Keuhkosyöpä Eeva-Maija Nieminen LT, keuhkolääkäri Keuhkosairauksien kliininen opettaja Helsingin yliopisto, HYKS Sydän ja keuhkokeskus 9.10.2017 Sidonnaisuudet : Työsuhde HUS ja HY Luennoitsija/asiantuntija: Amgen Almirall AstraZeneca Boehringer-Ingelheim GlaxoSmithKline Leiras Lilly MSD MundiPharma Novartis Pfizer Prostrakan Roche Teva/Ratiopharm Kongressimatkoja AstraZeneca BI Eli Lilly MSD Roche Pierre Fabre Prostrakan Omistukset ei omista lääketeollisuuden osakkeita Muut: Vastaava luottamusmies HYKS Sydän- ja keuhkokeskus ja Akuutti SLL professiovaliokunta Etelä-Suomi SLL Pääkaupunkiseudun alaosasto (pj) 9.10.2017 2 1
Sisältö Keuhkosyövän epidemiologiaa Oireet Diagnostiset toimenpiteet Ennuste Hoito kuraatioon tähtäävä hoito onkologiset hoidot palliatiivinen hoito 9.10.2017 3 Sairastumisen muutos viime vuosikymmeninä Naiset Miehet 1968-1972 170 1868 1973-1977 230 1978 1978-1982 291 2038 1983-1987 353 1945 1988-1992 398 1734 1993-1997 473 1697 1998-2002 566 1580 2003-2007 655 1636 2008-2012 800 1669 2013 922 1741 2014 937 1679 2
3
4
Kuka sairastuu keuhkosyöpään? Miesten toiseksi ja naisten neljänneksi yleisin syöpä Suomessa Keski-ikä n. 68 vuotta Miehiä vielä enemmistö (v. 2014 sairastuneista 64 % oli miehiä) Pitkä tupakointitausta (80-90 %) tupakoimattomilla keuhkosyöpä on harvinainen Keskittyminen kaupunkeihin? tupakointitavat alueella ennustavat Riskiammatteja on Keuhkoahtaumatautiin liittyy suurentunut riski Ikäjakauma 5
Tupakoinnin aiheuttama keuhkosyöpäriski Peto+Darby 2000 Miten keuhkosyöpädiagnoosiin päädytään Keuhkosyöpä on alkuvaiheessa oireeton, paitsi intrabronkiaalinen tuumori huonosti paraneva tai samassa paikassa toistuva pneumonia veriyskä yskä Kun oireita on, usein tauti on levinnyt yleisoireet metastaasien aiheuttamat oireet rintakehän kipu tuumorin infiltroidessa kylkiväliin äänen käheys nielemisvaikeudet vena cava oireisto 6
Metastaaseista johtuvat oireet kipu sekavuus, poikkeava käytös näköhäiriöt, halvaukset, kouristuskohtaus vatsavaivat (maksametastaasit, hyperkalsemia) - keltaisuus on harvoin keuhkocarcinoman aiheuttama luunmurtuma, patti luussa väsymys, laihtuminen, kuumeilu Paraneoplastiset oireet luustokivut rumpupalikkasormet+kellolasikynnet jne Keuhkosyövän leviäminen Brain Draining lymph nodes Pericardium Lung Pleura Liver Adrenals Bone Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911. 7
Keuhkosyöpäepäily perusterveydenhuollossa Anamneesi tupakointi, altisteet, perussairaudet, oireiden kehitys Kliininen status inspektio, auskultaatio, palpaatio (erit. imusolmukkeet kaula, soliskuopat) Thoraxkuva (pa- ja sivukuva) Harkinnan mukaan peruslab.kokeet crp, pvk, k, na, krea, alat, afos TT-tutkimusta ei PTH:n puolella tehdä 8
