Toni Seppälä, Kirsi Pylvänäinen, Laura Renkonen-Sinisalo, Jan Böhm, Teijo Kuopio, Heikki J. Järvinen ja Jukka-Pekka Mecklin Lynchin oireyhtymän diagnostiikka ja hoito Lynchin oireyhtymällä tarkoitetaan autosomissa vallitsevasti periytyvää alttiutta sairastua nuorena paksusuolisyöpään tai kohdunrunko-, mahalaukku-, virtsatie-, munasarja-, ohutsuoli-, rinta- tai sappitiesyöpiin. Syöpäalttiuden aiheuttaa ituratamutaatio yhdessä kopiovirheen korjaus- eli MMR-järjestelmän geeneistä. Kansainväliset suositukset esittävät ainakin alle 70-vuotiaana kolorektaalisyöpään tai endometriumsyöpään sairastuneiden kasvainkudoksen immunohistokemiallista analysointia. Sen avulla voidaan valita geenitestaukseen lähetettävät potilaat sekä tunnistaa mutaationkantajat, joita on noin 3 % kaikista kolorektaalisyöpään sairastuneista. Tunnistetuille Lynchin oireyhtymän kantajille järjestetään säännöllinen kolonoskopiaseuranta 2 3 vuoden välein. Seurannasta huolimatta oireyhtymän yleisintä MLH1- mutaatiota kantavilla on 46 %:n riski sairastua kolorektaalisyöpään ennen 70 vuoden ikää ja geenimutaation mukaan 18 72 %:n riski saada mikä tahansa muu syöpä. Perinnöllinen ei-polypoottinen kolorektaalisyöpä (HNPCC) täsmentyy Lynchin oireyhtymäksi, kun periytyvän syöpäalttiuden aiheuttaa kopiovirheen korjausjärjestelmän (MMR, mismatch repair) vaurioittava ituratamutaatio. HNPCC siis jakautuu mikrosatelliitti-instabiiliuden (MSI) ilmenemisen perusteella kahteen ryhmään, joissa MSIkasvaimia edustavat Lynchin oireyhtymä ja sen kaltainen taudinkuva (Lynch-like syndrome). Lisäksi on tunnistettu perinnöllisiä ei-msi-kasvaimia, jotka nykytiedon valossa muodostavat perinnöllisen paksusuolisyöpäoireyhtymätyypin X (FCCTX) sekä polymerase proofreading polyposis -syöpätyypin (POLE- tai POLD1- mutaatio) (KUVA 1) (1, 2, 3). Lynchin oireyhtymä Lynchin oireyhtymä altistaa kantajansa nuorena paksu- ja peräsuoli-, kohdunrunko-, mahalaukku-, virtsatie-, munasarja-, rinta-, ohutsuoli-, sappitie-, aivo- ja ihosyöville. Uusista kolorektaalisyöpätapauksista noin 3 %:n arvioidaan olevan seurausta Lynchin oireyhtymästä, jonka esiintyvyydeksi arvioidaan jopa noin 1:440 (4, 5, 6). Suomessa on siis noin 10 000 ja Euroopassa noin miljoona mutaationkantajaa. Oireyhtymän paksusuolisyöpäennustetta voidaan parantaa merkitsevästi säännöllisen kolonoskopiaseurannan avulla, ja endometriumsyöpä voidaan lähes kokonaan estää ehkäisevällä kirur gialla. Tämän vuoksi oireyhtymän kantajat tulisi tunnistaa mahdollisimman varhain. Oireyhtymän tunnistaminen on tärkeää, vaikka se tapahtuisi vasta ensimmäisen syövän diagnosoinnin yhteydessä, koska tieto ohjaa kirurgisen ja syöpähoidon toteuttamista. Kantajien tietoisuutta syöpäalttiudesta, kantajuuden periytymisestä ja elämäntapojen vaikutuksesta on mahdollista lisätä neuvonnalla. Molekyyligeneettinen mekanismi Lynchin oireyhtymän syövät ovat genomisesti epästabiileja, vaikka kiinteät kasvaimet ovat tavallisemmin kromosomaalisesti epästabiileja. Syöpäalttiuden aiheuttaa MMR-geenien (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) yhden alleelin ituratamutaatio. EpCAM-deleetio on harvi- 233 Duodecim 2016;132:233 40
