Lukinkalvonalaisen verenvuodon ja varoitusvuodon likvoridiagnostiikka

Perttu J. Lindsberg ja Lasse Uotila KATSAUS Lukinkalvonalaisen verenvuodon ja varoitusvuodon likvoridiagnostiikka Lukinkalvonalainen verenvuoto alkaa tyypillisesti äkillisellä voimakkaalla päänsäryllä, mutta toisinaan kliininen kuva on tästä poikkeava ja potilaat voivat tulla tutkimuksiin viiveellä. SAV:hen liittyy noin 50 %:n kuolleisuus, joten viipymätön oikea diagnoosi päivystystilanteessa on tärkeä mahdollisen aneurysman hoidon jouduttamiseksi. Pään tietokonetomografia on tärkein diagnostinen menetelmä potilaan tullessa hoitoon nopeasti mahdollisen vuodon jälkeen. Likvorin spektrin tutkiminen lisää diagnostista tarkkuutta merkittävästi niissä tapauksissa, joissa tietokonetomografian löydös on negatiivinen, varoitusvuodoissa ja tapauksissa, joissa hoitoontulo on viivästynyt vuorokausilla tai jopa useilla viikoilla. Likvorin silmämääräinen tutkiminen on epäherkkää; arvokas näyte on tutkittava spektrofotometrisesti. Lukinkalvonalaisessa verenvuodossa (subarak noidaalivuoto, SAV) verta vuotaa lukinkalvon (araknoidea) ja välittömästi aivoja ympäröivän pehmeäkalvon (pia mater) väliseen tilaan. SAV:n tärkein yksittäinen oire on äkillisesti alkanut kova päänsärky. Päivystyspoliklinikoihin hakeutuu kuitenkin suuri määrä päänsärkypotilaita, joista vain pienellä osalla on SAV tai ns. varoitusvuoto intratekaalitilaan. Selvässä SAV-epäilyssä ensisijainen diagnostinen tutkimus on pään tietokonetomografia (TT). Varsinkin tapauksissa, joissa pään TT-löydös on normaali, tueksi tarvitaan usein likvoritutkimus. Punasolujen ja leukosyyttien määrityksen ohella huomio kiinnitetään tällöin likvorin ulkonäköön sentrifugaation jälkeen. Erityisasemassa ovat likvoriin vapautuvat veriperäiset hemipigmentit, joista tärkeimmät ovat oksihemoglobiini ja eritoten bilirubiini. Niistä jälkimmäisen havaitseminen oikein tulkitussa likvorin spektritutkimuksessa on merkki SAV:stä. Ilmaantuvuus ja ennuste SAV:n ilmaantuvuus vaihtelee suuresti eri maissa. Suuressa kansainvälisessä WHO:n organisoimassa tutkimuksessa vaihtelu oli jopa kymmenkertaista: 2,0 (Kiina) 22,5 (Suomi) tapausta sataatuhatta asukasta kohti vuodessa (Ingall ym. 2000, Bederson ym. 2009). Suomalaisissakin aineistoissa ilmaantuvuudet ovat vaihdelleet välillä 19 37/100 000/v (Fogelholm 1981, Knekt ym. 1991, Sarti ym. 1991). Syytä maailman suurimpaan ilmaantuvuuteen ei tunneta. Viime aikoina ilmaantuvuus Suomessa on ollut 15 21/100 000/v eli noin 1 000 uutta tapausta vuodessa (Koivisto ym. 2008a, b). SAV on naisilla jonkin verran yleisempi kuin miehillä. Keskimääräinen sairastumisikä on 50 vuotta. SAV:n syynä on 75 80 %:ssa tapauksista aivovaltimon pullistuma (aneurysma). Nämä ovat yleensä synnynnäisiä. On arvioitu, että aivovaltimon aneurysmia esiintyy monissa väestöissä 2 %:lla, useimmiten oireettomina. Muita SAV:n syitä ovat arteriovenoosi tai muu verisuoniperäinen epämuodostuma, aivovaltimon dissektoituma, veren hyytymishäiriö ja trombolyysihoito. Toisinaan syytä ei paljastu, jolloin ennuste on yleensä suotuisampi. Kuolleisuus SAV:hen on suuri. Sairastu 2677 Duodecim 2009;125:2677 85

KATSAUS 2678 neista 10 15 % kuolee jo ennen sairaalaan saapumista ja ensimmäisen viikon aikana menehtyy 40 %. Uusintavuotojen ja komplikaatioiden takia kuuden kuukauden kuolleisuus on noin 50 % (Østbye ym. 1997, Koivisto ym. 2008a,b). Noin 30 % jää henkiin neurologisesti vammautuneena ja 20 25 % toipuu ennalleen tai lähes ennalleen (Ronkainen 1997, Koivisto ym. 2008a,b). Tämä kuitenkin edellyttää oikeata diagnoosia ja aneurysman endovaskulaarista tai kirurgista hoitoa 48 tunnin kuluessa (Koivisto ym. 2008b). Kliininen kuva SAV:n tyypillisin oire on äkillisesti alkava raju päänsärky ( räjähtävä tai salamaniskupäänsärky ). Sitä ei kuitenkaan esiinny kaikilla potilailla. Osalla päänsärky voi olla lievä, mutta kuitenkin äkillisesti