Aikuistyypin diabetes on valtimotauti Hyperglykemian hoito aikuistyypin diabeteksessa Hannele Yki-Järvinen Hyperglykemian hoito on yksi osa aikuistyypin diabeteksen nelikohtaista täsmähoitoa, jolla voidaan vaikuttaa etenkin mikrovaskulaaristen ongelmien esiintymiseen ja potilaan oireisiin. Taudin pääasialliseen elinmuutokseen sepelvaltimotautiin hyperglykemian hoidolla on vähäinen vaikutus. Hyperglykemian onnistuneen hoidon kulmakivet ovat mieluiten ryhmittäin toteutettava elintapaneuvonta, oraalisten lääkkeiden enimmäisannosten käyttö, nopea siirtyminen yhdistelmähoitoon iltainsuliinilla ja metformiinilla sekä insuliiniannoksen omasäätö verenglukoosin omaseurannan perusteella. Aikuistyypin diabetes on vuosikausia jatkuneen insuliiniresistenssin ja sen eri ilmentymiin liittyvien aineenvaihduntahäiriöiden lopputulos, joka todetaan veren suurentuneen glukoosipitoisuuden perusteella. Insuliiniresistenssin ilmentymiin kuuluvat ainakin rasva-aineenvaihdunnan häiriöt, suurten verisuonten toimintahäiriöt ja maksan liiallinen sokerintuotto. Viimeaikaisten tutkimusten perusteella myös haiman beetasolujen riittämätön toiminta on insuliiniresistenssin seuraus (Kulkarni ym. 1998). Hyperglykemia on siis vain yksi insuliiniresistenssin ilmentymistä. Siksi ei edes teoriassa voida olettaa, että yksinomaan hyperglykemiaa hoitamalla olisi mahdollista estää aikuistyypin diabeteksen tärkein elinmuutos valtimotauti. Hyperglykemian onnistuneella lääkehoidolla ei voida korjata insuliiniresistenssiin liittyviä rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä eikä muuttaa merkitsevästi LDL-kolesterolipitoisuutta, ei laskea verenpainetta eikä korjata veren hyytymistaipumuksen häiriöitä (UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group 1998a, b). Hyperglykemian hoito on kuitenkin tärkeää, koska sillä voidaan estää mikrovaskulaariset elinmuutokset ja poistaa hyperglykemian aiheuttamat oireet (kuva 1). Elintapaneuvonta Maailman diabetesepidemian pääsyylliset ovat ylipaino ja liikkumattomuus. Suomessa lievä tai kohtalainen ylipaino on yleisempää kuin muissa Pohjoismaissa (Fogelholm ym. 1998). Avoterveydenhuollon yksi keskeinen tehtävä on järjestää elintapaneuvontaa erityisesti riskiryhmille, kuten aikuistyypin diabeetikoille. Myös potilaiden lähisukulaisten tutkiminen (verenpaine, EKG, paino, rasva-arvot, verenglukoosi) olisi suotavaa taudin ehkäisemiseksi. Tautihan on paljon periytyvämpi kuin nuoruusiän diabetes. Sisaruksen riski sairastua on arvioitu 40 %:ksi. Kohtalaisen laihdutuksen (4.5 kg) on osoitettu vähentävän sairastumisriskiä noin 30 % aikuistyypin diabeetikoiden sukulaisilla (Wing ym. 1998). Taulukossa 1 on lueteltu elintapaneuvonnan tavoitteita ja toteutuksen pääpiirteitä eripainoisilla potilailla. Ilman elintapojen pysyvää muutosta mistään laihdutuskeinosta ei ole hyötyä. Vähäiselläkin laihdutuksella voidaan korjata aineenvaihduntamuutoksia. Vaikka paino ei laskisi, liikunnan lisäys ja ruokailutottumusten muutokset vaikuttavat edullisesti sydän- ja verisuonisairauksien vaaratekijöihin. Pelkkien laihdutuskuurien järjestäminen on potilaan pettä- Duodecim 1999; 115: 1155 64 1155
Kun Aikuistyypin diabetes Tulevat mieleen Rasvat Hyytyminen Verenpaine Verenglukoosi Mitä voidaan ehkäistä riskitekijöiden hoidolla? SYDÄNINFARKTI JA MUUT VALTIMOTAUDIT (Taudin tärkein komplikaatio) Pienten suonten taudit (Retinopatia, nefropatia ja neuropatia) Oireet Infektiot Kuva 1. Aikuistyypin diabeteksen riskitekijät ja hoidon vaikutus elinmuutoksiin. mistä ja varojen haaskausta, samoin merkittävän hyperglykemian (verenglukoosin paastoarvo yli 15 mmol/l) (UKPDS Group 1998a) hoito laihduttamalla ja lääkehoidon aloituksen lykkääminen, vaikka potilas ei laihdu. Käyttäytymisterapeuttiset keinot (Wing 1998), joista viime vuonna ilmestyi myös kaksi hyvää suomenkielistä käytännön opasta (Fogelholm ym. 1998, Heinonen 1998), ovat avainasemassa. Tavallista niukkaenergiaista vähärasvaista ruokavaliota noudattamalla saavutetut pitkäaikaistulokset ovat yhtä hyviä kuin erittäin niukkaenergiaisella ruokavaliolla (ENED) saadut tulokset (Wing 1998). Neuvonnan voi toteuttaa joko ryhmissä hoitotiimi (esimerkiksi lääkäri ja kaksi hoitajaa) tai yksilöllisesti asiaan perehtynyt henkilö. Viime aikoina on myös korostettu, että liikunnanohjaaja