HNPCC MSI-status MSI Ei-MSI Lynchin oireyhtymä Ituradan MMR-mutaatio Lynchin oireyhtymän kaltainen taudinkuva Ei osoitettua ituratamutaatiota Somaattiset MMR-mutaatiot Tyypin X perinnöllinen paksusuolisyöpä (FCCTX) Tuntematon tai tunnistamaton geneettinen kolorektaalisyövän syy Polymerase proofreading polyposis POLE/POLD1 -mutaatiot KUVA 1. Perinnöllisen ei-polypoottisen paksusuolisyövän (HNPCC) luokittelu. MSI = mikrosatelliitti-instabiilius, MMR = kopiovirheen korjaus nainen Lynchin oireyhtymän aiheuttaja, joka epigeneettisen alleelispesifisen metylaation seurauksena lopettaa MSH2-geenin toiminnan. Selvyyden vuoksi tämä muutos luokitellaan osaksi MSH2-ryhmää. Oikein toimiva MMRjärjestelmä tunnistaa ja korjaa DNA:n kahdentumisessa eli replikaatiossa syntyviä vääriä emäspareja. Jos MMR-geenin toinen alleeli kuitenkin on valmiiksi mutatoitunut ja toinen inaktivoituu epigeneettisen metylaation tai uuden mutaation seurauksena ( second hit ), korjausjärjestelmä ei enää toimi, mistä seuraa niin sanottu mikrosatelliitti-instabiilius. Mikrosatelliiteiksi kutsutaan 1 6 emäsparin pituisia DNA-sekvenssin jopa sata kertaa peräkkäin esiintyviä toistojaksoja, joiden korjaamatta jääminen johtaa lukemattomiin piste- ja vaiheistusmutaatioihin (niin kutsutut hypermutatoituneet kasvaimet) (7, 8). Kliininen kuva Lynchin oireyhtymää kantavan potilaan paksusuolisyöpäriski riippuu geenimutaation tyypistä. Suomessa yleisimmän MLH1-mutaation osalta kolorektaalisyövän riski oli tuoreessa tutkimuksessa alle 70-vuotiailla 46 % kolonoskopiaseurannasta huolimatta. MSH2-mutaation kantajilla riski oli 35 % ja MSH6-kantajilla 20 %. Suomessa ei ole toistaiseksi tunnistettuja PMS2-mutaatiosukuja. Riski saada mikä tahansa syöpä ennen 70 vuoden ikää oli geenin mukaan 18 72 % (9). Koska kyseessä on vallitsevasti periytyvä ituradan mutaatio, ensimmäisen ja toisen asteen sukulaisilla voi olla tavanomaista runsaammin nuorena ilmaantuneita syöpätauteja useimmiten paksusuoli- ja endometriumsyöpiä. Lynchin oireyhtymälle on tyypillistä, että mutaation kantajilla diagnosoidaan useita eri primaarikasvaimia elämän aikana. Paksusuolisyöpä todetaan mutaation kantajilla keskimäärin 41 61 vuoden iässä eli selvästi nuorempana kuin sporadiset kolorektaalisyövät (keskimäärin 69-vuotiailla) (10). Oireyhtymään liittyviä lapsuusiän syöpätapauksia todetaan silloin, jos lapsi perii molempien alleelien MMR-mutaation, kun kumpikin vanhempi on kantaja (constitutional mismatch repair deficiency, CMMRD). Tapauksia on kuvattu muutama sata (11). Lynchin oireyhtymässä esiintyvät suolisyövät sijaitsevat useammin paksusuolen alkuosassa (60 80 %) kuin sporadiset kasvaimet (30 %) (12). Kasvaimet ovat histologisesti T. Seppälä ym. 234
huonommin erilaistuneita, kasvaimen reuna infiltroi harvemmin ja tulehdussolukon määrä on suurempi oireyhtymässä kuin sporadisessa syövässä. Syöpää edeltäviä adenoomia todetaan harvemmin oireyhtymässä kuin sporadisessa syövässä, mutta ne ovat useammin villoosisia tai niissä on vaikea dysplasia. Adenoomakarsinoomasekvenssin ajatellaan olevan selvästi nopeampi kuin sporadisessa paksusuolisyövässä, joten on mahdollista, että Lynchin oireyhtymään liittyvät kasvaimet kehittyvät niin nopeasti, ettei edeltävää adenoomaa aina käytännössä kyetä havaitsemaan tähystyksessä. Tähän viittaa kolonoskopiaseurannan heikko kyky vähentää syöpien ilmaantumista. Oireyhtymän tunnistaminen Todettujen kolorektaalisyöpien rutiinimaista tutkimista Lynchin oireyhtymän varalta suositellaan kansainvälisesti. Ennen testauskäytäntöjen muuttumista oireyhtymän diagnosointi perustuu kuitenkin edelleen pitkälti periytyvän alttiuden fenotyyppiin eli syöpäpotilaan nuoreen ikään ja vastaaviin lähisukulaisilla esiintyneisiin tapauksiin. Leikkausta suunnittelevan kliinikon on yhdessä potilaan kanssa selvitettävä sukuanamneesi ja syövän periytyvyyteen liittyvät seikat sekä kirjattava ne sairauskertomukseen. Suolisyöpäpotilaista 25 % täyttää jonkin seuraavista kolmesta kriteeristä: potilas on sairastunut alle 50-vuotiaana, hänellä on ollut useita Lynchin oireyhtymän kirjoon kuuluvia syöpäkasvaimia ja hänen ensimmäisen asteen sukulaisellaan on ollut oireyhtymän tyyppinen