alkava. Toisaalta vain 10 25 %:lla salamaniskupäänsärkypotilaista on SAV ( Juvela 1992, Edlow 2005). Kliininen kuva voi olla samantyyppinen mm. meningiitissä, valtimon dissektoitumissa, migreenissä ja kallonsisäisissä laskimotukoksissa. Muita SAV:n oireita ovat mm. pahoinvointi, sekavuus, meningismi, valonarkuus, tajunnan heikkeneminen, kouristukset ja erityyppiset neurologiset puutos- ja puolioireet (mm. toispuolihalvaukset ja aivohermopareesit). Massiivisissa vuodoissa seurauksina ovat syvä tajuttomuus ja vaikeat aivotoimintojen häiriöt. Jopa 20 60 %:lla SAV-potilaista varsinaista vuotoepisodia edeltää ns. varoitusvuoto (sentinel leak), jossa aneurysmasta vuotanut verimäärä on varsinaisen vuotoon verrattuna selvästi pienempi ja oireet ovat lievemmät ( Juvela 1992, Bederson ym. 2009). Varoitusvuoto voi edeltää varsinaista vuotoa vain muutamilla tunneilla tai useilla viikoillakin. Pääosassa tapauksista aika varoitusvuodosta varsinaiseen vuotoon on enintään 2 8 viikkoa (Bederson ym. 2009). Varoitusvuotoihinkin liittyy paikallinen tai diffuusi äkillinen päänsärky (sentinel headache). Osalla potilaista esiintyy pahoinvointia ja oksentelua ja joskus aivohermooireita, mutta meningeaaliset, valonarkuus-, tajunnanhäiriö- ja muut neurologiset oireet puuttuvat ( Juvela 1992). Kuvantaminen SAV:n diagnostiikan kulmakivi on pään natiivi-tt. Sen herkkyys ensimmäisten 12 tunnin aikana vuodon jälkeen on 98 100 %, mutta vähenee 93 %:iin 24 tunnissa ja 57 85 %:iin kuudessa päivässä (Bederson ym. 2009). Kolmen viikon kuluttua vuodosta TT:n herkkyys on jo lähes nolla (alle 10 %) (Van der Wee 1995, Boesiger ym. 2005). Nämä luvut koskevat varsinaista SAV:tä, jossa likvoritilaan tulee tyypillisesti 7 10 ml verta (Toole ym. 1989). Varoitusvuodon määrä on pienempi ja TT:n herkkyys tämän vuoksi huonompi. Jos TT-löydös viittaa SAV:hen, määritetään mahdollisen vuotaneen valtimoaneurysman sijainti aivovaltimoiden TT- tai magneettiangiografialla. Likvoridiagnostiikka Koska pään TT:n herkkyys SAV:n toteamisessa ei ole sataprosenttinen, kliinisen kuvan muistuttaessa SAV:tä tai varoitusvuotoa tutkitaan näiden poissulkemiseksi pikaisesti myös likvori, joka on SAV:ssä ulkonäöltään tyypillisesti tasaisen punaista. Selvästi kohonnut kallonsisäinen paine on aina suljettava pois ennen lumbaalipunktiota (mm. edeltävällä pään TT-kuvauksella tai tutkimalla silmänpohjat). Likvoritutkimuksen tulkinnassa tulee ymmärtää veren ja punasolujen likvoritilaan vuotamisen aiheuttamat muutokset likvorin solukuvassa (punaja valkosolut) ja hemiperäisten pigmenttien vapautuminen ja metabolia intratekaalitilassa. Tämän tärkeys korostuu tilanteessa, jossa potilaan tulo tutkimuksiin on viivästynyt. Punasolut leviävät likvorikierron mukana nopeasti lukinkalvonalaisessa tilassa. Niiden lysoituminen likvorissa alkaa 2 4 tunnissa, minkä jälkeen myös oksihemoglobiinia on todettavissa (kuva 1). Punasolumäärä alkaa vähentyä jo 6 8 tunnin kuluttua vuodosta, mutta punasoluja havaitaan 4 14 vuorokauden ajan. Oksihemoglobiinin pitoisuus on huipussaan 24 36 tunnin kuluttua ja häviää 7 14 vuorokaudessa (Fishman 1992). Mikäli kyseessä on SAV tai muu in vivo intrakraniaaliverenvuoto, hemoglobiiniperäinen hemi indusoi intratekaalitilaa reunustavien aivokal P. J. Lindsberg ja L. Uotila

% maksimista 100 80 Punasolut 60 40 Oksihemoglobiini Bilirubiini (Ksantokromia) 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 24 2 3 4 5 6 7 2 3 4 5 h vrk vk Aika vuodosta KUVA 1. Likvorilöydös ajan funktiona. Taustaväri kuvaa likvorin ulkonäön väriskaalaa sentrifugaation jälkeen. Käyrät esittävät punasolujen esiintyvyyttä likvorissa sekä näytteen sentrifugaation jälkeen havaittavan likvorin värin intensiteettihuiput oksihemoglobiinin ja bilirubiinin osalta ajan funktiona. Vuodon jälkeen punasolut leviävät intratekaalitilassa nopeasti. Likvorinäyte on tällöin ennen sentrifugaatiota tyypillisesti tasaisen