerran vuorokaudessa + yksi tai kaksi seuraavista oraalisista diabeteslääkkeistä: SU, metformiini tai DPP-4-estäjä. 4 Vahvistetun hypoglykemiatapahtuman määritelmä oli se, että vahvistettu plasman glukoosipitoisuus oli < 3,1 mmol/l tai että potilas tarvitsi ulkopuolista apua. Yöllinen vahvistettu hypoglykemia määritelty tapahtumaksi, joka ilmeni keskiyön ja klo 6.00 välillä. 5 Hoitoryhmien ero: Tresiba Flex - Tresiba 6 Hoitoryhmien suhde: Tresiba Flex/Tresiba 104 viikkoa kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa tyypin 2 diabetes potilaat hoidettiin Tresiba - insuliinilla (degludekinsuliini) yhdessä metformiinin kanssa. Tänä aikana 57 % potilaista saavutti tavoitteena olleen HbA 1c -arvon < 7,0 %. Jäljelle jääneet potilaat jatkoivat 26 viikkoa kestäneessä avoimessa tutkimuksessa, jossa potilaat satunnaistettiin lisäämään hoitoon liraglutidi tai yksi aspartinsuliiniannos (suurimmalla aterialla). Degludekinsuliini + liraglutidi -haarassa insuliiniannosta pienennettiin 20 % hypoglykemiariskin minimoimiseksi. Liraglutidin lisääminen hoitoon pienensi tilastollisesti merkitsevästi enemmän HbA 1c -arvoa (-0,73 % liraglutidilla vs -0,40 % vertailuvalmisteella, arvioidut keskiarvot) ja painoa (-3,03 vs 0,72 kg, arvioidut keskiarvot). Hypoglykemiatapahtumien määrä (potilasaltistusvuotta kohden) oli tilastollisesti merkitsevästi vähäisempi lisättäessä hoitoon liraglutidi kuin lisättäessä hoitoon yksi aspartinsuliiniannos (1,0 vs 8,15; suhde: 0,13; 95 % CI: 0,08 0,21). Pediatriset potilaat Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Tresibavalmisteen käytöstä seuraavien potilasryhmien hoidossa: Vastasyntyneet ja alle 12 kuukauden ikäiset tyypin 1 diabetes mellitusta sairastavat pikkulapset ja alle 10 vuoden ikäiset tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavat lapset, sillä perusteella että sairaus tai tila, johon kyseinen lääkevalmiste on tarkoitettu, ei esiinny kyseisessä pediatrisessa ryhmässä (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). Tresiba-valmisteen tehoa ja turvallisuutta on tutkittu tyypin 1 diabetes mellitusta sairastavilla lapsilla ja nuorilla 1:1 satunnaistetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joka kesti 26 viikkoa (n=350) ja jota seurasi 26 viikon lisäjakso (n=280). Tresiba-ryhmässä potilaina oli 43 iältään 1 5- vuotiasta lasta, 70 iältään 6 11-vuotiasta lasta ja 61 iältään vuotiasta nuorta. Kerran päivässä annetulla Tresiba-valmisteella oli samanlainen HbA 1c -arvon lasku viikolla 52 ja suurempi paastoplasma-arvon lasku lähtöarvosta kuin vertailuvalmiste detemirinsuliinilla, jota annettiin kerran tai kaksi kertaa päivässä. Nämä tulokset saatiin detemirinsuliiniin verrattuna 30 % pienemmillä päivittäisillä Tresiba-annoksilla. Vakavien hypoglykemioiden (ISPAD määritelmä: 0,51 vs. 0,33), vahvistettujen hypoglykemioiden (57,71 vs. 54,05) ja yöllisten vahvistettujen hypoglykemioiden (6,03 vs. 7,60) määrät (tapahtumaa per potilasaltistusvuosi) Tresiba-insuliinilla olivat vertailukelpoisia detemirinsuliiniin nähden. Molemmissa hoitoryhmissä 6 11-vuotiailla lapsilla oli lukumääräisesti suurempi vahvistettujen hypoglykemioiden määrä kuin muissa ikäryhmissä vuotiailla lapsilla