syöpä. MMR-geenien proteiinien immunohistokemiallinen (IHK) värjäys mahdollistaa mikrosatelliitti-instabiiliuden tutkimisen syöpäkudoksesta. Yksikin mainituista kolmesta kliinisestä kriteeristä antaa aiheen MMR-immuunivärjäyksen tekemiseen, mikäli kaikkien kasvainten tutkiminen ei ole vielä käytäntönä. Patologit tunnistavat usein myös oireyhtymän suolikasvaimiin liittyvät histologiset piirteet (musinoosinen tai medullaarinen kasvutapa sekä usein Todettujen kolorektaalisyöpien rutiinimaista tutkimista Lynchin oireyhtymän varalta suositellaan kansainvälisesti. voimakas tulehdusreaktio). KUVASSA 2 esitetään oireyhtymän diagnostiikan kulku syöpäkudoksen immunohistokemiallisesta testauksesta syöpäpotilaan verestä tehtävään MMR-ituratamutaation tutkimukseen ja jatkotoimiin. Suvun MMR-mutaation karakterisointi mahdollistaa terveiden riskihenkilöiden DNA-testauksen, jota ennen annetaan aina asianmukainen perinnöllisyysneuvonta ja joka toteutetaan vasta aikuisena (suositus 20 25-vuotiaille). Syöpään sairastuneet henkilöt tai heidän sukulaisensa lähestyvät yhä useammin Suomen Lynchin oireyhtymä -rekisterin asiantuntijoita kotisivujen (www.hnpcc.fi) kautta oman sukunsa syöpätiedot kuvaamalla. Rekisterin tutkijoilla on sukulaisten ja viranomaisten luvat toteuttaa sukuselvitykset sekä hankkia diagnostiikassa tarvittavat dokumentit ja näytteet. Rekisteri on vuodesta 1983 lähtien tutkinut satoja sukuja, joista 270:ssä mutaatio on tähän mennessä varmistunut. Yli 3 000 riskihenkilöä on käynyt perinnöllisyysneuvonnassa ja ennustavassa DNA-testauksessa. Jos oireyhtymää epäillään mutta sukua ei ole aiemmin tunnistettu, valitaan suvusta oireyhtymään liittyvän syövän sairastanut elossa oleva todennäköinen mutaationkantaja, jonka syöpäkasvaimesta tehdään MMR-immuunivärjäys. Tämä onnistuu kohtalaisen luotettavasti vielä 30 vuotta vanhoista näytteistäkin. Oireyhtymämutaation karakterisoimiseksi tarvitaan toistaiseksi kasvainnäyte joltakin sukulaiselta ja mieluiten verinäyte todennäköiseltä mutaationkantajalta. Tulossa on lisäksi toiminnallinen MMR-testaus, joka ei edellytä altistavan mutaation karakterisointia, vaan se voidaan tehdä terveen sukulaisen soluista (fibroblasteista) (13). Tämän EU:n rahoittaman ja suomalaistutkijoiden kehittämän menetelmän validointi on käynnissä suomalaisissa oireyhtymäsuvuissa. Kasvain- ja geenidiagnostiikka Koska pelkkien kliinisten kriteerien herkkyys tunnistaa Lynchin oireyhtymä on hyvin heik- 235 Lynchin oireyhtymän diagnostiikka ja hoito
Todettu kolorektaalisyöpä Kasvaimen immunohistokemiallinen testaus Normaali Poikkeava immunohistokemia MLH1-puutos MSH2-, MSH6- tai PMS2 -puutos BRAF-IHK tai MLH1-metylaatiotestaus BRAF V600E -mutaatio tai MLH1-promoottorimetylaatio Sporadinen kolorektaalisyöpä Normaali kolorektaalisyövän seuranta Ei BRAF-mutaatiota, ei MLH1-metylaatiota Ei Lynchin oireyhtymän mutaatiota Lynchin oireyhtymän kaltainen taudinkuva (ei osoitettua syytä MMR-puutokselle) Kolonoskopiaseuranta 3 vuoden välein Geneettinen neuvonta Ituradan geenitestaus Lynchin oireyhtymän mutaatio Kolonoskopia 2 3 vuoden välein 1. asteen sukulaisten neuvonta ja geneettinen testaus Harkitse ASA:a KUVA 2. Paksu- ja peräsuolisyöpäkasvaimen jatkotutkimukset, Lynchin oireyhtymän seulonta ja seurantaohjeet. IHK = immunohistokemiallinen värjäys, MMR = kopiovirheen korjaus ko (22 %), uudet eurooppalaiset ja yhdysvaltalaiset hoitosuositukset esittävät ainakin alle 70-vuotiaana kolorektaalisyöpään tai kohdunlimakalvosyöpään sairastuneiden kasvainkudoksen MMR-proteiinien IHK-värjäystä (6, 10, 14, 15, 16). Seulonta-algoritmi on osoitettu kustannusvaikuttavaksi uusien oireyhtymän kantajien löytymisellä ja