punainen ( puolukkamehua ). Muutamassa tunnissa punasolut kokevat muodonmuutoksen ja hajoavat, jolloin vapautuu punasolumembraaneita sekä oksidoitunutta hemoglobiinia. Nämä värjäävät likvorin sentrifugaation jälkeenkin punertavaksi. Bilirubiinia muodostuu vasta 10 12 tunnin kuluttua, jolloin sen kellertävä väri likvorissa tulee usein jo paljain silmin havaittavaksi. Tämä voidaan kuitenkin osoittaa luotettavasti vain spektrofotometrisesti. Bilirubiinin pitoisuus säilyy suurentuneena useita viikkoja punasolujen jo hävittyä. Myös hemiä fagosytoineita makrofageja (erytro- ja siderofagit, kuvassa) voidaan käyttää myöhäisdiagnostiikassa, mutta menetelmän herkkyys riippuu näytteenotosta eikä ole verrattavissa ksantokromian mittaamiseen luotettavin menetelmin. vojen, araknoidean ja plexus chorioideuksen soluissa ja makrofageissa hemioksigenaasin synteesin muutamassa tunnissa. Synteesin täysi aktivoituminen vie noin 12 tuntia (Roost ym. 1972, Shah ja Edlow 2002). Hemioksigenaasi ja biliverdiinireduktaasi katalysoivat hemin muuttumista bilirubiiniksi muuttaen likvorin keltaiseksi (ksantokromia). Koska bilirubiini muodostuu indusoituvan entsyymin katalysoimassa reaktiossa, sitä alkaa esiintyä vasta yli yhdeksän tunnin kuluttua vuodosta, selvemmin vasta 12 tunnin kuluttua. Bilirubiinin pitoisuus suurenee SAV:n yhteydessä 48 tuntiin asti vuodon alusta. Se säilyy suurentuneena useita viikkoja vuodon jälkeen (kuva 1), joten sitä voidaan mainiosti käyttää epäillyn varoitusvuodon diagnostiikassa punasolujen hävittyä jo viikkoja aikaisemmin lukinkalvonalaisesta tilasta. Myös hemiä fagosytoineita makrofageja (erytro- ja siderofageja) voidaan käyttää myöhäisdiagnostiikassa, mutta menetelmä ei ole herkkyydeltään verrattavissa ksantokromian mittaamiseen luotettavin menetelmin. Likvoritutkimuksella etsitään siis ensisijaisesti bilirubiinia. Hemoglobiinin esiintyminen 2679 Lukinkalvonalaisen verenvuodon ja varoitusvuodon likvoridiagnostiikka

KATSAUS 2680 voi johtua myös lumbaalipunktioartefaktista, mutta bilirubiinin lisääntyminen ei voi siitä johtua, koska bilirubiinia muodostuu vain in vivo (Shah ja Edlow 2002, Petzold ym. 2005). Varsinkin Yhdysvalloissa bilirubiini määritetään pääosin silmämääräisellä tarkastelulla (Petzold ym. 2005). Tämän luotettavuus on osoitettu käytännössä kyseenalaiseksi. SAV-tapauksista 80 %:ssa likvorinäyte sisältää bilirubiinin ohella myös oksihemoglobiinia, jonka punainen väri peittää visuaalisessa tarkastelussa bilirubiinin keltaisen värin. Kun vuodosta on kulunut niin pitkä aika, että oksihemoglobiini on jo hävinnyt, bilirubiinin kellerrys voi olla silminnähtävä (kuva 1). Usein väri on kuitenkin niin heikko, että sen toteaminen on epävarmaa tai mahdotonta, joten sitä ei voi käyttää SAV:n pois sulkemiseen (Shah ja Edlow 2002). Ihmissilmä ei erota pieniä bilirubiinipitoisuuksia, ja pienikin määrä oksihemoglobiinia peittää bilirubiinin alleen, joten määritys on tehtävä spektrofotometrisesti (Petzold ym. 2005, Beetham 2009). Likvorin spektritutkimuksen käyttöaiheet ja herkkyys Spektritutkimuksessa ensisijaisesti määritettävä bilirubiini esiintyy likvorissa albumiiniin sitoutuneena kuten plasmassa. Tällöin bilirubiinin spektrin huippu on 450 460 nm:ssä. Oksihemoglobiinin spektrin huippu on 415 nm:ssä, ja lisäksi sillä on selvästi pienemmät huiput 540 ja 578 nm:ssä. Näytteessä esiintyy toisinaan methemoglobiinia, jonka absorptiohuippu on 407 nm:ssä. Methemoglobiini liittyy tyypillisemmin subduraaliseen tai aivojen parenkyymivuotoon kuin SAV:hen (Cruickshank ym. 2008). SAV:tä epäiltäessä diagnostiikka tulee suorittaa viiveettä niillä menetelmillä, jotka ovat käytettävissä (pään TT ja likvori). Nämä toimenpiteet varmistavat useimmiten varman SAV-diagnoosin ja ohjaavat asianmukaisiin neurokirurgisiin jatkotutkimuksiin ja -hoitoon. Tilanteen jäädessä epäselväksi tai potilaan saavuttua hoitoon viiveellä on syytä ottaa