havaittiin Tresiba-hoitoryhmässä lukumääräisesti suurempi määrä vakavia hypoglykemioita. Sellaisten hyperglykemioiden määrä, joissa esiintyi ketoosia, oli merkitsevästi pienempi Tresiba-valmisteella (0,68) kuin detemirinsuliinilla (1,09). Tresiba-insuliinilla ei todettu haittavaikutuksiin eikä tavallisiin turvallisuusparametreihin liittyviä turvallisuusongelmia. Vasta-aineiden kehittyminen oli harvinaista eikä sillä ollut kliinistä merkitystä. Tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavia nuoria potilaita koskevat tiedot turvallisuudesta ja tehosta on ekstrapoloitu tyypin 1 diabetes mellitusta sairastavien nuorten ja aikuisten potilaiden ja tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavien aikuispotilaiden tiedoista. Tulokset tukevat Tresiba-insuliinin käyttöä tyypin 2 diabetes mellitusta sairastaville nuorille potilaille. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen 12

13 Ihonalaisen injektion jälkeen muodostuu liukenevia ja vakaita moniheksameereja, jotka muodostavat insuliinivaraston ihonalaiseen kudokseen. Degludekinsuliinin monomeerit irtoavat vähitellen moniheksameereista, jolloin degludekinsuliini imeytyy hitaasti ja tasaisesti verenkiertoon. Vakaan tilan pitoisuus seerumissa saavutetaan, kun Tresiba-insuliinia on annettu päivittäin 2 3 päivän ajan. Kerran vuorokaudessa annettavan degludekinsuliinin altistus jakautui 24 tunnin ajanjakson aikana tasaisesti ensimmäisen ja toisen 12 tunnin ajalle. AUC GIR,0-12h,SS :n ja AUC GIR,τ,SS :n välinen suhde oli 0,5. Jakautuminen Degludekinsuliinin sitoutuminen seerumin albumiiniin vastaa yli 99 %:ista sitoutumista plasman proteiineihin ihmisen plasmassa. Biotransformaatio Degludekinsuliini hajoaa samalla tavoin kuin ihmisinsuliini. Kaikki muodostuvat metaboliitit ovat inaktiivisia. Eliminaatio Tresiba-insuliinin puoliintumisaika ihon alle annetun pistoksen jälkeen määräytyy sen mukaan, miten nopeasti insuliini imeytyy ihonalaiskudoksesta. Tresiba-insuliinin puoliintumisaika on noin 25 tuntia annoksesta riippumatta. Lineaarisuus Kokonaisaltistus on suhteessa ihon alle annettuun annokseen terapeuttisella annosalueella. Suorassa vertailussa biologisen samanarvoisuuden vaatimukset täyttyivät Tresiba 100 yksikköä/ml:n ja Tresiba 200 yksikköä/ml:n kohdalla (perustuen AUC IDeg,τ,SS - ja C max, IDeg,SS -arvoihin). Sukupuoli Tresiba-insuliinin farmakokineettisissä ominaisuuksissa ei ole eroja sukupuolten välillä. Iäkkäät potilaat, rotu, munuaisten ja maksan vajaatoiminta Degludekinsuliinin farmakokinetiikassa ei havaittu eroa iäkkäiden ja nuorempien aikuispotilaiden välillä, eri rotujen välillä tai terveiden henkilöiden ja munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden välillä. Pediatriset potilaat Degludekinsuliinin farmakokineettiset ominaisuudet 1 11-vuotiaiden lasten ja vuotiaiden nuorten elimistöissä olivat vakaan tilan vaiheessa verrannollisia tyypin 1 diabetes mellitusta sairastavissa aikuisissa havaittuihin farmakokineettisiin ominaisuuksiin. Kokonaisaltistus yhden annoksen jälkeen oli kuitenkin korkeampi lapsilla ja nuorilla kuin aikuisilla tyypin 1 diabetes mellituksessa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, karsinogeenisuutta ja lisääntymistoksisuutta koskevien tutkimusten tulosten perusteella ei ole huolta turvallisuudesta ihmisillä. 13