Perustutkimukset: DIAGNOOSI JA SOLUTYYPPI LEVINNEISYYSTUTKIMUKSET POTILAAN KUNTO Keuhkoputkien tähystys Transtorakaalinen biopsia Rintakehän ja ylävatsan varjoainetehosteinen tietokonetomografia PET-tietokonetomografia Toimintakyvyn arviointi Keuhkofunktiotutkimukset: spirometria ja diffuusiokapasiteetti Pleuranestepunktio Keuhkoputkien tähystys Valtimoverikaasuanalyysi Välikarsinan tähystys Pään tietokonetomografia tai magneettitutkimus Etäpesäkkeen biopsia Luuston isotooppitutkimus Perusverikokeet ((Yskössytologia)) Välikarsinan tähystys Kliininen rasituskoe EKG Pleuranestepunktio Ventilaatio-perfuusiokartta Keuhkosyövän histologinen tyyppi selvitetään: Levinneessä syövässä aina Materiaalia saatava myös molekyyligeneettisiä tutkimuksia varten (tällä hetkellä adenocarcinomassa driver-mutaatioita) Jos vain PAD on saatavissa, myös paikallisessa, operaabelissa keuhkosyövässä Poikkeuksena pienet hankalassa paikassa sijaitsevat kasvaimet Aina ei diagnoosia tarvita potilas ei kestä diagnostisia tutkimuksia potilaan huonon yleistilan vuoksi onkologisia hoitoja ei voida antaa potilaan toive 9
Keuhkosyöpädiagnoosi varmistetaan (histologisesti tai sytologisesti) Bronkoskopia (n. 30 %) TT/UÄ-ohjattu biopsia (ONB, jos PNB ei onnistu) Primaarikasvaimesta tai metastaasista Histologinen näyte (preop. ONB riittää) Edellytyksenä riittävän hyvä keuhkofunktio ja kooperaatio Potilaan tila kestää pneumothoraxin Pleura(ym)nesteen sytologia EBUS (Endoskooppinen bronkiaalinen ultraääni) TT/UÄ-ohjattu transtorakaalinen neulanäyte ONB (sytologinen) tai paksuneulanäyte kudoskappale 1x10-20 mm Komplikaatiot pneumothorax 10-25 % (5 % dreneerattava) hemoptysis 5-10 % harvinaiset: ilmaembolia, empyema, tuumorikylvö pitkin neulan reittiä Sensitiivisyys 72-99% Pienempi negatiivinen ennustearvo Mazzone et al. Clin Chest Med 2002;23:137-158 9.10.2017 20 10
Riskien arviointi keuhkoleikkausta varten kestääkö potilas leikkauksen? 9.10.2017 21 Levinneisyys/TNM-luokitus: 11
Keuhkosyövän histologinen jakauma Tyks-piirissä: 1542 potilasta Naisia 34 % Keski-ikä 69.2 v Salomaa E-R ja Walta M. Duodecim 2015;131:75 Keuhkosyövän histologinen tyypitys on tärkeää mutta se ei enää riitä Ei-pienisoluinen 80 % epidermoidicarcinoma adenocarcinoma Erilaisia kasvutapoja (lepidinen, asinaarinen, solidi, papillaarinen, mikropapillaarinen) Molekyylibiologisesti erilaisia tyyppejä suurisoluinen carcinoma Pienisoluinen 20 % tyypillisesti paljon tupakoineen tauti ennuste huonompi, usein systeemitauti Kohdennettu hoito (Targeted therapy) on tärkeä osa hoitoa à molekyylipatologinen tutkimus tärkeä (toistaiseksi vain adenocarcinomassa) 12
Adenocarcinomien ajuri-mutaatiot 733:ssa näytteessä 9.10.2017 25 SYÖPÄKUOLLEISUUS ARVIOITUNA VUOTEEN 2030 13
9.10.2017 27 1 v ennuste 36 % 5 v ennuste 10 % 1 v ennuste 43 % 5 v ennuste 15 % 9.10.2017 www.syoparekisteri.fi 22.4.2015 28 14
Miksi keuhkosyövän ennuste on niin huono? Pieni keuhkosyöpä ei aiheuta oireita à todetaan myöhäisessä vaiheessa Ei ole riittävän tehokasta seulontaa Tietokonetomografian avulla voidaan seuloa, mutta tulee paljon muita löydöksiä Thoraxkuvaseulonta ei vaikuta ennusteeseen Ei ole verikoetta seulontaan Keuhkosyöpä koostuu biologisesti eri tyyppisistä kasvaimista, aggressiivisuus vaihtelee pienikin kasvain voi metastasoida ja kasvaa nopeasti Mikä vaihe taudissa siinä hetkellä on syöpä todetaan monessa eri vaiheessa. On sattumaa, löytyykö syöpä rajoittuneessa vaiheessa Keuhkosyövän stage diagnoosivaiheessa Stage IV Stage I 48% 14% 6% 11% Stage II Stage IIIa Suurin osa tapauksista todetaan siinä vaiheessa, kun syöpä on levinnyt 21% Stage IIIb 30 15