laatupainotteisten elinvuosien hinnalla mitattuna (17). Koska suomalaiset suhtautuvat pääosin myönteisesti geneettisen neuvontaan ja oireyhtymäsukujen jäsenet saadaan tehokkaasti kartoitetuksi, toteutunee kustannusvaikuttavuus Suomessa käytännössä vielä kansainvälisiä esimerkkejä paremmin. Kasvainkudoksen analysointi voidaan tehdä leikkauspreparaatista tai ennen leikkausta tähystyksessä otetuista kudosnäytteistä. Tutkimus aloitetaan formaliinifiksoidun kasvainkudoksen parafiinileikkeiden IHK-värjäyksellä tai PCR-pohjaisella testillä, joista selviää, onko kasvain mikrosatelliitti-instabiili. Testien osuvuudella ei ole eroa, mutta IHK voi antaa tiedon, mistä geenistä mahdollista mutaatiota tulisi etsiä. Pelkän IHK-värjäyksen herkkyys tunnistaa Lynchin oireyhtymä on 91 % ja tarkkuus 83 % (17). MMR-proteii nien IHKvärjäyksen ja sen tulkinnan onnistuminen edellyttää kokemusta ja tutkimuksen erityispiirteiden tuntemusta. Kudosten fiksaation ja värjäysmenetelmän optimointi on tulosten luotettavuuden ja toistettavuuden kannalta tärkeää. Tutkimukset kannattaa keskittää yksiköihin, joissa on riittävä tutkimusvolyymi, T. Seppälä ym. 236
asiaan perehtynyt henkilökunta ja käytössä vakiintunut laadunvarmistusjärjestelmä (14). MSI löydetään valikoimattomasta materiaalista noin 15 %:ssa paksusuolisyöpäkasvaimista, joista MLH1-geenin epigeneettinen hiljentyminen metylaation seurauksena aiheuttaa noin 75 %. Tällöin kyse on sporadisesta MSI:stä. Lynchin oireyhtymä voi löytyä myös iäkkään potilaan syövän taustalta. MLH1-metylaatioon liittyy hyvin usein BRAF-mutaatio, minkä takia MLH1-puutteisten kasvainten analysointia jatketaan BRAF-mutaation tai MLH1-metylaation tutkimisella. BRAF-mutaatio voidaan osoittaa 74 %:ssa MSI-paksusuolikasvaimista, mikä sulkee näissä tapauksissa pois Lynchin oireyhtymän mahdollisuuden. IHK-värjäyksellä ja mutaatiospesifisellä monoklonaalisella vasta-aineella on pystytty tunnistamaan BRAF V600E -mutatoituneita kasvaimia yli 90 %:n herkkyydellä ja vieläkin paremmalla tarkkuudella (18, 19). BRAFimmuunivärjäysten tulkinnan toistettavuus on todettu hyväksi, mutta menetelmä ei ole aivan kaikilta osin ongelmaton (17). Värjäyksen tulos voi olla negatiivinen, heikko, kohtalainen tai vahva. Värjäytymistuloksista noin 10 % on kuvattu heikoiksi, jolloin väärien negatiivisten tulosten poissulkemiseksi olisi syytä herkästi tehdä molekyylidiagnostinen BRAF-geenin mutaatiotutkimus. BRAF-mutaatioanalyysin tapaan MLH1- metylaatiotestaus osoittaa sporadiset MLH1- puutokset. Mikäli MLH1-metylaatio ei selitä MSI:tä tai IHK-värjäys osoittaa MSH2:n, MSH6:n tai PMS2:n puutoksen, potilas ohjataan perinnöllisyysneuvontaan ennustavan DNA-testauksen harkitsemiseksi (KUVA 2). Jos ituradan mutaatiota ei löydy geenisekvensoinnissa, kyse voi olla somaattisesta MMRgeenin kaksialleelisesta mutaatiosta, joka on johtanut MSI:hin (Lynchin oireyhtymän kaltainen taudinkuva). MMR-sekvensoinnin toteuttaminen ja tuloksen tulkinta voi olla vaativaa, minkä vuoksi toiminnan tulee nojata perinnöllisyyslääkäreiden ja sairaalageneetikkojen asiantuntemukseen. Nopeasti kehittyvät uuden sukupolven sekvensointimenetelmät mahdollistavat lukuisien geenien samanaikaisen tutkimuksen. On selvästi ennustettavissa, että nämä menetelmät tarjoavat tähänastista monipuolisempia mahdollisuuksia Lynchin oireyhtymän diagnostiikkaan sitä mukaa kuin aiheeseen liittyvien tutkimusten määrä lisääntyy ja syöpäbiologinen tietämys karttuu. Vaikka iäkkäiden potilaiden MSI johtuu useammin metylaatiosta kuin nuorten, Lynchin oireyhtymä voi löytyä myös iäkkään potilaan syövän taustalta, millä on suoraan merkitystä hänen lastensa syöpäalttiuden ja mahdollisen