Oraaliset diabeteslääkkeet missä mennään?

Lääkevaaka Oraaliset diabeteslääkkeet missä mennään? Leo Niskanen Tyypin 2 diabeteksen hoidossa hyperglykemian hoito on vaikein osa. Tauti on luonteeltaan etenevä ja johtaa ainakin tavanomaisten hoitojen tehon ehtymiseen ja ajan myötä tarpeeseen tehostaa hoitoa. Varhaisvaiheessa on tärkeää panostaa sekä elämäntapa- että lääkehoitoon taudin etenemisen hidastamiseksi. Oraalisten diabeteslääkkeiden vaikutusmekanismit kohdistuvat ravinnon hiilihydraattien imeytymisen hidastukseen, insuliinin erityksen tehostamiseen (sulfonyyliureat, glinidit), maksan glukoosintuotantoon (metformiini) ja insuliinin vaikutuksen tehostumiseen (glitatsonit). Paras näyttö lääkehoidon vaikutuksista sairauden ennusteeseen on saatu metformiinista ja sitä voidaan pitää peruslääkkeenä, joka soveltuu myös kaikenlaiseen yhdistelmähoitoon. Sulfonyyliureat ovat hyvin siedettyjä ja tehokkaita, mutta niiden teho heikkenee hoidon jatkuessa. Uusia lääkeaineryhmiä ovat lyhytvaikutteiset ateriatabletit (glinidit), jotka soveltuvat yhdistelmähoidossa metformiinin kanssa erityisesti aterianjälkeisten glukoosiarvojen nopeaan korjaamiseen, ja aivan uudentyyppisen vaikutusmekanismin omaavat insuliiniherkisteet eli glitatsonit. T yypin 2 diabeteksen maailmanlaajuisen yleistyminen (Reunanen 2003) ja siihen liittyvä suuri sydän- ja verisuonitautitapahtumien vaara (Beckman ym. 2002) ovat nostaneet taudin hoidossa käytettävät lääkkeet suuren mielenkiinnon kohteeksi. Hyperglykemian hoito on kuitenkin vain yksi osa tämän tautikokonaisuuden hoidossa. Jos rakennuksen muut nurkat (lihavuus, dyslipidemiat, verenpaine, tromboosialttius) eivät ole kunnossa, ei hoidon perusta ole kestävä. Aktiivisen hoidon kohteista hyperglykemia on vaikein ja eniten päänvaivaa aiheuttava. Ongelmana on sen etenevä luonne, joka johtaa hoitojen ainakin tavanomaisten tehon ehtymiseen ja taudin keston myötä tarpeeseen tehostaa hoitoa. Käytössä olevassa portaittaisessa hoitomallissa aloitetaan yhdellä valmisteella, yhdistetään se seuraavaan ja sitten lisätään insuliini. Insuliinihoito jää tämän katsauksen ulkopuolelle, mutta siitä todettakoon, että insuliinin annostelu on kehittynyt ja hoitotulokset ovat ehkä tästä syystä parantuneet (Yki-Järvinen 2003). Vuosikymmeniä markkinoita hallinneet sulfonyyliureat ja metformiini ovat saaneet uusia kilpailijoita, ja lisää on tulossa kiihtyvällä vauhdilla. Sulfonyyliureoiden ja metformiinin vaikutus sairauden ennusteeseen oli epäselvä ennen UKPDS-tutkimuksen (UK Prospective Diabetes Group 1998 a,b) julkistamista. Kyseessä oli yksi kliinisen lääketieteen merkittävimpiä tutkimuksia, ja se päätti erään epävarmuuden aikakauden. UKPDS-tutkimus aloitettiin jo 1977, ja sen tarkoituksena oli selvittää hyperglykemian intensiivisen hoidon vaikutusta vastatodetussa tyypin 2 diabeteksessa. Tehostetun ja tavanomaisen hoidon välille saatiin vain noin 0,9 %:n ero HbA 1C :n pitoisuudessa, ja lisäksi alkuvaiheen hyvä vaste tehostetun hoidon ryhmässä hiipui ajan myötä (kuva 1). Kuitenkin jo tämä ero muutti ennustetta, joskin vähemmän kuin verenpaineen aktiivinen hoito. Shaughnessy ja Slawson (2003) ovat äsken arvioineet niitä UKPDS-tutkimuksen»POEMeja» (»patient oriented evidence that matters»), jotka ovat heidän näkemyksensä mukaan vali- Duodecim 2004;120:983 90 983