14 Degludekinsuliinin mitogeenisen ja metabolisen vaikutuksen suhde on verrattavissa ihmisinsuliiniin. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Glyseroli Metakresoli Fenoli Sinkkiasetaatti Kloorivetyhappo (ph:n säätöön) Natriumhydroksidi (ph:n säätöön) Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Tresiba-valmisteeseen lisätyt aineet saattavat aiheuttaa degludekinsuliinin hajoamista. Tresiba-insuliinia ei saa lisätä infuusionesteisiin. Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 30 kuukautta. Ensimmäisen avaamisen jälkeen valmistetta voi säilyttää enintään 8 viikon ajan. Säilytä alle 30 C. Voidaan säilyttää jääkaapissa (2 C - 8 C). 6.4 Säilytys Ennen ensimmäistä käyttöä: Säilytä jääkaapissa (2 C - 8 C), ei kuitenkaan lähellä pakastelokeroa tai takaseinän kylmälevyä. Ei saa jäätyä. Pidä kynän suojus paikoillaan. Herkkä valolle. Ensimmäisen avaamisen jälkeen tai mukana kuljetettavat varakynät: Säilytä alle 30 C. Voidaan säilyttää jääkaapissa (2 C - 8 C). Pidä kynän suojus paikoillaan. Herkkä valolle. Avatun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 3 ml liuosta säiliössä (tyypin 1 lasia), joka sisältää halobutyylistä valmistetun kumimännän ja halobutyylistä/polyisopreenista valmistetun kumisulkimen. Säiliö on esitäytetyssä, kertakäyttöisessä, polypropeenista valmistetussa moniannoskynässä. Pakkauskoot: 1 (neulojen kanssa tai ilman), 5 (ilman neuloja) ja kerrannaispakkaus, joka sisältää 10 (2 pakkausta, joissa 5 kynää) (ilman neuloja) esitäytettyä kynää. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Esitäytetty kynä (FlexTouch) on suunniteltu käytettäväksi enintään 8 mm:n pituisten 14

15 NovoFine/NovoTwist-injektioneulojen kanssa. Sillä voi valita 1 80 yksikkön annoksia yhden yksikön välein. Esitäytetyn kynän mukana tulevia yksityiskohtaisia käyttöohjeita on noudatettava. Esitäytetty kynä (FlexTouch) on tarkoitettu vain henkilökohtaiseen käyttöön. Esitäytettyä kynää ei saa täyttää uudelleen. Tresiba-insuliinia ei saa käyttää, jos liuos ei ole kirkasta ja väritöntä. Jäätynyttä Tresiba-insuliinia ei saa käyttää. Potilaan on hävitettävä neula jokaisen pistoksen jälkeen. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Katso yksityiskohtaiset käyttöohjeet pakkausselosteesta. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Tanska 8. MYYNTILUVAN NUMEROT EU/1/12/807/001 EU/1/12/807/002 EU/1/12/807/003 EU/1/12/807/004 EU/1/12/807/ MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 21. tammikuuta TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla 15

16 Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tresiba 200 yksikköä/ml injektioneste, liuos esitäytetyssä kynässä 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml liuosta sisältää 200 yksikköä degludekinsuliinia* (vastaten 7,32 mg degludekinsuliinia). Yksi esitäytetty kynä sisältää 600 yksikköä degludekinsuliinia 3 ml:ssa liuosta. *Tuotettu yhdistelmä-dna-tekniikalla Saccharomyces cerevisiae -hiivassa. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. (FlexTouch). Kirkas, väritön, neutraali liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Aikuisten, nuorten ja 1-vuotiaiden ja sitä vanhempien lasten diabetes mellituksen hoito. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Tresiba on perusinsuliini, joka annetaan ihon alle kerran vuorokaudessa mihin tahansa kellonaikaan, mieluiten samaan aikaan joka päivä. Insuliinianalogien, joihin degludekinsuliini kuuluu, vahvuus ilmaistaan yksiköissä (U). Yksi (1) yksikkö (U) degludekinsuliinia vastaa yhtä kansainvälistä yksikköä (IU) ihmisinsuliinia, yhtä yksikköä glargininsuliinia tai yhtä yksikköä detemirinsuliinia. Tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla Tresiba voidaan antaa yksinään tai minä tahansa yhdistelmähoitona oraalisten diabeteslääkkeiden, GLP-1-reseptoriagonistien ja ateriainsuliinin kanssa (ks. kohta 5.1). Tyypin 1 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla Tresiba-annoksen lisäksi on käytettävä lyhyt- tai pikavaikutteista insuliinia kattamaan aterian aikainen insuliinitarve. Tresiba-insuliini annostellaan potilaan yksilöllisten tarpeiden mukaisesti. On suositeltavaa optimoida verenglukoositasapaino säätämällä annosta paastoplasman glukoosipitoisuuden perusteella. Kuten kaikkia insuliinivalmisteita käytettäessä, annoksen tarkistus voi olla tarpeen, jos potilaan fyysinen rasitus lisääntyy, tavanomainen ruokavalio muuttuu tai hänellä on muu samanaikainen 16

17 sairaus. Tresiba 100 yksikköä/ml ja Tresiba 200 yksikköä/ml Tresiba-insuliinia on saatavilla kahta eri vahvuutta. Molemmissa tarvittava annos valitaan yksikköinä. Esitäytetyn kynän annosväli on kuitenkin erilainen näissä Tresiba-valmisteen kahdessa vahvuudessa. Tresiba 100 yksikköä/ml -valmisteella voidaan antaa 1 80 yksikön annos/injektio, ja annosta voidaan säätää yhden yksikön välein. Tresiba 200 yksikköä/ml -valmisteella voidaan antaa yksikön annos/injektio, ja annosta voidaan säätää kahden yksikön välein. Annoksen tilavuus on puolet perusinsuliinivalmisteen (100 yksikköä/ml) tilavuudesta. Annoslaskurissa näkyy yksikkömäärä riippumatta siitä, kumpi vahvuus on kyseessä, eikä annosta pidä muuntaa, kun potilas siirtyy käyttämään eri vahvuuden valmistetta. Annostusajan joustavuus Tilanteissa, joissa insuliinia ei ole mahdollista ottaa samaan aikaan joka päivä, Tresiba mahdollistaa joustavan annostusajan (ks. kohta 5.1). Pistosten välisen ajan on kuitenkin oltava aina vähintään 8 tuntia. Jos potilas unohtaa annoksen, häntä neuvotaan ottamaan se heti kun hän muistaa asian ja jatkamaan sen jälkeen normaalin annostusaikataulun mukaista kerran päivässä annostusta. Aloitus Tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavat potilaat Suositeltu aloitusannos 10 yksikköä/vuorokausi, jonka jälkeen annostusta säädetään yksilöllisesti. Tyypin 1 diabetes mellitusta sairastavat potilaat Tresiba-insuliinia käytetään kerran vuorokaudessa yhdessä ateriainsuliinin kanssa ja sen annostusta on aloituksen jälkeen säädettävä yksilöllisesti. Siirtyminen muista insuliinivalmisteista Verenglukoosin tarkka seuranta on suositeltavaa siirtymisvaiheen aikana ja sitä seuraavina viikkoina. Lisäksi käytettävän pika- tai lyhytvaikutteisen insuliinivalmisteen annosta ja annoksen ajoitusta tai muuta samanaikaisesti