seurantatarpeen kannalta. Oireyhtymän seulonnasta saatava informaatio ei myöskään jää tarpeettomaksi, vaikka paksusuolisyöpä osoittautuisi sporadiseksi. MSI ennakoi parempaa ennustetta kuin kromosomaalisen instabiiliuden kautta syntyneillä kasvaimilla mutta huonompaa vastetta tavanomaisille fluorourasiilipohjaisille solunsalpaajaliitännäishoidoille (20, 21). Sen sijaan pitkälle edenneet MSI-paksusuolikasvaimetkin näyttävät reagoivan PD-1-tarkistuspisteen estäjähoitoon (22). Seuranta ja syövän ehkäisy Lynchin oireyhtymän tunnistaminen edellyttää kantajan asianmukaista seurantaa riippumatta siitä, onko hän sairastanut syövän. Kolonoskopia on ainoa seurantamenetelmä, josta on osoitettu olevan ennusteellista hyötyä (23, 24). Suomessa säännöllinen kolonoskopiaseuranta järjestetään kantajille 2 3 vuoden välein, koska tiheämpi seurantaväli ei estä syöpien syntymistä tai vähennä kuolleisuutta (9). Myös lyhyempää 1 2 vuoden seurantaväliä suositellaan, mutta vertailevia eteneviä tutkimuksia optimaalisesta seurantavälistä ei ole (15). Suomessa osallistuminen tähystysseurantaan nykyisin väliajoin toteutuu 98-prosenttisesti (12). Endometriumsyövän seurannan vaikutuksesta riskin vähenemiseen ei ole osoitettua näyttöä, mutta kohdun limakalvon imunäyte voi auttaa tunnistamaan endometriumsyövän esiastemuutokset. Mutaationkantajille tarjotaan seurantaa yhdistettynä gynekologiseen 237 Lynchin oireyhtymän diagnostiikka ja hoito
Ydinasiat Lynchin oireyhtymä (LS) periytyy autosomissa vallitsevasti ja altistaa useille syöville, tärkeimpänä kolorektaalisyöpä. Ituratamutaation esiintyvyydeksi arvioidaan jopa 1:440. Erotuksena polypoosioireyhtymistä kantajilla ei havaita tavanomaista enempää syöpää edeltäviä polyyppeja. Periytyvä syöpäalttius edellyttää sukujen tehokasta tunnistamista ja säännöllistä kolonoskopiaseurantaa. Suomen LS-rekisteri toteuttaa kantajien diagnostista seulontaa, sukuselvityksiä, kantajasukujen geneettistä neuvontaa ja oireettomien riskihenkilöiden testausta. tutkimukseen ja transvaginaaliseen kaikukuvaukseen (25). Endometrioidityyppinen munasarjasyöpä liittyy Lynchin oireyhtymään, mutta senkin käyttäytyminen ja ennuste poikkeavat sporadisesta munasarjasyövästä (26). Suomalaisissa oireyhtymäsuvuissa yli 30 henkilöä on sairastunut munasarjasyöpään, mutta yksikään ei ole menehtynyt siihen. Muiden syöpien kuin kolorektaali- ja endometriumsyövän seulonnasta ei ole näyttöä (15). Kaksoissokkoutetussa CAPP2-tutkimuksessa säännöllinen 600 mg:n asetyylisalisyylihappoannoksen (ASA) päivittäinen käyttö kahden vuoden ajan ehkäisi kolorektaalisyövän ilmaantuvuutta noin puolella lumeeseen verrattuna (molemmat ryhmät olivat säännöllisessä kolonoskopiaseurannassa). Tämän vuoksi Lynchin oireyhtymän kantajille on syytä ainakin harkita ehkäisevän ASA-lääkityksen suosittamista (27). Vaikutusta syöpäkuolleisuuteen ei toistaiseksi ole raportoitu. Vuonna 2014 aloitettu CAPP3-tutkimus määrittää optimaalisen annostuksen ASAn riskeihin nähden. Lihavuus lisää kolorektaalisyövän riskiä Lynchin oireyhtymän yhteydessä yli kaksinkertaiseksi, joten potilaita kannustetaan terveisiin elämäntapoihin. Kemoprofylaksi ASAlla näyttää kumoavan lihavuuden aiheuttaman lisäriskin (28). Suuren painoindeksin ja tupakoinnin on osoitettu lisäävän kolorektaalisten neoplasioiden ilmaantuvuutta, minkä vuoksi oireyhtymän kantajia kehotetaan tupakoimattomuuteen ja normaalipainossa pysymiseen (15). Kirurginen hoito Lynchin oireyhtymän kantajilla todetut syövät leikataan samoin kriteerein kuin sporadisetkin syövät. Etenkin nuorten koolonsyöpäpotilaiden kohdalla voidaan kuitenkin suositella subtotaalista kolektomiaa segmentaalisen resektion sijasta uuden