likvorinäyte spektritutkimusta varten. Koska bilirubiinia on varmasti todettavissa vasta 12 tunnin kuluttua vuodosta, tätä ennen otetun likvorinäytteen spektrianalyysillä ei voida sulkea varmasti pois SAV:tä. Spektritutkimuksen herkkyys on 100 % aikavälillä 12 tunnista kahteen viikkoon vuodosta. Vielä kolmen viikon kuluttua herkkyys on 70 90 % ja neljän viikon kuluttua 40 70 % (Vermeulen ym. 1989,1990). Päinvastoin kuin usein TT-tutkimuksessa myös varoitusvuoto tulee esiin herkkää spektrofotometriaa käytettäessä. Spektritutkimus on TT:tä herkempi varoitusvuodossa ja aina, kun potilas tulee tutkimuksiin yli vuorokauden viiveellä. Positiivisen löydöksen aikaikkuna saattaa pienissä varoitusvuodoissa olla edellä mainittua kapeampi. Tämän ja uusintavuotovaaran vuoksi spektri on syytä tutkia 12 72 tunnin kuluessa epäillystä varoitusvuodosta ja joka tapauksessa kahden viikon kuluessa. Tämä tietenkin edellyttää, että potilas on hakeutunut lääkäriin tämän ajan ku luessa. Likvorinäytteen otto ja käsittely spektrin määritystä varten Likvorin spektri tutkitaan fraktioidussa näytteenotossa viimeisestä (neljännestä) likvoriputkesta, jotta näytteenotosta johtuva verisyys on mahdollisimman vähäistä. Näyte tulee sentrifugoida punasolujen poistamiseksi mahdollisimman pian, koska soluista vapautuu hemoglobiinia myös in vitro. Bilirubiini on valoherkkää, joten näyte on säilytettävä pi meässä (Cruickshank ym. 2008). Samanaikaisesti otetaan myös seeruminäyte. Spektri mitataan väliltä 600 350 nm. Herkkyyden maksimoimiseksi näyte tutkitaan laimentamattomana ellei absorbanssi ole poikkeuksellisen suuri. Laitevaatimuksien osalta viittaamme Uotilan (2008) tuoreeseen katsaukseen. Spektrin tulkinta Likvorin spektrin perusviiva nousee lievästi jo näkyvän valon alueella, joten spektreihin piirretään sitä sivuava tangentti, johon verrattuna absorbanssit mitataan (Cruickshank ym. 2008, Uotila 2008). Bilirubiinin absorbanssi mitataan 476 nm:ssä, jolloin ei tarvitse ot P. J. Lindsberg ja L. Uotila

taa huomioon hemoglobiinin absorbanssia toisin kuin bilirubiinin absorbanssihuipussa 450 460 nm. Oksihemoglobiinin absorbanssi mitataan sen huippuaallonpituudessa 415 nm ja mahdollinen methemoglobiini 407 nm:ssä. Likvorin bilirubiinipitoisuuden viitealueen yläraja on 0,17 µmol/l, mikä vastaa 476 nm:n absorbanssia 0,007. Tämän niukastikin ylittävä absorbanssi viittaa kallonsisäiseen verenvuotoon, paitsi jos seerumin bilirubiinipitoisuus tai likvorin proteiinipitoisuus on suurentunut. Spektritutkimuksen yhteydessä on syytä määrittää nämä ja lisäksi seerumin proteiini, jotta voidaan sulkea pois muusta kuin verenvuodosta johtuva likvorin bilirubiinipitoisuuden kasvu. Pitoisuutta kuvaavan ennusteabsorbanssin laskentakaava on esitetty oheisessa taulukossa. SAV:ssä sekä bilirubiinin että oksihemoglobiinin pitoisuus likvorissa on useimmiten kasvanut. Suurentunut bilirubiiniarvo on yksinkin merkitsevä, mutta lievästi kasvanut oksihemoglobiinipitoisuus yksin viittaa useimmiten punktioartefaktiin (jos mahdollisesta vuodosta on ainakin 12 tuntia). Kuitenkin jos absorbanssi 415 nm:ssä on yli 0,1, SAV:n mahdollisuutta ei voida sulkea pois, vaikka likvorin bilirubiinipitoisuus on absorbanssin perusteella viitealueella, koska suurissa pitoisuuksissa oksihemoglobiini voi osin sammuttaa bilirubiinin absorbanssia (Cruickshank ym. 2008, Uotila 2008). Esimerkkejä spektreistä Kuvassa 2 on esitetty erityyppisiä negatiivisia likvorin spektrejä (ei kallonsisäistä vuotoa). Joskus bilirubiinia ei voida lainkaan osoittaa, mutta useimmiten todetaan pieni viitealueella oleva pitoisuus. Pieni punktioartefakti on yleinen. Tällöin todetaan toinen pieni absorbanssihuippu oksihemoglobiinin alueella 415 nm:ssä, vaikka likvori on silmin tarkastellen yleensä väritöntä. Seerumin bilirubiinin tai likvorin proteiinin lisääntyminen johtaa likvorin bilirubiinipitoisuuden kasvuun. Tällöin on arvioitava