Hoidon valinta Kiruginen hoito ja sädehoito sekä ongelmatilanteet ratkaistaan keuhkosyöpämeetingissä radiologi ja patologi keuhkolääkäri onkologi thoraxkirurgi Hoidon valinta käypä hoito - suositusta mukaellen Hoito paikallisessa keuhkosyövässä (aste Ia-IIb, joskus IIIa) Leikkaus 25-30 % soveltuu leikkaushoitoon (levinneisyys!) Pyritään VATS-tekniikkaan (tähystys) Segmentin/lohkon/keuhkon poisto Tavoitteena on mahdollisimman vähän keuhkon poistoja Leikkaustekniikka vaikeissa tapauksissa on vaativaa (esim. sleeveresektio) Jos on imusolmukelevinneisyyttä tai kasvain kookas, harkitaan liitännäissolunsalpaajahoitoa Leikkaus on iso trauma, toipuminen kestää Tupakoinnin lopettaminen hyvissä ajoin ennen leikkausta tärkeää! Ennen leikkausta arvioidaan, että potilaalla on riittävän hyvä keuhkofunktio ja suorituskyky Mahdollinen sepelvaltimotauti hoidettava ennen leikkausta Porraskävelytesti antaa hyvä viitteen potilaan leikkauskelpoisuudesta 2 porrasväli pysähtymättä hyvää vauhtia! 16
Jos keuhkosyöpä on paikallinen, mutta potilas ei kestä leikkausta Stereotaktinen sädehoito kasvaimeen Edellyttää, että kasvain on riittävän pieni Muutaman kerran suuriannoksinen sädehoito Valikoidussa aineistossa tuloksen leikkausta vastaavia Kasvaimen radikaali sädehoito Pitkä, usean viikon hoito Sivuvaikutuksina mm ruokatorven ärsytys ja tulehdus, sädepneumoniitti, fibroosi tai COP, yleisoireet Palliatiivinen sädehoito Jos potilaan kunto ei kestä radikaalimpaa hoitoa Yleensä 30 Gy 10-15 päivän aikana Kertasädeannos myös vaihtoehtona Leikkauksen jälkeinen liitännäishoito: (adjuvantti)solunsalpaaja 4-8 viikkoa leikkauksesta asteen IIa-IIb keuhkosyövässä Hoitona suositellaan sisplatiinin ja vinorelbiinin kombinaatiota 3-4 hoitosykliä Jos leikkauksessa todetaan aste IIIa tai laajempi levinneisyys, solunsalpaajahoito histologian mukaan (ellei potilas ole saanut ennen leikkausta solunsalpaajahoitoa) 17
Paikallisesti levinnyt keuhkosyöpä Ei ole leikattavissa Hoitolinja riippuu levinneisyydestä (miten suuri kasvainmassa), potilaan kunnosta ja perussairauksista sekä keuhkofunktiosta Kemosädehoito (=sytostaattihoito ja sädehoito samanaikaisesti) Sytostaattiherkistääsyöpäsolut säteilylle (45 Gy) Hyväkuntoiselle potilaalle Rasittava hoito Paljon sivuvaikutuksia Sädehoito Radikaali isolla sädeannoksella ( 60 Gy) Palliatiivinen kasvainmassaa pienentämään, esim. pitämään keuhkoputkia auki tai veriyskää lievittämään (20-30 Gy) Sädehoidon riskinä on keuhkoreaktio (sädepneumoniitti) ja viereisten kudosten vaurioituminen (ruokatorvi, keskushermosto, sydän) Seuranta Kuratiivisen leikkauksen tai sädehoidon seuranta hoitavassa yksikössä 3-6 kk Komplikaatiot todetaan yleensä 3 6 kk:ssa Seuranta tietokonetomografialla valikoiduilla potilailla ad 5 v. 2 v ajan 6 kk välein, sitten vuosittain Seuranta thoraxkuvalla, jos ei syövän uusiutuminen tai toinen primaari keuhkosyöpä ei kuratiivisen hoidon piirissä Suurin osa keuhkosyövän uusiutumisista todetaan 2 3 vuoden kuluessa kuratiivisesta hoidosta Kuratiivisen hoidon jälkeen potilaalla on 1 2 % suurentunut vuosittainen riski saada toinen keuhkosyöpä, tupakointi lisää riskiä www.kaypahoito.fi 2017 18