paksusuolisyövän riskin vähentämiseksi ja tähystysseurannan helpottamiseksi (14, 29). Näyttö profylaktisen suolikirurgian ennusteellisesta hyödystä puuttuu, joten syöpään sairastumattoman kantajan suoliresektioita ei tule tehdä. Peräsuolisyöpä on harvinainen Lynchin oireyhtymän yhteydessä. Ilmaantuessaan se on kuitenkin hoidollinen haaste, ja leikkaus kannattaa suunnitella yhdessä oireyhtymän asiantuntijoiden kanssa. Tietyissä tilanteissa joudutaan turvautumaan jäljellä olevan paksusuolen poistoon ja koliittileikkauksissa käytettyyn ileoanaaliseen rekonstruktioon. Kohdun- ja munasarjojen profylaktisen poiston ennusteellinen näyttö on kiistanalainen, mutta kansainväliset suositukset suosittelevat toistaiseksi tarjoamaan mahdollisuutta yli 40-vuotiaille tai lapset jo synnyttäneille naisille (15). Ennuste Jo aiemmin on tiedetty Lynchin oireyhtymään liittyvään kolorektaalisyöpään sairastuvien taudin parempiennusteinen luonne. Ikään sovitettuna sairastuneiden riskisuhde on 0,67 ja todettu TNM-luokka usein pienempi verrattuna sporadisiin kolorektaalipotilaisiin (30). Tuoreessa etenevässä tutkimuksessa kolono skopiaseurannassa olleiden Lynchin oireyhtymän kantajien kokonaiselossaoloosuus kymmenen vuotta ensimmäisen syövän jälkeen oli 87 % minkä tahansa syövän, 91 % T. Seppälä ym. 238
kolorektaalisyövän, 98 % endometriumsyövän ja 89 % munasarjasyövän jälkeen (9). Koska potilaat sairastuvat ensimmäiseen paksusuolisyöpäänsä pääosin nuorina ja kasvaimet havaitaan varhain säännöllisen seurannan vuoksi, ennuste on varsin hyvä. Syöpien ilmaantuminen ei kuitenkaan merkittävästi vähene kolonosko piaseurannan ansiosta. Endometriumsyövän ennuste on erinomainen, mikä asettaa profylaktisen kohdunpoiston hyödyn kyseenalaiseksi. Maha-suolikanavan yläosan ja virtsaelinten syövät puolestaan olivat huonompiennusteisia (53 % ja 73 %) (9). Suomalaisessa aineistossa 61 % kaikista Lynchin oireyhtymää kantavien potilaiden syöpäkuolemista johtui muista syövistä kuin kahdesta yleisimmästä eli paksusuoli- tai kohtusyövästä (31). Lopuksi Lynchin oireyhtymä on vakava (mahdollisesti kuolemaan johtava) periytyvä oireyhtymä, joka altistaa useille syöville. Koska yleisimmin todettava paksusuolisyöpä on helposti seulottavissa ja havaittavissa kolonoskopialla, geenimutaation kantajien löytämiseen on panostettava. Syöpään jo sairastuneiden potilaiden jälkeläisten kannalta on oleellista, että perinnöllinen syöpäalttius tunnistetaan viimeistään sairastunutta hoidettaessa ja että mutaation kantajat saavat tarvittavan neuvonnan. Diagnostisen seulonnan erityisluonne, riskihenkilöiden usein monessa sukupolvessa tapahtuva maanlaajuinen informointi, neuvonta ja testaus sekä syöpää ehkäisevän seurannan kesto (jopa yli 50 vuotta) edellyttävät jatkossakin keskitettyä rekisteriä. Kansainvälisiä suosituksia mukaillen Suomessa tulisi jatkossa siirtyä pidemmälle määritettyyn kolorektaalikasvainten immunohistokemialliseen diagnostiikkaan, joka samalla mahdollistaisi oireyhtymän kantajien tehokkaan tunnistamisen. TONI SEPPÄLÄ, LT, erikoistuva lääkäri Keski-Suomen sairaanhoitopiiri, gastroenterologinen kirurgia KIRSI PYLVÄNÄINEN, CRA Keski-Suomen sairaanhoitopiiri, koulutuksen ja tutkimuksen vastuualue LAURA RENKONEN-SINISALO, LT, erikoislääkäri Helsingin yliopistollinen keskussairaala, kirurgia Genomibiologian tutkimusohjelma, Helsingin yliopisto JAN BÖHM, LT, erikoislääkäri Keski-Suomen sairaanhoitopiiri, patologia TEIJO KUOPIO, LT, erikoislääkäri, ylilääkäri Keski-Suomen sairaanhoitopiiri, patologia HEIKKI J. JÄRVINEN, professori h.c., LKT, erikoislääkäri Helsingin yliopistollinen keskussairaala, kirurgia JUKKA-PEKKA MECKLIN, professori, LT, erikoislääkäri