HbA 1c (%) 9 8 7 6 0 0 3 6 9 12 15 Vuosia satunnaistamisesta deinta, relevanteinta ja helpoimmin omaksuttavaa tietoa näyttöön pohjautuvasta hoidosta. Lisäksi he luokittelivat tuloksia tautikeskeisen näytön pohjalta ja samalla toivat esiin nykytiedon keskeiset puutteet. Taulukossa 1 on kuvattu UKPDS-tutkimuksen tuloksia ja katsausartikkeleissa esiintyneitä viittauksia niihin. Luvut kuvastavat lähinnä mittavaa määrää asioita, jotka pitää ottaa huomioon kyseisessä taudissa. Vanhat oraaliset lääkkeet Tavanomainen Intensiivihoito Hoidon tehostamisen tarve Kuva 1. UKPDS-tutkimuksessa vastatodettua tyypin 2 diabetesta sairastavat satunnaistettiin intensiiviseen (tavoite: plasman glukoosipitoisuuden paastoarvo alle 6,0 mmol/l) ja tavanomaiseen hoitoon. Intensiivisen hoidon hyvä alkuvaste hiipui varsin nopeasti, eikä tehostettu yhdistelmälääkitys (metformiini, sulfonyyliurea ja insuliini) kyennyt estämään glukoositasapainon heikkenemistä (HbA 1C, pystyakseli) ajan myötä, ja ryhmien välinen ero HbA 1C :ssä oli keskimäärin 0,9 %. Täten hyperglykemian korjaaminen vaatii uusia hoitotapoja, mitä tässä kuvaa intensiivihoidon käyrän alle jäävä pinta-ala. Mukailtu artikkelista UK Prospective Diabetes Group 1998a. Tavanomaiset valmisteet. Tyypin 2 diabeteksen lääkityksen valinnasta aloitusaiheista ja lääkevalinnasta on ilmestynyt useita hyvin laadittuja suosituksia (mm. Diabeteksen ehkäisyn ja hoidon kehittämisohjelma 2000-2010, Yki-Järvinen 2004). Niissä korostetaan hoidon varhaista aloittamista ja sen riittävää tehostamista yhdistelmiä käyttämällä. Lääkehoito suositellaan aloitettavaksi vaikeissa tapauksissa (plasman glukoosipitoisuuden paastoarvo yli 17,3 mmol/l) heti tai 3 6 kuukauden elämäntapahoidon jälkeen, jos glukoosiarvo on edelleen yli 6,7mmol/l tai HbA 1C -arvo on yli 7,0 %. Näin tiukat rajat ovat paikallaan, sillä on todennäköistä, että hyperglykemian varhainen ja aktiivinen hoito hidastaa taudin luonnollista vaikeutumista. Potilaan kokonaistilanne on aina huomioitava. Iäkkäillä ja monisairailla joudutaan tinkimään hyvin tiukoista hoitotavoitteista. Näistä tavoitteista ollaan kuitenkin vielä kaukana, ja usein hoidon tehostamista harkitaan liian myöhään. Käytössä olevien oraalisten diabeteslääkeryhmien vaikutusmekanismit on esitetty kuvassa 2. Tutkimuksissa niiden HbA 1C -arvoa pienentävä teho lumelääkkeeseen nähden on ollut noin 1,5 2% maksimiannoksilla (guarkumia lukuun ottamatta). Metformiinia on käytetty diabeteksen hoitoon yli 40 vuoden ajan, ja sen vaikutukset diabeteksen ennusteeseen on dokumentoitu paremmin kuin minkään muun diabeteslääkkeen. Ylipainoisen tyypin 2 diabeetikon ensisijainen lääke on metformiini, sillä se ei lisää insuliinin eritystä eikä nosta painoa. Metformiini toimii myös normaalipainoisilla diabeetikoilla. Sen käytössä on syytä muistaa riittävä annos (2,0 2,5g/vrk tai suurin siedetty). Metformiini voidaan yhdistää muiden hoitojen kanssa, ja sillä on edullisia lipidi- ja painovaikutuksia, jotka ovat osin riippumattomia hyperglykemiaa korjaavasta vaikutuksesta. Yhdysvaltalaisessa Diabetes Prevention Program -tutkimuksessa (2002) metformiini vähensi diabeteksen puhkeamisen vaaraa 31%:lla verrokkeihin nähden. Vaikka kyseisessä tutkimuksessa elämäntapamuutokset olivat tehokkain sairastumisen vaaraa vähentävä hoito, tuloksen voidaan tulkita puoltavan metformiinihoidon varhaista aloittamista. Metformiinin vaikutusmekanismeja ei tunneta yksityiskohtaisesti. Lääke vähentää maksan glukoosintuotantoa estämällä glukoneogeneesiä, lisää kehon glukoosinottoa ja estää rasvakudoksen lipolyysiä ja maksan VLDL-tuotantoa (Leverve ym. 2003). Solutason vaikutuskohta näyttää olevan AMP:n aktivoima proteiinikinaasi AMPK (Musi ym. 2002). Metformiini voi lisätä maitohapon eli laktaatin kertymistä elimistöön ja johtaa laktaattiasidoosiin. Tämä harvinainen mutta vakava komplikaatio liittyy useimmiten metformiinin käyttöön sen vasta-aiheiden yhteydessä. Metformiinin imeytyminen on hitaam- 984 L. Niskanen