annetun kaavan avulla (taulukko), johtuuko bilirubiinipitoisuuden suureneminen vain tästä vai onko potilaalla lisäksi mahdollinen SAV. Taulukko. Likvorin bilirubiinipitoisuuden riippuvuus likvorin proteiinipitoisuudesta verrattuna seerumin proteiinipitoisuuteen ja seerumin bilirubiinipitoisuudesta, tästä seuraava absorbanssin ennuste (predicted absorbance, PA) 476 nm:ssä ja bilirubiinin mitatun nettoabsorbanssin (NBA) korjaus ennusteabsorbanssilla. AU = absorbance unit PA = Li-Prot (g/l) x S-Bil (µmol/l) x 0,042 AU (1) S-Prot (g/l) korjattu NBA = mitattu NBA PA (2) Tulos viittaa kallonsisäiseen verenvuotoon, jos korjattu NBA on yli 0,007. Laskentaa ei tarvita mitatun absorbanssin ollessa alle 0,007 (Cruickshank ym. 2008, Uotila 2008). Isomman punktioartefaktin yhteydessä tai tuoreessa SAV:ssä likvori on punertavaa ja havaitaan selvä oksihemoglobiinin huippu 415 nm:ssä ja lisäksi pienemmät huiput 540 ja 578 nm:ssä (kuva 3). SAV:ssä spektrissä todetaan useimmiten kaksi erillistä huippua, 415 nm:ssä ja 450 460 nm:n alueella. Näiden suhde vaihtelee vuodonjälkeisen ajan pituuden mukaan. Tuoreehkossa vuodossa 450 460 nm:n alueella nähdään vain olkapää 415 nm:ssä olevan selvän oksihemoglobiinin huipun lisäksi, mutta myöhemmin bilirubiinialueen huippu on vallitseva. Vanhoissa tapauksissa (vähintään 7 10 vrk) oksihemoglobiini voi olla jo hävinnyt ja todetaan vain suurentunut bilirubiinipitoisuus SAV:n merkkinä. Selvissä tapauksissa ksantokromia on silmin havaittava, mutta se, että likvori on silminnähden väritöntä, ei missään tapauksessa sulje pois SAV:tä. Likvori saattaa myös punertua oksihemoglobiinin vapautuessa punktioartefaktin takia, jolloin ksantokromian erottaminen vaikeutuu. HUSLABissa tehtiin vuosina 2007 2008 spektritutkimuksia yhteensä 238, joista 12:ssa (5,0 %) löydös oli positiivinen (SAV:hen viittaava). Lisäksi kuudessa tapauksessa (2,5 %) absorbanssi 415 nm:ssä oli yli 0,1, joten SAV:tä ei voitu sulkea pois, vaikka suurentunutta likvorin bilirubiinipitoisuutta ei todettu. Viidessä tapauksessa (2,1 %) likvorin bilirubiinipitoisuus oli suurentunut, mutta tämän osoitettiin johtuvan seerumin bilirubiinin tai 2681 Lukinkalvonalaisen verenvuodon ja varoitusvuodon likvoridiagnostiikka

KATSAUS A 0,024 0,022 0,020 0,018 0,016 0,014 0,012 0,010 M2021366 488 596 622 631 626 638 0,008 350 400 450 500 550 Aallonpituus (nm) B 0,020 0,015 0,010 0,005 0 350 400 450 500 550 Aallonpituus (nm) 632 C 0,020 m320782 414 0,018 0,016 0,014 591 595 598 618 627 0,012 350 400 450 500 550 Aallonpituus (nm) KUVA 2. Likvorin spektrejä, joissa löydös on negatiivinen (ei kallonsisäistä vuotoa). A) Normaali, perusviivalla oleva spektri. Näkyvän valon alueella ei ole absorboivia pigmenttejä. B) Normaali spektri; todettavissa vain pieni viitealueella oleva määrä bilirubiinia. Absorbanssia alueella 400 500 nm, suurin 460 nm:ssä. Absorbanssi 476 nm:ssä 0,005 (viitealueen yläraja 0,007). C) Väritön likvori mutta pieni kaksiosainen absorbanssi alueella 380 510 nm. Suurin absorbanssi 0,032 oksihemoglobiinin alueella 415 nm:ssä; sopii pieneen punktioartefaktiin. Bilirubiinin alueella 476 nm:ssä absorbanssi 0,022 ylittää viitealueen ylärajan 0,007. Taulukon kaavalla laskettu absorbanssin ennuste on likvorin suurentuneen proteiinipitoisuuden vuoksi 0,023. Korjattu absorbanssi 476 nm:ssä on 0. Kyseessä ei ole verenvuoto. 2682 likvorin proteiinin lisääntymisestä. Beetham (2009) on saanut Britanniassa isommalla aineistolla samantyyppiset tulokset. Positiivisten löydösten pieni osuus on odotettua, mikäli pyynnöt tehdään tapauksissa, joissa TT-löydös on ollut negatiivinen. Toisaalta menetelmää on voitu käyttää myös ilman selvää SAV-epäilyäkin likvorin silminnähtävän kellerryksen takia, jonka syynä on voinut olla esimerkiksi huomattava proteiinipitoisuus. Pohdinta Vaikka SAV:n klassinen kliininen kuva on sangen selkeä, se voi vaihdella yksilöllisesti ja diagnoosin viivästyminen on tavallista. TT-laitteiden kehityksen myötä SAV:n diagnosoimatta jäämisen todennäköisyys on viime vuosikymmeninä pienentynyt huomattavasti, mutta edelleen virhediagnoosien määrän arvioidaan Yhdysvalloissa olevan noin 12 % P. J. Lindsberg ja L. Uotila