on yhtä tärkeä kuin ravitsemusterapeutti elintapamuutosten toteutuksessa. Normaalipainoisten (painoindeksi alle 25 kg/ m 2 ) potilaiden elintapaneuvontaa ei tulisi unohtaa, ei myöskään sitä, että neuvonnan tulee koh- Taulukko 1. Elintapaneuvonnan keskeiset tavoitteet ja toteutus. Normaalipaino Lievä ylipaino Merkittävä ylipaino Sairaalloinen ylipaino (18 25 kg/m 2 ) (25 30 kg/m 2 ) (30 35 kg/m 2 ) (>35 kg/m 2 ) Keskeiset Terveellinen ruokavalio Kuten normaali, lisäksi: Kuten ylipaino, harkitse Kuten ylipaino, harkitse tavoitteet vähärasvainen 1 lisäksi: lisäksi: kasvirasvan (öljyt, kevyt- Niukkaenergiainen ruokavalio Lääkehoito Leikkaushoito levitteet) suosiminen (500 1000 kcal:n vaje/vrk) ja orlistaatti onnistuneen (lähete pantaleikkaukseen) runsaskuituinen (hedelmät, laihdutuksen jälkeen käy läpi vasta-aiheet vihannekset) Tehostettu liikunnanohjaus arvioi teho 3 kk:n jälkeen kerro ateriakoko leikkauksen suolan käytön vähentäminen tavoitteena laihdutus- jälkeen (1/2 dl) tuloksen ylläpito Liikuntaneuvonta pitkäaikainen seuranta Tupakoinnin lopetus ENED 2 Toteutus Avohoito Avohoito Avohoito Sairaala/avohoito Ryhmä Ryhmä/ yksilöllinen Ryhmä/yksilöllinen Yksilöllinen (leikkaushoidon Käyttäytymisterapia Käyttäytymisterapia Käyttäytymisterapia harkinta)/ ryhmä (Heinonen 1998) Käyttäytymisterapia 1 Annoksesta puolet kasviksia, neljännes hiilihydraatteja ja neljännes vähärasvaista kalaa/lihaa. 2 500 kcal/vrk noin 12 viikon ajan laihduttaa 1 2 kg viikossa 60 80 %:lla aloittaneista. ENED = erittäin niukkaenergiainen ruokavalio. 1156 H. Yki-Järvinen
distua kaikkiin vaaratekijöihin (rasvat, verenpaine, hyperglykemia, tupakointi). Pääpaino on terveellisen ruokavalion sisältöä koskevassa käytännöllisessä opastuksessa ja arkiliikunnan lisäämisessä. Ohjatuista liikuntamahdollisuuksista tiedottaminen tai niiden järjestäminen olisi toivottavaa. Lievästi ylipainoisten (painoindeksi 25 27 kg/m 2 ) ja ylipainoisten (painoindeksi 27 30 kg/m 2 ) neuvonnassa keskeistä on pyrkiä vaikuttamaan edellisten asioiden lisäksi tehostetusti liikuntatottumuksiin, aterioiden kokoon ja ateriarytmiin. Merkittävästi ylipainoisten (painoindeksi yli 30 kg/m 2 ) potilaiden hoidossa tulee aluksi kyseeseen niukkaenergiainen ruokavalio. Ruokavaliomuoto (tavallinen tai ENED) ei vaikuta pitkäaikaistulokseen. Liikunnan harrastaminen ennustaa hyvää pitkäaikaistulosta, alkuvaiheen laihdutustulos sen sijaan ei. Pitkien, vuoden kestävien elintapamuutosohjelmien järjestämistä on suositeltu lyhyiden kuurien sijasta (Wing 1998). Lääkehoidolla voidaan jossain määrin vaikuttaa hoitotuloksen säilymiseen. Sairaalloisen ylipainoisille (painoindeksi >40 kg/ m 2 ) voidaan kertoa kirurgisesta hoidosta, jossa potilaalle asetetaan laparoskooppisesti mahalaukun yläosaan silikonista valmistettu panta. Pantaleikkauksen jälkeen ateriakoko kutistuu puoleen desilitraan. Pantaleikkaus on aiheellinen vain potilaille, jotka todistettavasti ovat tehneet hyviä laihdutusyrityksiä, ja vasta-aiheinen, jos potilaalla on ahmimishäiriö tai alkoholiongelma (Scheen ym. 1998). Jo lähetettä kirjoitettaessa tulee siis harkita huolella potilaan sopivuutta ja kertoa myös potilaalle, ettei lähete takaa leikkausta. Orlistaatti on lipaasin estäjä, joka estää rasvojen pilkkoutumista suolistossa. Noin 30 % ruokavalion rasvasta jää imeytymättä, kun pääaterioiden yhteydessä otetaan 120 mg orlistaattia. Lääkkeen käyttö tulee aina yhdistää vähäenergiaiseen (energiavaje 500 kcal/vrk), niukkarasvaiseen (rasvapitoisuus noin 30 % kokonaisenergiasta) ruokavalioon (Rissanen 1999). Tällöin suolistoon kohdistuvat sivuvaikutukset vähenevät oleellisesti. Eurooppalaisessa monikeskustutkimuksessa ylipainoiset (painoindeksi 28 47 kg/m 2 ) potilaat noudattivat vähäenergiaista (energiavaje 600 kcal/vrk), niukkarasvaista ruokavaliota vuoden ajan. Orlistaattiryhmässä paino laski 10 % (10 kg) ja 4 kg enemmän kuin lumeryhmässä (Sjöström ym. 1998). Toisen vuoden aikana, jolloin kummankin ryhmän potilaat satunnaistettiin orlistaatti- ja lumeryhmiin, orlistaatti esti merkitsevästi painon nousua lumelääkkeeseen verrattuna. Orlistaattia ei kannata käyttää ENED:n aikana eikä potilailla, joille on tehty pantaleikkaus. ENED-hoidon jälkeen ja potilailla, joilta panta on poistettu, vähäenergiainen niukkarasvaisen