annettavaa diabeteksen lääkehoitoa voidaan joutua säätämään. Tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavat potilaat Niille tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille, joita hoidetaan perusinsuliinilla, perus- ja ateriainsuliinilla, sekoiteinsuliinilla tai itse sekoitetulla insuliinilla, perusinsuliini voidaan vaihtaa Tresiba-insuliiniin käyttäen samaa perusinsuliinin yksikkömäärää kuin aiemmin. Tämän jälkeen annostusta säädetään yksilöllisesti. Tyypin 1 diabetes mellitusta sairastavat potilaat Useimmille tyypin 1 diabetesta sairastaville potilaille perusinsuliini voidaan vaihtaa Tresiba-insuliiniin käyttäen samaa perusinsuliinin yksikkömäärää kuin aiemmin ja säätämällä annostusta myöhemmin yksilöllisesti. Niiden tyypin 1 diabetesta sairastavien potilaiden, jotka siirtyvät kaksi kertaa vuorokaudessa käytettävästä perusinsuliinista tai joiden HbA 1c on < 8,0 % siirtymisvaiheen aikana, Tresiba-annos on määritettävä yksilöllisesti. Annoksen pienentämistä on harkittava, ja annostusta säädetään myöhemmin yksilöllisesti verenglukoosivasteen perusteella. Tresiba-insuliinin käyttö yhdessä GLP-1-reseptoriagonistien kanssa tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla Kun Tresiba-insuliini lisätään GLP-1-reseptoriagonisti-hoitoon, suositeltu aloitusannos on 10 yksikköä/vuorokausi, jonka jälkeen annostusta säädetään yksilöllisesti. 17

18 Kun GLP-1-reseptoriagonisti lisätään Tresiba-insuliinihoitoon, on suositeltavaa pienentää Tresibaannosta 20 % hypoglykemiariskin minimoimiseksi. Myöhemmin annostusta säädetään yksilöllisesti. Erityiset potilasryhmät Iäkkäät potilaat ( 65-vuotiaat) Tresiba-insuliinia voidaan käyttää iäkkäiden potilaiden hoitoon. Verenglukoosin seurantaa on tehostettava ja insuliinin annosta on säädettävä yksilöllisesti (ks. kohta 5.2). Munuaisten ja maksan vajaatoiminta Tresiba-insuliinia voidaan käyttää munuaisten ja maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoon. Verenglukoosin seurantaa on tehostettava ja insuliinin annosta on säädettävä yksilöllisesti (ks. kohta 5.2). Pediatriset potilaat Tresiba-valmistetta voidaan käyttää nuorille ja 1-vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsille (ks. kohta 5.1). Kun perusinsuliini vaihdetaan Tresiba-insuliiniksi, perus- ja ateriainsuliinien annosten pienentämistä tulee harkita yksilöllisesti hypoglykemiariskin minimoimiseksi (ks. kohta 4.4). Antotapa Tresiba annetaan vain ihonalaisena pistoksena. Tresiba-insuliinia ei saa antaa laskimoon, koska seurauksena voi olla vakava hypoglykemia. Tresiba-insuliinia ei saa antaa lihakseen, koska se voi muuttaa imeytymistä. Tresiba-insuliinia ei saa käyttää insuliini-infuusiopumpuissa. Tresiba annetaan ihonalaisena pistoksena reiteen, olkavarteen tai vatsan alueelle. Lipodystrofiariskin pienentämiseksi pistoskohtaa on aina vaihdeltava saman alueen sisällä. Tresiba on esitäytetyssä kynässä (FlexTouch), joka on suunniteltu käytettäväksi NovoFine- tai NovoTwist-injektioneulojen kanssa. Esitäytetyllä 200 yksikköä/ml -kynällä voi pistää yksikköä kahden yksikön välein. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hypoglykemia Aterian laiminlyöminen tai suunnittelematon, voimakas fyysinen rasitus voi johtaa hypoglykemiaan. Hypoglykemiaa saattaa esiintyä, jos insuliiniannos on liian suuri suhteessa insuliinin tarpeeseen (ks. kohdat 4.5, 4.8 ja 4.9). Lapsilla on hypoglykemiariskin minimoimiseksi huolehdittava insuliiniannosten (erityisesti perusinsuliini-ateriainsuliinihoidossa) sovittamisesta ruokailuun ja liikuntaan. Potilaat, joiden verenglukoositasapaino paranee huomattavasti (esim. tehostetun insuliinihoidon ansiosta), saattavat kokea muutoksen tavanomaisissa hypoglykemiasta varoittavissa oireissaan. Potilaille tulee kertoa asiasta ja antaa asianmukaista ohjausta. Tavanomaiset varoittavat oireet saattavat hävitä diabetesta pitkään sairastaneilta potilailta. 18

19 Muut sairaudet, varsinkin tulehdukset ja kuume, yleensä lisäävät potilaan insuliinin tarvetta. Samanaikainen munuais- tai maksasairaus tai lisämunuaisen, aivolisäkkeen tai kilpirauhasen toimintahäiriöt saattavat vaatia muutoksia insuliiniannokseen. Kuten muiden perusinsuliinivalmisteidenkin kohdalla, Tresiba-insuliinin pitkittynyt vaikutus voi viivästyttää hypoglykemiasta toipumista. Hyperglykemia Pikavaikutteisen insuliinin antoa suositellaan vakavissa hyperglykemiatilanteissa. Insuliinia tarvitsevien potilaiden riittämätön annostus ja/tai hoidon keskeytyminen saattavat johtaa hyperglykemiaan ja mahdollisesti diabeettiseen ketoasidoosiin. Lisäksi muut samanaikaiset sairaudet, varsinkin tulehdukset, voivat johtaa hyperglykemiaan ja lisätä siten potilaan insuliinin tarvetta. Hyperglykemian ensimmäiset oireet ilmaantuvat yleensä vähitellen tuntien tai päivien kuluessa. Oireisiin sisältyvät jano, tihentynyt virtsaaminen, pahoinvointi, oksentelu, uneliaisuus, ihon punoitus ja kuivuminen, suun kuivuminen, ruokahaluttomuus sekä asetonin haju hengityksessä. Tyypin 1 diabetes mellituksessa hoitamattomat hyperglykemiatapahtumat johtavat lopulta diabeettiseen ketoasidoosiin, joka saattaa johtaa kuolemaan. Siirtyminen muista insuliinivalmisteista Kun potilas siirtyy käyttämään toisentyyppistä, toisenmerkkistä tai toisen valmistajan insuliinia, on siirtyminen toteutettava lääkärin valvonnassa ja annostuksen muutos saattaa olla tarpeen. Pioglitatsonin ja insuliinivalmisteiden yhteiskäyttö Sydämen vajaatoimintatapauksia on raportoitu esiintyneen, kun pioglitatsonia oli käytetty yhdessä insuliinin kanssa, erityisesti potilailla, joilla on riskitekijöitä sydämen vajaatoiminnan kehittymiselle. Tämä tulee pitää mielessä, jos harkitaan pioglitatsonin ja Tresiba-valmisteen yhteiskäyttöä. Jos valmisteita käytetään yhdessä, potilailta tulee seurata sydämen vajaatoiminnan, painonnousun ja turvotuksen merkkejä ja oireita. Pioglitatsonihoito tulee lopettaa, jos sydänoireet pahenevat. Silmäsairaudet Insuliinihoidon tehostamisella aikaansaatuun äkilliseen glukoositasapainon paranemiseen saattaa liittyä diabeettisen retinopatian tilapäinen vaikeutuminen, mutta pitkäaikainen glukoositasapainon paraneminen vähentää diabeettisen retinopatian etenemisriskiä. Lääkitysvirheiden välttäminen Potilaita on neuvottava tarkistamaan insuliinin nimilippu aina ennen pistämistä, jotta Tresibavalmisteen kaksi eri vahvuutta sekä muut insuliinivalmisteet eivät menisi vahingossa sekaisin. Potilaiden