A B C D 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 2,00 1,75 1,50 1,25 1,00 0,75 0,50 0,25 0 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 0,16 0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02 0 415 350 400 450 500 550 600 m362384 416 416 464 544 541 575 576 581 588 Aallonpituus (nm) 619 621 626 628 629 636 637 350 400 450 500 550 Aallonpituus (nm) 350 400 450 500 550 600 Aallonpituus (nm) m1961878 350 400 450 500 550 Aallonpituus (nm) KUVA 3. Likvorin spektrejä, joissa löydös viittaa lukinkalvonalaiseen verenvuotoon (SAV). A) Punertava likvori, jossa on selvä absorbanssi alueella 380 440 nm, suurin (0,630) oksihemoglobiinin huippualueella 415 nm. Bilirubiinin alueella 476 nm:ssä ei ole absorbanssia, mutta oksihemoglobiinin absorbanssin ylittäessä selvästi raja-arvon 0,1 bilirubiiniabsorbanssin sammuminen on mahdollinen. SAV ei ole pois suljettu. B) Punertava likvori, jossa on selvät absorbanssihuiput oksihemoglobiinin alueella 415 nm (1,670) ja bilirubiinin alueella 450 480 nm. Absorbanssi on 476 nm:ssä 0,426 ja korjattuna (tekstilaatikko) 0,420. Ylittää huomattavasti viitealueen ylärajan 0,007. Sopii melko tuoreeseen SAV:hen. C) Kellertävä likvori, jossa on selvät absorbanssihuiput oksihemoglobiinin alueella 415 nm (0,045) ja bilirubiinin alueella 450 480 nm. Absorbanssi on 476 nm:ssä 0,053 (laskennallisesti korjattuna 0,051); ylittää viitealueen ylärajan 0,007. SAV, jossa vuodosta on kulunut pitempi aika kuin edellisessä tapauksessa. D) Keltainen likvori (ksantokromia). Absorbanssi on lisääntynyt bilirubiinin alueella. Absorbanssi on suurin (0,120) 460 nm:ssä, ja 476 nm:ssä se on 0,101 (laskennallisesti korjattuna 0,090); ylittää viitealueen ylärajan 0,007. Oksihemoglobiinia ei ole todettavissa, joten SAV:stä on kulunut todennäköisesti ainakin 7 10 vuorokautta. 2683 Lukinkalvonalaisen verenvuodon ja varoitusvuodon likvoridiagnostiikka

KATSAUS YDINASIAT 88Lukinkalvonalaista verenvuotoa saattaa edeltää varoitusvuoto, jolla tarkoitetaan pienen verimäärän vuotamista intratekaalitilaan ennen aneurysman varsinaista repeämistä. 88Likvorin veriperäisten pigmenttien spektritutkimus on keskeinen menetelmä diagnostiikassa varsinkin pään tietokonetomografian jälkeen epäselväksi jäävissä tapauksissa. 88Erityisesti viivästyneen hoitoontulon yhteydessä likvorin spektrianalyysi lisää olennaisesti diagnostista tarkkuutta verrattuna tietokonetomografiaan. 88Likvorin lisääntyneen bilirubiinin havaitseminen lukinkalvonalaiseen verenvuotoon ja varoitusvuotoon sopivassa kliinisessä tilanteessa on varma merkki intratekaalisesta vuodosta, ja toisin kuin silmämääräinen tarkastelu se erottaa lukinkalvonalaisen verenvuodon punktioartefaktista. (Mayberg 1990, Kowalski ym. 2004, Edlow 2005, Bederson ym. 2009). Edlow n (2007) mukaan tämän tärkeimmät syyt ovat epätietoisuus SAV:n oirekuvan suuresta vaihtelusta, TT-kuvauksesta pidättyminen, epätietoisuus kuvauksen rajoitteista ja se, että likvoritutkimusta ei tehdä tai että löydös tutkitaan vain silmämääräisesti tai spektri tulkitaan väärin. Spektritutkimus on aiheellinen kun TT:n tulos on negatiivinen tai epävarma mutta kliinisesti epäillään SAV:tä. Diagnosoimatta jäänyt varoitusvuoto puolestaan aiheuttaa noin nelinkertaisen kuoleman- tai vammautumisvaaran vuoden kuluessa varoitusvuodosta (Kowalski ym. 2004). Vaikka kirjallisuudessa edelleen esiintyy poikkeavia näkemyksiä käyttökelpoisimmasta menetelmästä likvorin veriperäisten pigmenttien havaitsemiseksi eritoten varoitusvuodon osalta (Perry ym. 2006, Beetham ym. 2007) ja etenkin Yhdysvalloissa pidetään edelleen likvorin silmämääräistä tarkastelua