ruokavalion ja orlistaatin yhdistelmä on kokeilemisen arvoinen vaihtoehto laihdutustuloksen säilyttämisessä. Aikuistyypin diabeetikoilla (painoindeksi 28 40 kg/m 2, glykosyloitunut hemoglobiini (HbA 1C ) 8.1 %, verenglukoosin paastoarvo 9 mmol/l) tehdyssä tutkimuksessa niukkaenergiaisen ruokavalion aikana paino laski yli 5 % orlistaattiryhmässä lähes puolella potilaista ja lumeryhmässä lähes neljänneksellä vuoden seurannassa (Hollander ym. 1998). HbA 1C :n ja LDL-kolesterolin muutos riippui painon laskusta. Orlistaatin antihyperglykeeminen teho selittyi kokonaan painon laskulla, mutta LDL-kolesteroli väheni selvästi enemmän orlistaatin vaikutuksesta (kuva 2). Tutkimus puoltaa orlistaatin käyttöä ylipainoisten aikuistyypin diabeetikoiden hoidossa niukkaenergiaisen ruokavalion tukena. Suurentunut LDL-kolesterolipitoisuus (ks. Taskinen, tässä numerossa) on lisäaihe hoitokokeilulle. Orlistaatti on peruskorvattava selvästi ylipainoisille diabeetikoille (painoindeksi 32 kg/m 2 ), jotka ovat pystyneet laihduttamaan vähintään 4 kg ennen lääkehoidon aloitusta. Lihavuuden lääkehoidon yleiset vasta-aiheet (vakava masennustila, lääketai alkoholiriippuvuus, ikä alle 16 vuotta, raskaus ja imetys, proteiinikatoa aiheuttava sairaus tai lääkehoito, vaikea hoitamaton verenpaine- tai sydäntauti) tulee muistaa myös diabeetikoiden hoidossa. Lääkityksen lopettamista tulee harkita 12 viikon jälkeen, ellei potilas ole onnistunut tänä aikana laihtumaan 5 % lähtöpainostaan (Rissanen 1999). Oraalinen diabeteslääkitys Hyperglykemian hoitoperiaatteet aikuistyypin diabeteksessa on esitetty kuvassa 3. Hyperglykemian hoito aikuistyypin diabeteksessa 1157
% 0 1 2 3 mmol/l 0.50 0.25 0 0.25 : n muutos Lumelääke Orlistaatti 0 5 5 10 >10 Painon lasku (% lähtöpainosta) LDL-kolesterolin muutos Verenglukoosin paastoarvo 6.7 mmol/l* Elintapaneuvonta (taulukko 1) 3 6 kk** Oraalinen lääkehoito (taulukko 2) Painoind. 25 kg/m 2 metformiini Painoind. < 25 kg/m 2 sulfonyyliurea tai muu lääke 3 6 kk** Oraalinen yhdistelmälääkitys 3 6 kk** Iltainsuliini ja metformiini Lopeta sulfonyyliurea Jatka metformiinia Aloita iltainsuliini Opeta omasäätö (taulukko 3) Arvo > 15 mmol/l 0.50 0.75 0 5 5 10 >10 Painon lasku (% lähtöpainosta) Kuva 2. -arvon (ylhäällä) ja LDL-kolesterolipitoisuuden (alhaalla) muutoksen riippuvuus painon laskusta lumelääke- ja orlistaattihoidon aikana aikuistyypin diabeetikoilla (Hollander ym. 1998). Kuva 3. Hyperglykemian hoitoperiaatteet aikuistyypin diabeteksessa. * = Plasman tai seerumin glukoosipitoisuuden paastoarvo >7.8 mmol/l ja/tai kahden tunnin glukoosirasituskokeessa verenglukoosi >10 mmol/l (plasmassa tai seerumissa 11.1 mmol/l). Kaikki arvot laskimoverestä. Kapillaariveren paastoarvot samoja kuin laskimoveren arvot, kahden tunnin kapillaariveren arvot ovat 1.1 mmol/l suurempia kuin laskimoveren arvot. WHO:n uudessa ehdotuksessa (Alberti ja Zimmet 1998) verenglukoosin paastoarvon raja on pienennetty pitoisuuteen 6.1 mmol/l, kahden tunnin arvot ennallaan). ** = Aika, jonka jälkeen tulisi siirtyä seuraavaan hoitovaihtoehtoon, ellei tavoitearvoja saavuteta. Suomessa myyntiluvan saaneet oraaliset diabeteslääkkeet on lueteltu niiden pääasiallisen vaikutusmekanismin perusteella jaoteltuina taulukossa 2. Suoraan insuliiniherkkyyteen vaikuttavia lääkeaineita ei ole Suomen markkinoilla. Yhdysvalloissa käytössä on insuliiniherkiste troglitatsoni (Westerbacka ja Yki-Järvinen 1997). Sen aiheuttamat idiosynkraattiset maksareaktiot ovat kuitenkin aiheuttaneet varovaistenkin arvioiden mukaan yhtä paljon kuolemantapauksia kuin sulfonyyliureoiden käyttöön liittyvät hypoglykemiat ja metformiinin väärään käyttöön liittyvä maitohappoasidoosi (2 3 tapausta / 100 000 hoitovuotta), ja lääkettä ei tästä syystä ole hyväksytty Euroopan markkinoille. Toistaiseksi uusimmat saman ryhmän lääkkeet (mm. rosiglitatsoni) eivät ole aiheuttaneet maksaan kohdistuvia sivuvaikutuksia. Oraalisten lääkkeiden vaikutus elinmuutosten esiintyvyyteen. UKPDS-tutkimuksessa kymmenen vuoden pituinen tehostettu hyperglykemian hoito ( 7.9 vs 7.0 %) insuliinilla tai sulfonyyliureoilla (glibenklamidi tai klooripropamidi) vähensi merkitsevästi mikrovaskulaaristen elinmuutosten esiintyvyyttä (UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group 1998a). Sydäninfarktien määrä väheni lähes merkitsevästi. Ylipainoisilla potilailla metformiini pienensi merkitsevästi kokonaiskuolleisuutta sekä sydäninfarktien ja aivohalvausten esiintyvyyttä verrattuna muihin lääkehoitoihin (insuliini tai sulfonyyliureat) (UKPDS Group 1998b). Sulfonyy- 1158 H. Yki-Järvinen