on tarkistettava valitut yksiköt kynän annoslaskurista. Jotta potilas voi pistää itse annoksen, hänen on kyettävä lukemaan kynän annoslaskurin lukema. Jos potilas on sokea tai hänellä on heikko näkö, häntä on kehotettava pyytämään aina apua sellaiselta henkilöltä, jolla on hyvä näkö ja joka on saanut opastuksen insuliinin annosteluvälineen käyttöön. Insuliinin vasta-aineet Insuliinin annostelu saattaa aiheuttaa vasta-ainemuodostusta. Tällaisten insuliinin vasta-aineiden olemassaolo saattaa harvoissa tapauksissa edellyttää insuliiniannoksen säätämistä korjaamaan hypertai hypoglykemiataipumusta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset 19

20 Useiden lääkkeiden tiedetään vaikuttavan glukoosiaineenvaihduntaan. Seuraavat aineet saattavat vähentää insuliinin tarvetta Suun kautta otettavat diabeteslääkkeet, GLP-1-reseptorin agonistit, monoamiinioksidaasin (MAO:n) estäjät, beetasalpaajat, angiotensiinikonvertaasin (ACE:n) estäjät, salisylaatit, anaboliset steroidit ja sulfonamidit. Seuraavat aineet saattavat lisätä insuliinin tarvetta Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, tiatsidit, glukokortikoidit, kilpirauhashormonit, sympatomimeetit, kasvuhormoni ja danatsoli. Beetasalpaajat saattavat peittää hypoglykemian oireet. Oktreotidi ja lanreotidi voivat joko lisätä tai vähentää insuliinin tarvetta. Alkoholi saattaa tehostaa tai vähentää insuliinin verenglukoosia alentavaa vaikutusta. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Kliinistä kokemusta Tresiba-insuliinin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole. Sikiövaurioita ja teratogeenisuutta koskevissa eläinten lisääntymistutkimuksissa ei ole havaittu eroa degludekinsuliinin ja ihmisinsuliinin välillä. Raskaana olevien diabeetikkonaisten tehostettua verenglukoosikontrollia ja hoidon seurantaa suositellaan yleisesti raskautta suunniteltaessa ja koko raskauden ajan. Insuliinin tarve yleensä vähenee raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana ja lisääntyy myöhemmin toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana. Synnytyksen jälkeen insuliinin tarve tavallisesti palaa nopeasti ennen raskautta olleisiin arvoihin. Imetys Kliinistä kokemusta Tresiba-insuliinin käytöstä imetyksen aikana ei ole. Rotilla degludekinsuliini erittyi maitoon. Sen pitoisuus maidossa oli pienempi kuin plasmassa. Ei tiedetä, erittyykö degludekinsuliini ihmisen rintamaitoon. Metabolisia vaikutuksia rintaruokituille vastasyntyneille/imeväisille ei ole odotettavissa. Hedelmällisyys Eläinten lisääntymistutkimuksissa degludekinsuliinilla ei ole havaittu olevan haittavaikutuksia hedelmällisyyteen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaan keskittymis- ja reaktiokyky saattavat heikentyä hypoglykemian seurauksena. Tämä voi aiheuttaa vaaratilanteita silloin, kun keskittymis- ja reaktiokykyä erityisesti tarvitaan (esim. autolla ajo tai koneiden käyttö). Potilaita on neuvottava ryhtymään varotoimiin hypoglykemian välttämiseksi ajon aikana. Tämä on erityisen tärkeää niille diabeetikoille, joiden tuntemukset hypoglykemiasta varoittavista oireista ovat vähentyneet tai puuttuvat tai joilla on usein ollut hypoglykemia. Tällaisissa tapauksissa autolla 20