Levinnyt keuhkosyöpä Pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) Histologiset alatyypit (WHO 1999): puhdas SCLC n. 90%, kombinoitu SCLC n. 10% Nopea, laaja metastasointi tyypillistä pidettävä aina systeemitautina N.60%:lle aivometastaasit taudin jossain vaiheessa Systostaattiherkkä Sädeherkkä MUTTA, relapsi on melko varma hyvänkin hoitovasteen jälkeen >95 %:ssa yhteys tupakointiin muista erotusdiagnoosi lymfoomaan histologinen näyte tarpeen Rajoittunut syöpäkasvain à kemosädehoito Levinnyt syöpä à sytostaattihoito (sisplatiini/karboplatiini + etoposidi) Kun tauti etenee ensi linjan hoidon jälkeen, hoitojen teho 19
ENNUSTE Pienisoluinen keuhkosyöpä ennustemediaani 5-v. elossaolo ilman hoitoa hoidon kanssa (%) (vk) (kk) Limited disease 12 14-20 10 20 % Extensive disease 5 8-12 1 3 % Ihde DC, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 1997;911-948. Lassen U, et al. Cancer Treatment. 1995;414-420. Soriano AF, et al. Current Cancer Therapeutics. 1998;177-191. Ensi linjan solunsalpaajahoito keuhkosyövässä Annetaan kaikille hyväkuntoisille WHO luokka 0-2 0=kykenee normaaliin toimintaan 1=oireita, mutta omatoiminen ja kykenee kevyeen työhön 2=oireita, mutta omatoiminen ja tarvitsee vähemmän kuin 50 % valveillaolosta vuodelepoa Elinaikaodotetta pitäisi olla vähintään 3 kk poikkeuksena on pienisoluinen keuhkosyöpä Viimeisenä elinkuukautena saatu solunsalpaajahoito on turhaa 20
Mikä solunsalpaaja levinneessä eipienisoluisessa keuhkosyövässä? Platina (PS 0-1) Sisplatiini jkv parempi kuin karboplatiini Levyepiteelisyöpä Taksaani+platina Gemsitabiini+platina Vinorelbiini+platina Ei-levyepiteelisyöpä NSCLC Pemetreksedi+sisplatiini (+ ylläpito pemetreksedilla?) Karboplatin+pemetreksedi ei suositeltava (?) Taksaani+platina (+bevasitsumabi PFS-etu??) Gemsitabiini/vinorelbiini + platina PS2 Non-platinakombinaatio, platinakombinaatio?? Gemsitabiini, vinorelbiini, taksaani Yleensä annetaan 4 sykliä, sykli 3 vk, ylläpitohoitoa jatkeaan hyödyn mukaan Pitkistä hoidoista tai kolmen lääkkeen yhdistelmästä hyödyt pienemmät kuin riskit Kun potilaalla on aktivoiva EGFR-mutaatio, tulokset ovat selvästi paremmat OS probability 1.0 0.8 0.6 0.4 IPASS EGFR mutation-positive 2 Median OS (months) Gefitinib (n=132) 21.6 Carboplatin/paclitaxel (n=129) 21.9 HR (95% CI)=1.00 (0.76, 1.33); p=0.990 OS probability 1.0 0.8 0.6 0.4 IFUM 1 Gefitinib (n=106) Median OS (months) (95% CI)=19.2 (17.0, NC) Erlotinibi Gefitinibi Afatinibi 0.2 0.2 OS probability 0.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 4 8 12 16 20 44 24 28 32 36 40 48 Months EURTAC 3 Median OS (months) Erlotinib (n=86) 22.9 Chemotherapy (n=87) 20.8 HR (95% CI)=0.93 (0.64, 1.36); p=0.715 52 0.0 0 4 8 12 16 20 Months VRT sytostaattihoidon tuloksiin: (hyväkuntoisilla) tutkimuksissa 1 v eloonjääminen ~ 40 % luokkaa, 2 v ~ 20 % 24 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Months Graphs adapted from: 1. Douillard, EMCTO 2013; 2. Fukuoka et al, J Clin Oncol 2011; 3. Rosell et al, ESMO 2012 NC, not confirmed 21