Taulukko 2. Oraaliset diabeteslääkkeet. Valmiste Annosvaste Ottokerrat/ -arvo Painon Hypogly- Proteiinin Aktiiviset Hinta 3 Korvaus alueella 1 annoksen pienenemä 2 nousu kemiat sitoutu- meta- (mk/vrk) lisäys (pros. yks.) minen boliitit viikossa (%) (maksa) Maksan glukoosintuoton estäjät metformiini 500 2 000 mg 2/500 mg 1.5 2.0 Ei Ei Ei Ei 2.8 100 % Insuliinin erityksen lisääjät glibenklamidi 1.75 14 mg 2/1.75 mg 1.5 2.0 ++ +++ >98 Kyllä 5.1 100 % glipitsidi 2.5 15 mg 1/2.5 mg 1.5 2.0 ++ ++ >98 Kyllä 2.8 100 % glimepiridi 1 8 mg 1/2 mg 1.5 2.0 ++ ++ >98 Kyllä 6.7 100 % (4 6 mg) repaglinidi 0.5 4 mg 4 3 4/1 mg ++ ++ >98 Kyllä 22.1 Ei (12 mg) Hiilihydraattien imeytymiseen vaikuttavat lääkkeet alfaglukosidaasin estäjät akarboosi 100 300 mg 3/50 mg 0.5 1.0 Ei Ei Ei Ei 5.3 Ei miglitoli 100 300 mg 3/50 mg 0.5 1.0 Ei Ei Ei Ei ei tiedossa Ei imeytymisen hidastajat guarkumi 5 15 g 3/2.5 g 0.5 Ei Ei Ei Ei 4.1 Ei 1 Suositeltava enimmäisannos lihavoitu. 2 Enimmäisannoksella. 3 Kolmen kuukauden hoidon lääkekustannusten hinta enimmäisannoksella (halvin valmiste, Pharmaca Fennica 1999). 4 Yhden aterian jälkeisen glukoosiarvon perusteella tehty annosvastekuvaaja. liureoiden ja metformiinin käyttöön ei liittynyt ylikuolleisuutta (Turner ym. 1998). Uusia oraalisia lääkkeitä Suomen markkinoilla ovat insuliinin eritystä lisäävät glimepiridi ja repaglinidi, sekä alfaglukosidaasin estäjät akarboosi ja miglitoli. Glimepiridi lisää insuliinin eritystä sitoutumalla sulfonyyliureareseptoriin eri kohtaan kuin glibenklamidi. Repaglinidi sitoutuu ATP:stä riippuvaan kaliumkanavaan, jonka kautta myös sulfonyyliureoiden vaikutus välittyy (Langtry ym. 1998). Glimepiridi on kerran päivässä otettava ja repaglinidi lyhytvaikutteinen, ennen aterioita otettava sulfonyyliureavalmiste. Vakuuttava näyttö (vähemmän hypoglykemioita?) valmisteiden eduista vanhempiin sulfonyyliureoihin nähden puuttuu. Repaglinidi ja sen metaboliitit erittyvät pääasiassa (90 %) sappeen, mikä sallii valmisteen käytön myös potilailla, joilla esiintyy munuaisten kohtalaista vajaatoimintaa (Balfour ja Faulds 1998). Tämä lääke on kuitenkin kahdeksan kertaa kalliimpi kuin metformiini ja neljä kertaa kalliimpi kuin glibenklamidi yhtä tehokkailla annoksilla (taulukko 2), mikä korvattavuuden puuttumisen ohella hillinnee lääkkeen käyttöä. Alfaglukosidaasin estäjät ehkäisevät hiilihydraattien pilkkoutumista monosakkarideiksi ohutsuolessa, jolloin hiilihydraattien imeytyminen viivästyy tai estyy. Ne eivät estä laktaasin toimintaa, joten laktoosi-intoleranssi ei ole käytön vasta-aihe. Akarboosilla on enimmäisannoksella noin puolet pienempi verenglukoosipitoisuutta vähentävä vaikutus kuin metformiinilla tai sulfonyyliureoilla (Chiasson ym. 1994, De- Fronzo ja Goodman 1995). Sekä vaikutukset että sivuvaikutukset ovat annoksesta riippuvia. Kanadalaisessa monikeskustutkimuksessa noin 20 % akarboosiryhmän potilaista ja 10 % lumeryhmässä lopetti lääkityksen vuoden hoidon aikana. Pääsyy akarboosin käytön lopettamiseen olivat ilmavaivat ja ripuli (Chiasson ym. 1994). Ripulin esiintyvyys 200 mg:n annoksella on noin 30 % (lumeryhmässä 6 %) (Coniff ym. 1995). UKPDS-tutkimuksessa akarboosi pienensi -arvoja vastadiagnosoiduilla aikuistyypin diabeetikoilla keskimäärin 0.25 % ja hoitomyöntyvyys oli noin 50 % (Turner ym., henkilökohtainen tiedonanto). Akarboosi voidaan yhdistää kaikkiin muihin oraalisiin diabeteslääkkeisiin ja insuliiniin (Chiasson ym. 1994), ja se vähentää sulfonyyliureoiden aiheuttamaa painon nousua (Coniff ym. 1995). Hyperglykemian hoito aikuistyypin diabeteksessa 1159