käypänä (Dupont ym. 2008), sielläkin on jo monin paikoin siirrytty spektrofotometriseen menetelmään. Esimerkiksi Los Angelesissa tehdyssä tutkimuksessa silmämääräisen tarkastelun herkkyys oli diagnosoiduissa SAV-tapauksissa vain 47 % (95 %:n luottamusväli/24 71 %) (Arora ym. 2008). Suomessakin spektrofotometrinen menetelmä on tullut käyttöön verkkaisesti, vaikka sen merkitys on tunnustettu kirjallisuudessa jo varhain (Söderström 1977, Lindsberg 2005). Yhdysvaltojen sydäntautiliiton uusimmassa SAV:n hoitosuosituksessa viitataankin jo ksantokromian toteamisessa brittiläiseen suositukseen spektrofotometrisen menetelmän käytöstä (UK National External Quality Assessment Scheme for Immunochemistry Working Group 2003, Bederson ym. 2009). Tätä menetelmää on meilläkin syytä käyttää, jotta voimme mahdollisimman tarkoin eliminoida virheet potentiaalisesti tappavan mutta ennalta hoidettavissa olevan taudin varhaisdiagnostiikassa. Summary 2684 The diagnostics of subarachnoid hemorrhage and warning leaks by spectrophotometric analysis of the cerebrospinal fluid Subarachnoid hemorrhage typically starts abruptly with an intense ( thunderclap ) headache but sometimes the symptoms are atypical. The mortality is approximately 50%. Correct immediate diagnosis is important because the hemorrhage is usually caused by a treatable aneurysm. Computer tomography (CT) is the principal diagnostic method on arrival to the emergency room. If the CT is negative and the situation remains unclear, examination of the cerebrospinal fluid is essential and should entail analysis of heme pigments, especially in warning leaks and after delayed admission. Only spectrophotometry of the sample is sensitive enough and should replace visual inspection. P. J. Lindsberg ja L. Uotila

KIRJALLISUUTTA Arora S, Swadron SP, Dissanayake V. Evaluating the sensitivity of visual xanthochromia in patients with subarachnoid hemorrhage. J Emerg Med 2008 Jun 20; [Epub ahead of print]. Bederson JB, Connolly ES, Batjer HH, ym. Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage. A statement for healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Council, American Heart Association. Stroke 2009;40:994 1025. Beetham R, Lhatoo S. Should spectrophotometry be used to identify xanthochromia in the cerebrospinal fluid of alert patients suspected of having subarachnoid hemorrhage? Stroke 2007;38:e86. Beetham R. CSF spectrophotometry for bilirubin--why and how? Scand J Clin Lab Invest 2009;69:1 7. Boesiger BM, Shiber JR. Subarachnoid hemorrhage diagnosis by computed tomography and lumbar puncture: are fifth generation CT scanners better at identifying subarachnoid hemorrhage? J Emerg Med 2005;29:23 7. Cruickshank A, Auld P, Beetham R, ym. Revised national guidelines for analysis of cerebrospinal fluid for bilirubin in suspected subarachnoid hemorrhage. Ann Clin Biochem 2008;45:238 44. Dupont SA, Wijdicks EF, Manno EM, Rabinstein AA. Thunderclap headache and normal computed tomographic results: value of cerebrospinal fluid analysis. Mayo Clin Proc 2008;83:1326 31. Edlow JA. Diagnosis of subarachnoid hemorrhage. Neurocrit Care 2005;2:99 109. Edlow JA. Diagnosis of subarachnoid hemorrhage. Are we doing better? Stroke 2007;38:1129 31. Fishman RA. Cerebrospinal fluid in diseases of the nervous system. 2. painos. Philadelphia: Saunders 1992. Fogelholm R. Subarachnoid hemorrhage in middle-finland: incidence, early prognosis and indications for neurosurgical treatment. Stroke 1981;12:296 301. Ingall T, Asplund K, Mahonen M, Bonita R. A multinational comparison of subarachnoid hemorrhage epidemiology in the WHO MONICA stroke study. Stroke 2000;31:1054 61. Juvela S. Minor leak before rupture of an intracranial aneurysm and subarachnoid hemorrhage of unknown etiology. Neurosurgery 1992;30:7 11. Knekt P, Reunanen A, Aho K, ym. Risk factors for subarachnoid hemorrhage in a longitudinal population