Keski-Suomen sairaanhoitopiiri, gastroenterologinen kirurgia, koulutuksen ja tutkimuksen vastuualue Itä-Suomen yliopisto SIDONNAISUUDET Toni Seppälä: Apuraha (Suomen Lääketieteen säätiö) Kirsi Pylvänäinen, Laura Renkonen-Sinisalo, Jan Böhm: Ei sidonnaisuuksia Teijo Kuopio: Apuraha (Amgen), luentopalkkio (Amgen), koulutus/ kongressi kuluja yrityksen tuella (Roche, Takeda-Leiras, AstraZeneca) Heikki J. Järvinen: Asiantuntijapalkkio (Kustannus Oy Duodecim) Jukka-Pekka Mecklin: Apuraha (Syöpäsäätiö, VTR-apuraha), johtokunnan tms. jäsenyys (Syöpäsäätiö) SUMMARY Diagnosis and treatment of Lynch syndrome Lynch syndrome (LS) refers to an autosomal dominant genetic predisposition to develop colon cancer or cancers of the uterine corpus, stomach, urinary tract, ovaries, small intestine, mammary gland or bile ducts at a young age. The predisposition to cancer is caused by a germline mutation in one of the genes of the mismatch repair (MMR) system. International recommendations suggest immunohistochemical analysis of tumor tissue from at least those having developed colorectal cancer or endometrial cancer at an age of less than 70 years. This would allow the selection of patients to be referred for gene testing as well as identification of mutation carriers, for whom a regular colonoscopy follow-up is arranged at an interval of 2 to 3 years. 239 Lynchin oireyhtymän diagnostiikka ja hoito
KIRJALLISUUTTA 1. Nieminen TT, Abdel-Rahman WM, Ristimäki A, ym. BMPR1A mutations in hereditary nonpolyposis colorectal cancer without mismatch repair deficiency. Gastroenterology 2011;141:e23 6. 2. Nieminen TT, O'Donohue MF, Wu Y, ym. Germline mutation of RPS20, encoding a ribosomal protein, causes predisposition to hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma without DNA mismatch repair deficiency. Gastroenterology 2014;147:595 8. 3. Carethers JM, Stoffel EM. Lynch syndrome and Lynch syndrome mimics: The growing complex landscape of hereditary colon cancer. World J Gastroenterol 2015;21:9253 61. 4. Aaltonen LA, Sankila R, Mecklin JP, ym. A novel approach to estimate the proportion of hereditary nonpolyposis colorectal cancer of total colorectal cancer burden. Cancer Detect Prev 1994;18:57 63. 5. Mecklin JP, Järvinen HJ, Hakkiluoto A, ym. Frequency of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. A prospective multicenter study in Finland. Dis Colon Rectum 1995;38:5 93. 6. Rubenstein JH, Enns R, Heidelbaugh J, Barkun A; Clinical Guidelines Committee. American Gastroenterological Association Institute guideline on the diagnosis and management of Lynch Syndrome. Gastroenterology 2015;149:777 82. 7. Bellizzi AM. Update on immunohistochemistry to identify colorectal tumours with deficient DNA mismatch repair function. Diagn Histopathol 2015;21:122 30. 8. Abdel-Rahman WM, Mecklin JP, Peltomäki P. The genetics of HNPCC: application to diagnosis and screening. Crit Rev Oncol Hematol 2006;58:208 20. 9. Moller P, Seppälä TT, Bernstein I, ym. Cancer incidences and survival in Lynch syndrome patients receiving colonoscopic and gynecologic surveillance: first report from the prospective Lynch Syndrome database. Gut [painossa]. 10. Giardiello FM, Allen JI, Axilbund JE, ym. Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome: a consensus statement by the US Multi-society Task Force on colorectal cancer. Gastroenterology 2014;147:502 26. 11. Wimmer K, Kratz CP, Vasen HF, ym. Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency syndrome: suggestions of the European consortium care for CMMRD (C4CMMRD). J Med Genet 2014;51:355 65. 