Vanhojen oraalisten lääkkeiden käytöstä on opittu uusia asioita ja sitä koskeville uskomuksille on saatu varmistus tutkimuksista, jotka oli tarpeen tehdä mm. metformiinin saamiseksi Yhdysvaltojen markkinoille. Jos potilas on aikaisemmin käyttänyt glibenklamidia, metformiiniin siirtyminen laihduttaa keskimäärin 4 kg puolessa vuodessa. Kun metformiini yhdistetään sulfonyyliureaan, paino ei nouse, vaikka glukoositasapaino korjaantuu (DeFronzo ja Goodman 1995). Metformiinin vaikutus on annoksesta riippuvainen 2 grammaan saakka ( -arvo pienenee 1 % 1 gramman ja 2 % 2 gramman annoksella), ja tähän annokseen tulisi aina pyrkiä (Garber ym. 1997). Yhdysvaltalaisessa monikeskustutkimuksessa 85 % potilaista käytti 2.5 gramman annosta. Metformiinihoidon keskeyttää 5 10 % ripulin ja pahoinvoinnin vuoksi (DeFronzo ja Goodman 1995, Garber ym. 1997, Yki-Järvinen ym. 1999). Ikä ei ole este metformiinin käytölle, mutta iäkkäämmillä potilailla kreatiniinipitoisuuden tulisi olla normaali hoitoa aloitettaessa ja sen aikana. Kuvauksissa, joissa annetaan varjoainetta suoneen (esim. koronaariangiografia, varjoainetehosteinen tietokonetomografia), metformiinilääkitys tulisi keskeyttää ennen toimenpidettä mahdollisuuksien mukaan vuorokautta ennen ja aloittaa uudestaan, kun munuaisten toiminta on todettu normaaliksi tai aikaisintaan 48 tunnin kuluttua. Terveillä henkilöillä metformiinin puoliintumisaika on kuusi tuntia, ja 90 % on erittynyt muuttumattomana munuaisten kautta 24 tunnissa. Insuliinihoito Milloin, ja mikä on tavoite? Hyperglykemialla on suora yhteys mikro- ja makrovaskulaarisiin elinmuutoksiin. Toisaalta normoglykemian saavuttaminen ilman hypoglykemioiden merkittävää lisääntymistä on lähes mahdotonta nykyisillä insuliinivalmisteilla (kuva 4). Realistinen hyvän hoitotasapainon tavoite on saada alle arvon 7.5 % (viitealue 4.0 6.0 %). Tämän vuoksi on hyväksyttävää aloittaa insuliinihoito kun -arvo on yli 8 9 %, mikä vastaa verenglukoosin paastoarvoa 8 9 mmol/l maksimaalisella oraalisella lääkityksellä. (%) 12 10 8 6 4 % hypoglykemioita 40 30 20 10 0 3 4 5 6 7 8 9 10 11 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Verenglukoosin paastoarvo (mmol/l) (n = 13 072) Kuva 4. -arvojen (3, 6, 9 ja 12 kuukauden mittausten keskiarvo, ylhäällä) ja hypoglykemioiden (verensokerin paastoarvo <3.5 mmol/l) esiintyvyyden yhteys verensokerin paastoarvoihin ( edustaa yhtä potilasta ja kunkin potilaan tekemien 148 mittauksen keskiarvoa) iltainsuliinihoidon aikana FINFATtutkimuksessa (Yki-Järvinen ym. 1999). Miksi insuliinihoito on erilaista aikuistyypin ja nuoruusiän diabeteksessa? Sekä käytännölliset että taudista johtuvat syyt puoltavat insuliinihoidon erilaista toteutusta aikuis- ja nuoruustyypin diabeteksessa. Aikuistyypin diabetespotilaita on Suomessakin viisi kertaa enemmän kuin nuoruusiän diabeetikoita. Kun potilaiden määrä jatkuvasti lisääntyy, tulee hoidon olla yksinkertaista, ja se on voitava aloittaa avohoidossa. Aikaa pitää jäädä muuhunkin kuin hyperglykemian hoitoon. Insuliiniresistenssin aste vaihtelee aikuistyypin diabeteksessa huomattavasti enemmän kuin nuoruustyypin diabeetikoilla. Tästä seuraa, että insuliinin tarve vaihtelee 20-kertaisesti ja että annoksen säätö ei onnistu vastaanotolla. Potilaan on itsensä voitava säätää insuliiniannos sopivaksi. Tämä sujuu par- 1160 H. Yki-Järvinen
kg % 6 Painon muutos 10 4 9 2 0 2 * ** *** *** *** *** *** * ** ** ** 0 3 6 9 12 0 3 6 9 12 Aika (kk) 8 7 Kuva 5. Painon muutos ja -arvo 12 kuukauden aikana FINFAT-tutkimuksessa ( = iltainsuliini + metformiini, = iltainsuliini + glibenklamidi + metformiini, = iltainsuliini + glibenklamidi, = iltainsuliini + aamuinsuliini). Painon muutos: * = p<0.05, ** = p<0.01, *** = p<0.001 iltainsuliini + metformiini vs muut hoitoryhmät. : * = p<0.05 iltainsuliini + metformiini vs iltainsuliini + aamuinsuliini, *** = p<0.001 iltainsuliini + glibenklamidi + metformiini vs iltainsuliini + aamuinsuliini, ** = p<0.01 iltainsuliini + metformiini vs muut hoitoryhmät (Yki-Järvinen ym. 1999). haiten, jos säätö tehdään vuorokauden toistettavimman glukoosimittauksen (paastoarvon) perusteella. Aterian jälkeiset arvot vaihtelevat enemmän mm. aterian koon ja keston mukaan, ja annoksen säätö on niiden perusteella hankalaa. Miksi iltainsuliinin ja metformiinin yhdistelmä? Aikuistyypin diabeetikoiden insuliinihoidosta tehdyt meta-analyysit puoltavat yhdistelmähoidon valintaa pelkän insuliinin asemesta (Pugh ym. 1992, Peters ja Davison 1994). Metaanalyyseihin löytyi kuitenkin vain noin 20 tutkimusta, joissa oli keskimäärin 20 potilasta ja hoito kesti keskimäärin vain kaksi kuukautta. FINMIS oli ensimmäinen laajempi aikuistyypin diabeetikoilla tehty eri insuliinihoitomuotoja