Resistenssin kehittyy kaikille, joilla on aktivoiva EGFR-mutaatio, uusia lääkkeitä tulossa/kehitteillä 417 korealaista potilasta clinical benefit (MUT + 70, WT 61, unknown 286) TTP 10.2 kk 63 %:lla oireinen PD Eksoni 19 Del enemmän keuhkometastasointi a (41% vs 6 % L858R) PPS 8.9 kk Lung Cancer 2014;83:252-258 Osimertinibi tehoaa, kun kehittyy T790M resistenssimutaatio - Elinaikaa lisää n. 6-12 kk ALK-positiivinen NSCLC kritsotinibi täsmälääkkeenä uusia lääkkeitä tulossa: EML4-ALK ALK uudelleenjärjestymä mahdollisesti potilailla, joilla seuraavat ominaisuudet 1-3 Adenocarcinoma-histologia Tupakoimaton/niukka tupakointi Nuorempia verrattuna ALK-negatiiviseen NSCLC Example: Lung Cancer Mutation Consortium Analysis of Adenocarcinomas 3 N=643 ALK-positive ALK-negative p Mean age 52.3 yr 59.9 yr < 0.0001 Smoking history Current Former Never 3% 33% 64% 8% 61% 31% 0.0001 1. Rodig et al., Clin Cancer Res. 2009 2. Shaw et al., J Clin Oncol. 2009 3. Varella Garcia et al., IASLC 2011; Abs #O05.01 22
Immunoterapia parantaako se keuhkosyövän? CheckMate 015 CheckMate 057 Keynote-010 PDL1-positiiviset kasvaimet Histologia Levyepiteelisyöpä Ei-levyepiteelisyöpä Levyepiteeli- ja ei-levyepiteelisyövät Hoitoryhmä Nivolumabi Dosetakseli Nivolumabi Dosetakseli Pembrolitsumabi 2 Pembrolitsumabi 10 Dosetakseli Vaste 20 % 9 % 19 % 19 % 18 % 18 % 9% Tautivapaa Aika (95 % CI) Eloonjääminen 3.5 kk 2.8 kk 2.3 kk 4.2 kk 3.9 kk 4.0 kk 4.9 KK 9.2 kk 6.0 kk 12.2 kk 9.4 kk 10.4 kk 12.7 kk 8.5 kk HR (kuolema) 0.59 0.73 0.71 0.61 23
Hyvä palliatiivinen hoito lisää elinaikaa, ja parantaa sen laatua 9.10.2017 47 9.10.2017 48 24
Kun ei enää ole onkologista hoitoa tarjolla Potilaan kunto on huono Hoitovasteita ei ole saatu aiemmilla hoidoilla Solunsalpaajahoidolla kohtuuttomia sivuvaikutuksia Syöpään kohdistuvan hoidon lopettaminen on ajankohtaista Palliatiivnen hoito jatkuu läpi elämän 9.10.2017 49 Oireiden hoito Kipusädehoito Endobronkiaalinen laser/stenttaus Palliatiivinen tuumoria pienentävä sädehoito Kipulääkitys Muu lääkitys hengenahdistuksen hoito (happi,kortisoni, opioidit...) pahoinvoinnin hoito henkisen ahdistuksen hoito Vertaistuki Henkinen huolehtiminen - kuunteleminen, toivon ylläpitäminen, huomioidaan omaiset Yhteistyö muun hoitavan organisaation kanssa 25
Potilaan ongelmia kaikissa vaiheissa Pelko ja ahdistus toimenpiteiden haitat huono ennuste hallitsematon kipu ja muut oireet tukehtuminen hoitoon liittyvät komplikaatiot Hoitoon liittyy kustannuksia hoitomaksut ja kalliit lääkkeet Huoli omaisista Toimintakyvyn menetys/eläkkeelle jääminen 26