study. J Clin Epidemiol 1991;44:933 9. Koivisto T, Niemelä M, Rinne J, Ronkainen A, Hernesniemi J. Aivovaltimoaneurysmat kuka hoitaa, miten ja missä? Duodecim 2008(a);124:2367 72. Koivisto T, Frösen J, Niemelä M, ym. Aivovaltimoaneurysman hoito onko koolla väliä? Duodecim 2008(b);124:383 91. Kowalski RG, Claassen J, Kreiter KT, ym. Initial misdiagnosis and outcome after subarachnoid hemorrhage. JAMA 2004;291:866 9. Lindsberg P. Riittääkö likvorin silmämääräinen tarkastus subaraknoidaalivuodon diagnostiikkaan? Duodecim 2005; 121:1489 92. Mayberg MR. Warning leaks and subarachnoid hemorrhage. West J Med 1990;153:549 50. Østbye T, Levy AR, Mayo NE. Hospitalization and case-fatality rates for subarachnoid hemorrhage in Canada from 1982 through 1991. Stroke 1997;28:793 8. Perry JJ, Sivilotti ML, Stiell IG, ym. Should spectrophotometry be used to identify xanthochromia in the cerebrospinal fluid of alert patients suspected of having subarachnoid hemorrhage? Stroke 2006;37:2467 72. Petzold A, Keir G, Sharpe TL. Why human color vision cannot reliably detect cerebrospinal fluid xanthochromia. Stroke 2005;36:1295 7. Ronkainen A. Familial intracranial aneurysms. Väitöskirja. Kuopion yliopisto 1997. Roost KT, Pimstone NR, Diamond I, Schmid R. The formation of cerebrospinal fluid xanthochromia after subarachnoid hemorrhage. Enzymatic conversion of haemoglobin to bilirubin by the arachnoid and choroid plexus. Neurology 1972; 22:973 7. Sarti C, Tuomilehto J, Salomaa V, ym. Epidemiology of subarachnoid hemorrhage in Finland from 1983 to 1985. Stroke 1991;22:848 53. Shah KH, Edlow JA. Distinguishing traumatic lumbar puncture from true subarachnoid hemorrhage. J Emerg Med 2002;23:67 74. Söderström CE. Diagnostic significance of CSF spectrophotometry and computer tomography in cerebrovascular disease. A comparative study in 231 cases. Stroke 1977;8:606 12. Toole JF, Robinson MK, Mercuri M. Primary subarachnoid hemorrhage. Kirjassa: Toole JF, toim. Handbook of clinical neurology. Vol 11(55): Vascular diseases, part III. Elsevier 1989. UK National External Quality Assessment Scheme for Immunochemistry Working Group. National guidelines for analysis of cerebrospinal fluid for bilirubin in suspected subarachnoid haemorrhage. Ann Clin Biochem 2003;40:481 8. Uotila L. Likvorin spektri tutkimuksen merkitys subaraknoidaalivuodon diagnostiikassa. Kliin Lab 2008;25:105 10. Van der Wee N, Rinkel GJE, Hasan D, van Gijn J. Detection of subarachnoid hemorrhage on early CT: is lumbar puncture still needed after a negative scan? J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58:357 9. Vermeulen M, Hasan D, Blijenberg BG, Hijdra A, van Gijn J. Xanthochromia after subarachnoid haemorrhage needs no revisitation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989;52:826 8. Vermeulen M, Van Gijn J. The diagnosis of subarachnoid hemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53:365 72. PERTTU J. LINDSBERG, vt. professori, osastonylilääkäri HUS:n neurologian klinikka ja Helsingin yliopisto, molekyylineurologian tutkimusohjelma, Biomedicum Helsinki PL 700, 00029 HUS LASSE UOTILA, dosentti, osastonylilääkäri HUSLAB, Meilahden sairaalan laboratorio PL 340, 00029 HUS Sidonnaisuudet PERTTU J. LINDSBERG: Kutsuttuna luennoitsijana eri lääkealan yritysten järjestämissä koulutustilaisuuksissa (Sanofi-Aventis, Boehringer Ingelheim, Suomen MSD). Osallistunut ulkomaiseen kongressiin työnantajan määräämänä ja lääkeyrityksen kustantamana (Boehringer Ingelheim, Lundbeck, UCB). Osallistunut amerikkalaisen potilasjärjestön (American Heart Association) kustantamana ulkomaiseen kongressiin kutsuttuna asiantuntijana järjestön julkaiseman ensihoidon käypä hoito -suosituksen tekoon. Toiminut asiantuntijana lääkeyritykselle (Orion Pharma). LASSE UOTILA: Ei ilmoitusta sidonnaisuuksista 2685 Lukinkalvonalaisen verenvuodon ja varoitusvuodon likvoridiagnostiikka