vertaileva tutkimus. Se osoitti iltainsuliinin, sulfonyyliurean ja metformiinin yhdistelmän parantavan hoitotasapainoa yhtä paljon kuin muut insuliinihoitomallit (aamuinsuliini + sulfonyyliurea + metformiini, kaksipistoshoito ja monipistoshoito). Uusi havainto tutkimuksessa oli, että huolimatta samanasteisesta hoitotasapainon korjaantumisesta paino nousi vähemmän iltainsuliiniyhdistelmähoitoryhmässä kuin muissa ryhmissä (Yki-Järvinen ym. 1992). Tutkimuksen jatkoseurannassa etenkin ylipainoisilla potilailla hoitotasapaino huononi, paino ja verenpaine nousivat ja LDL-kolesterolipitoisuus kasvoi merkitsevästi (Yki-Järvinen ym. 1997). FIN- FAT-tutkimuksessa pyrittiin selvittämään, voidaanko metformiinilla estää insuliinihoidon aikainen painon nousu ja tarvitaanko yhdistelmähoidossa sekä sulfonyyliureaa että metformiinia (Yki-Järvinen ym. 1999). Tavoitteena oli saada :n osuus alle 7.5 %:iin (edellyttää iltainsuliinihoidossa verenglukoosin paastoarvoa 6 mmol/l, kuva 4) kaikissa ryhmissä, joiden käyttämät yhdistelmät olivat iltainsuliini + glibenklamidi (10.5 mg), iltainsuliini + glibenklamidi (10.5 mg) + metformiini (2 g), iltainsuliini + metformiini (2 g) ja iltainsuliini + aamuinsuliini. Potilaiden keskimääräinen painoindeksi oli 29 kg/m 2. Iltainsuliinia ja metformiinia käyttäneessä ryhmässä paino ei noussut vuoden seurannassa merkitsevästi (kuva 5). Iltainsuliinimetformiiniryhmässä hoitotasapaino parani eniten; -arvo pieneni 9.7 %:sta 7.2 %:iin (kuva 5). Tästä huolimatta kyseisessä ryhmässä esiintyi merkitsevästi vähemmän hypoglykemioi- Hyperglykemian hoito aikuistyypin diabeteksessa 1161
ta kuin muissa ryhmissä. Metformiinihoidon keskeytti 8 % potilaista sivuvaikutusten vuoksi. Riddle ja Schneider (1998) vertasivat kaksipistoshoitoa yhdistelmähoitoon, jossa iltainsuliinina oli ennen illallista pistettävä sekoite 70/ 30 ja oraalisena lääkkeenä glimepiridi. Potilaiden keskimääräinen painoindeksi oli 33 kg/m 2. Molemmissa ryhmissä insuliiniannos säädettiin omaseurannan ja omasäädön avulla. Kaksipistoshoidossa annoksen löytäminen kesti merkitsevästi kauemmin kuin insuliini-glimepiridiryhmässä. -arvo pieneni iltainsuliini-glimepiridiryhmässä 9.8 %:sta 7.7 %:iin ja kaksipistosryhmässä 9.7 %:sta 7.6 %:iin (Riddle ja Schneider 1998). Kummassakin ryhmässä paino nousi 4 kg. Tulos on lähes sama kuin FINFAT-tutkimuksen kaksipistoshoitoryhmässä ja iltainsuliini-glibenklamidiryhmässä. Todettakoon, että sekoite 70/30 sopii huonosti suomalaiseen päivälliskulttuuriin, koska noin kello 16.30 pistetyn sekoitteen vaikutus ei riitä normaalistamaan verenglukoosin paastoarvoa (Yki-Järvinen ym. 1992). Edellä mainitut tutkimukset tukevat käsitystä, jonka mukaan useamman kuin yhden pistoksen käytöstä ei ole hyötyä ja että iltainsuliinin ja metformiinin yhdistelmä on suositeltavin vaihtoehto (vähäisempi painon nousu, vähemmän hypoglykemioita, parempi tasapaino, ja UKPDS:n perusteella metformiini estää sydäntapahtumia toisin kuin sulfonyyliurea). Ellei potilas siedä iltainsuliinin ja metformiinin yhdistelmää, iltainsuliini yhdistettynä sulfonyyliureaan on suositeltavampi vaihtoehto kuin kaksipistoshoito lähinnä helpomman annostelun ja annoksen säädön yksinkertaisuuden perusteella. Jos potilas ei siedä metformiinia eikä sulfonyyliureaa tai näiden lääkkeiden käytölle on vasta-aihe, kaksipistoshoito on ehkä suositeltavin vaihtoehto. Noin vuoden kuluessa markkinoille toivon mukaan tuleva pitkävaikutteinen analogi HOE901 poistanee NPH-insuliinin käyttöön liittyviä pulmia (vaikutus loppuu varhain iltapäivällä). Käyntien ja opetuksen sisältö. Insuliinihoito jää yleensä pysyväksi. Sen toteuttaminen edellyttää paitsi insuliinin pistämistä myös omaseurantaa ja omasäätöä. Onnistumisen edellytyksenä on potilaan motivointi ja motivoituminen, ja tähän on syytä varata aikaa. Voinnin etenkin hyperglykemiaan liittyvän väsymyksen subjektiivinen korjaantuminen insuliinihoidon aikana on merkittävä hyöty, ja tämän jälkeen jatkomotivointia ei tarvita. Pistämistä usein runsaaseen rasvakerrokseen insuliinikynällä ei myöskään koeta ongelmaksi. Verenglukoosimittauksesta on hyvä muistaa, että paastoarvojen määrityksiä tarvitaan paljon ensimmäisen vuoden aikana. Kun insuliiniannos on vakiintunut (kestää aktiivisen omasäädönkin aikana yleensä kuusi