12. Mecklin JP, Aarnio M, Läärä E, ym. Development of colorectal tumors in colonoscopic surveillance in Lynch syndrome. Gastroenterology 2007;133:1093 8. 13. Kansikas M, Kasela M, Kantelinen J, Nyström M. Assessing how reduced expression levels of the mismatch repair genes MLH1, MSH2, and MSH6 affect repair efficiency. Hum Mutat 2014;35:1123 7. 14. Giardiello FM, Allen JI, Axilbund JE, ym. Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome: a consensus statement by the US Multi-society Task Force on colorectal cancer. Am J Gastroenterol 2014;109:1159 79. 15. Vasen HF, Blanco I, Aktan-Collan K, ym. Revised guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (HNPCC): recommendations by a group of European experts. Gut 2013;62:812 23. 16. Stoffel EM, Mangu PB, Gruber SB, ym. Hereditary colorectal cancer syndromes: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline endorsement of the familial risk-colorectal cancer: European Society for Medical Oncology Clinical Practice Guidelines. J Clin Oncol 2015;33:209 17. 17. Ladabaum U, Ford JM, Martel M, Barkun AN. American Gastroenterological Association technical review on the diagnosis and management of Lynch syndrome. Gastroenterology 2015;149:783 813.e20. 18. Schafroth C, Galván JA, Centeno I, ym. VE1 immunohistochemistry predicts BRAF V600E mutation status and clinical outcome in colorectal cancer. Oncotarget 2015 Oct 19 [Epub ahead of print]. 19. Thiel A, Heinonen M, Kantonen J, ym. BRAF mutation in sporadic colorectal cancer and Lynch syndrome. Virchows Arch 2013;463:613 21. 20. Seppälä TT, Böhm JP, Friman M, ym. Combination of microsatellite instability and BRAF mutation status for subtyping colorectal cancer. Br J Cancer 2015;112:1966 75. 21. Hemminki A, Mecklin JP, Järvinen H, Aaltonen LA, Joensuu H. Microsatellite instability is a favorable prognostic indicator in patients with colorectal cancer receiving chemotherapy. Gastroenterology 2000;119:921 8. 22. Le DT, Uram JN, Wang H, ym. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 2015;372:2509 20. 23. Järvinen HJ, Mecklin JP, Sistonen P. Screening reduces colorectal cancer rate in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 1995;108:1405 11. 24. Järvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H, ym. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 2000;118:829 34. 25. Renkonen-Sinisalo L, Bützow R, Leminen A, Lehtovirta P, Mecklin JP, Järvinen HJ. Surveillance for endometrial cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome. Int J Cancer 2007;120:821 4. 26. Niskakoski A, Kaur S, Renkonen-Sinisalo L, ym. Distinct molecular profiles in Lynch syndrome-associated and sporadic ovarian carcinomas. Int J Cancer 2013;133:2596 608. 27. Burn J, Gerdes AM, Macrae F, ym. Longterm effect of aspirin on cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer: an analysis from the CAPP2 randomised controlled trial. Lancet 2011;378:2081 7. 28. Movahedi M, Bishop DT, Macrae F, ym. Obesity, aspirin, and risk of colorectal cancer in carriers of hereditary colorectal cancer: a prospective investigation in the CAPP2 study. J Clin Oncol 2015;33:3591 7. 29. Aronson M, Holter S, Semotiuk K, ym. DNA mismatch repair status predicts need for future colorectal surgery for metachronous neoplasms in young individuals undergoing colorectal cancer resection. Dis Colon Rectum 2015;58:645 52. 30. Watson P, Lin KM, Rodriguez-Bigas MA, ym. Colorectal carcinoma survival among hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma family members. Cancer 1998;83:259 66. 31. Pylvänäinen K, Lehtinen T, Kellokumpu I, Järvinen H, Mecklin JP. Causes of death of mutation carriers in Finnish Lynch syndrome families. Fam Cancer 2012;11:467 71. T. Seppälä ym. 240