kuukautta), voidaan omaseurantaa harventaa, ja jopa mittaus yhtenä aamuna viikossa riittää.»liuskasuosituksia» pohdittaessa olisi mielestäni syytä pohtia omaseurannan tarkoitusta. Insuliinihoidon aloitusvaiheessa liuskoja kuluu helposti yli 20 viikossa, mutta jos käyttö on järkiperäistä, huomattavasti suosituksia pienemmät keskimääräiset liuskamäärät riittävät aikuistyypin diabeetikoille. Myös elintapaneuvonnan ja oraalisen lääkityksen alkuvaiheessa omaseurannasta on opetuksellista hyötyä, mutta jatkuvista mittauksista vain vastaanottokäyntiä varten ei ole hyötyä. -arvo on erityisesti aikuistyypin diabeetikolla hyvä keskimääräisen hoitotasapainon mittari. Ruokavaliota ei yleensä tarvitse muuttaa, eikä siitä puhumiseen kannata kuluttaa aikaa insuliinihoitoa aloitettaessa (Yki-Järvinen ym. 1992). Etukäteen on syytä selvittää, kuuluuko potilas niihin, jotka todennäköisesti lihovat insuliinihoidon aikana selvästi (ks. alla). Hypoglykemiaoireiden hoito kuuluu luonnollisesti opetuksen sisältöön, joskin sekä biokemialliset että oireiset hypoglykemiat ovat aikuistyypin diabeetikoilla harvinaisia. FINFAT-tutkimuksessa hypoglykemiaherkkyyttä (oireinen hypoglykemia) merkitsevästi ja toisistaan riippumatta selittävät tekijät olivat paino, GAD-vasta-aineet ja erittäin hyvä hoitotasapaino. Omaseurannan ja -säädön (taulukko 3) toteutuksessa oleellista on puhelinkonsultaatioiden järjestäminen hoidon alussa. Ryhmäkoulutus insuliinihoidon aloituksessa voisi säästää aikaa. Vaikka insuliiniannoksen omasäätö nopeuttaa oikean annoksen löytämistä (taulukon 3 ohjeen toteutuessa annos voi suureta kolmes- 1162 H. Yki-Järvinen
Taulukko 3. Omasäädön ja -seurannan ohjeet sekä painon nousun ennustaminen. Aloitusannos (IU) = verensokerin paastoarvo (mmol/l) (alle 80 kg:lle ei kuitenkaan yli 20 IU) Annosmuutokset Jos verensokerin paasto- Iltainsuliinin annoslisäys arvo kolmesti peräkkäin 10 mmol/l 4 IU 6 mmol/l 2 IU Muokkaa ohjeita tarpeen mukaan potilaan painon ja glukoositasapainon mukaan Iltainsuliinin keskimääräinen tarve Paino (kg) Keskimääräinen iltainsuliiniannos 70 0.2 x paino (IU) 14 IU/70 kg 80 0.3 x paino (IU) 24 IU/80 kg 90 0.4 x paino (IU) 36 IU/90 kg 100 0.5 x paino (IU) 50 IU/100 kg Painon nousun ennustaminen verensokerin paastoarvon perusteella iltainsuliini-metformiinihoidon aikana 1 Paastoarvo ennen insuliini- Keskimääräinen painon nousu hoitoa 12 mmol/l 0 2 kg 12 15 mmol/l 2 5 kg 15 20 mmol/l 5 10 kg 20 mmol/l 10 20 kg 1 Mäkimattila ym. 1999 sa kuukaudessa 120 yksikköä, kun vastaanotolla annosta ehkä lisättäisiin samana aikana kymmenen yksikköä), sekin vie aikaa keskimäärin 6 kuukautta. Iltainsuliiniyhdistelmähoidossa -tavoite alle 7.5 % edellyttää verensokerin paastoarvon olevan 6.0 mmol/l (kuva 4). Mistä painon nousu johtuu? Huonoon hoitotasapainoon liittyy pikku hiljaa tapahtunut painon lasku, vaikka potilas olisi selvästi edelleen ylipainoinen. Insuliinihoito palauttaa potilaan hänen ns. normaalipainoonsa, joka voi hyvinkin olla ylipaino. Painon nousun vaaraa voidaan arvioida verenglukoosin paastoarvon perusteella. Kun se on yli munuaiskynnyksen (noin 12 mmol/l), paino pyrkii nousemaan suorassa suhteessa edeltäneen hyperglykemian asteeseen (taulukko 3). Painon nousu heijastelee siis insuliinin puutteen korjaantumista. Painon nousu voidaan parhaiten välttää aloittamalla insuliinihoito riittävän aikaisin ja liittämällä siihen metformiini. Jos paino pyrkii nousemaan enemmän kuin tasapainon korjaantumisesta voisi päätellä, on ruokavalioon syytä puuttua. Samoin voidaan yrittää vähentää kokonaisenergian määrää, jos potilas on kovin huonossa tasapainossa. Lopuksi Suomalaiset aikuistyypin diabeetikot ovat keskimäärin erittäin huonossa hoitotasapainossa niin rasvojen, verenpaineen kuin verenglukoosiarvon osalta. Hyperglykemian hoidossa tärkeintä on nopea siirtyminen hoitomuodosta toiseen ja yksinkertaisten hoitomuotojen käyttö, jolloin jää aikaa korjata muitakin aikuistyypin diabeetikoiden tärkeimmän elinmuutoksen valtimotaudin riskitekijöitä hyperglykemian lisäksi. Hyperglykemian insuliinihoidon suhteen FINMIS ja FINFAT-tutkimukset, jotka on tehty yliopistosairaaloiden ulkopuolella, osoittavat hoidon kuitenkin onnistuvan valtaosalla aikuistyypin diabeetikoista, jos asiaan paneudutaan ja insuliinihoidossa luovutaan matkimasta nuoruusiän diabeetikoiden insuliinihoidon mallia. Aikuistyypin diabetes on vakava sairaus, joka ansaitsee oman hoitonsa. Kirjallisuutta Alberti K G M M, Zimmet P Z for the WHO Consultation. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabetic Med 1998; 15: 539 53. Balfour J A, Faulds D. Repaglinide. Drugs 1998; 13: 173 80. Chiasson J-L, Josse R G, Hunt J A, ym. The efficacy of acarbose in the treatment of patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. A multicenter controlled clinical trial. Ann Intern Med 1994; 121: 928 35. Coniff R F, Shapiro J A, Seaton T B, Bary G A. Multicenter, placebocontrolled trial comparing acarbose (BAY g 5421) with placebo, tolbutamide, and tolbutamide-plus-acarbose in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Med 1995; 98: 443 51. DeFronzo R A, Goodman A M. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 541 9. Fogelholm M, Mustajoki P, Rissanen A, Uusitupa M. Lihavuus. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim, 1998. Garber A J, Duncan T G, Goodman A M, Mills D J, Rohlf J L. Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebocontrolled, dose-response trial. Am J Med 1997; 103: 491 7. Heinonen L. Ratkaisuja ravitsemusneuvontaan. Tampere: Suomen Diabetesliitto, 1998. Hollander P A, Elbein S C, Hirsch I B, ym. Role of orlistat in the treatment of obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1998; 21: 1288 94. Kulkarni R N, Bruning J C, Winnay J N, Postic C, Magnuson M A, Kahn R C. Hyperglykemian hoito aikuistyypin diabeteksessa 1163
Tissue-specific knockout of the insulin receptor in pancreatic β-cell creates an insulin secretory defect similar to that in type 2 diabetes. Cell 1999; 96: 329 39. Langtry H D, Balfour J A. Glimepiride. A review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus. Drugs 1998; 55: 563 84. Mäkimattila S, Nikkilä K, Yki-Järvinen H. Causes of weight gain during insulin therapy with and without metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetologia 1999; 42: 406 12. Peters A, Davison M B. Insulin plus sulfonylurea agent for treating type 2 diabetes. Ann Intern Med 1994; 115: 45 53. Pugh J A, Wagner M L, Sawyer J, Ramirez G, Tuley M, Friedberg S J. Is combination sulfonylurea and insulin therapy useful in NIDDM patients? Diabetes Care 1992; 15: 953 59. Riddle M C, Schneider J. Beginning insulin treatment of obese patients with evening 70/30 insulin plus glimepiride versus insulin alone. Glimepiride Combination Group. Diabetes Care 1998; 21: 1052 7. Rissanen A. Lihavuuden lääkehoidosta. Suom Lääkäril 1999; 54: 65 7. Scheen A J, Luyckx F H, Lefebvre P J. The place of bariatric surgery in the management of the obese type 2 diabetic patient. Int Diabetes Monitor 1998; 10: 1 7. Sjöström L, Rissanen A, Andersen T, ym. Randomized placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight gain in obese patients. Lancet 1998; 352: 167 72. Turner R C, Holman R, Stratton I. The UK Prospective Diabetes Study. Lancet 1998; 352: 1932 4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998(a); 352: 837 52. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998(b); 352: 854 65. Westerbacka J, Yki-Järvinen H. Insuliiniherkiste troglitatsoni täsmälääke aikuisiän diabeteksen hoitoon. Duodecim 1997; 113: 1847 8. Wing R R. Behavioral approaches to the treatment of obesity. Kirjassa: Bray G A, Bouchard C, James W P T, toim. Handbook of obesity. New York: Marcel Dekker, 1998, s. 855 74. Wing R R, Venditti E, Jakicic J M, Pulley B A, Land W. Lifestyle intervention in overweight individuals with a family history of diabetes. Diabetes Care 1998; 21: 350 9. Yki-Järvinen H, Kauppila M, Kujansuu E, ym. Comparison of insulin regimens in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1992; 327: 1426 33. Yki-Järvinen H, Ryysy L, Kauppila M, ym. Effect of obesity on the response to insulin therapy in noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 4037 43. Yki-Järvinen H, Ryysy L, Nikkilä K, Tulokas T, Vanamo R, Heikkilä M. Comparison of bedtime insulin regimens in type 2 diabetes. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 1999; 130: 389 96. HANNELE YKI-JÄRVINEN, akatemiaprofessori ykijarvi@helsinki.fi Helsingin yliopisto, sisätautien laitos PL 340, 00029 HYKS 1164