Taulukko 1. UKPDS-tutkimuksen tulokset ja niiden raportoiminen tyypin 2 diabeteksen hoitoa käsittelevissä katsausartikkeleissa (Shaughnessy ja Slawson 2003) Tulokset Raportteja, joissa mainittu n % Potilaan kannalta merkityksellinen näyttö Tiukka hoitotasapaino (glukoosin paastoarvo alle < 6,0 mmol/l) 6 17,1 ei vaikuttanut ennenaikaiseen kuolleisuuteen (17,9 vs 18,9 kuolemaa / 1 000 potilasvuotta) Ylipainoisilla metformiini vähensi diabetekseen ja muuhun 7 20 syyhyn liittyvää kuolleisuutta (13,5 vs 20,6 tapahtumaa / 1 000 potilasvuotta, p = 0,02, 141 NNT/v) Ylipainoisilla metformiini vähensi diabetekseen liittyviä 14 40 päätetapahtumia (29,8 vs 43,3 tapahtumaa / 1 000 potilasvuotta, p = 0,03, 74 NNT/v) Verenpaineen hoidolla oli suurempi vaikutus komplikaatioihin kuin 5 14,2 hyperglykemian hoidolla (24 % vs 12 % vähentynyt vaara saada diabeteskomplikaatioita) Ylipainoisten ryhmässä insuliini- tai sulfonyyliureahoidolla ei ollut 0 vaikutusta mikro- eikä makrovaskulaaristen tapahtumien ilmaantuvuuteen (36,8 vs 38,9 tapahtumaa / 1 000 potilasvuotta) Elämänlaatu ei muuttunut suuntaan tai toiseen hyperglykemian 0 tiukalla hoidolla Tautilähtöinen näyttö Verenglukoosin tiukka hallinta vähensi todennäköisyyttä saada jokin 28 80 21:stä eri komplikaatiosta (40,9 vs 46,0 tapahtumaa / 1 000 potilasvuotta, p = 0,03, 196 NNT/ v) Verenglukoosin hallinnalla ei ollut vaikutusta yksittäisten sydän- ja 10 28,6 verisuonitapahtumien estossa Hoidon suurin hyöty kohdistui silmänpohjien laserhoidon 1 2,9 vähentyneeseen tarpeeseen. Tämä vaikutus yksinään selittää hoidon hyödyt pääosin. Vaikka laserhoidon tarve väheni, hyperglykemian tiukka hallinta 1 2,9 ei vaikuttanut näöntarkkuuteen Painon nousua tapahtui hyperglykemian tiukan hallinnan ryhmissä, 18 51,4 pois luettuna metformiiniryhmä (keskimäärin 3,1 kg) Keskeisiä asioita, joista ei ole vielä tutkimusnäyttöä Eri lääkkeiden samanvertainen HbA 1C -arvoa pienentävä vaikutus merkitsee komplikaatioiden tai päätetapahtumien samankaltaista vähenemistä (UKPDS-tutkimuksessa ylipainoisilla vain metformiini vähensi kuolleisuutta tai sairastavuutta) Uudempien lääkeryhmien (glitatsonit, glinidit) vaikutuksesta ennusteeseen ei ole tutkimusnäyttöä NNT = potilasmäärä, joka on hoidettava, jotta yksi hyötyisi paa kuin eliminaatio. Munuaisten vajaatoiminta voi johtaa metformiinin kertymiseen. Lääkettä on saatavilla sekä nopeasti imeytyvässä että hitaasti imeytyvässä muodossa. Jälkimmäisen tyypin käyttö on Suomessa tavallista mutta muualla varsin vähäistä. Tällaista valmistetta käytettäessä imeytyminen voi olla paitsi hidasta myös epätäydellisempää ja maha-suolikanavan ärsytys samalla vähäisempää. Metformiini on vasta-aiheinen kaikissa akuuteissa tilanteissa ja sairailla potilailla, kuten vaikeissa infektioissa, leikkaushoitojen yhteydessä, munuaisten (kreatiniiniarvo yli 150 µ mol/l) tai maksan vajaatoiminnassa, alkoholismissa ja Oraaliset diabeteslääkkeet missä mennään? 985

Suolistoabsorptio (akarboosi) Hiilihydraatit Hajottavat entsyymit Glukoosi G l u k o o si Insuliinieritys (sulfonyyliureat, glinidit) Insuliini Maksan glukoosintuotanto (metformiini) Insuliiniherkkyys (Glitatsonit) Kuva 2. Oraalisten diabeteslääkkeiden keskeiset vaikutusmekanismit kohdistuvat ravinnon hiilihydraattien imeytymisen hidastamiseen (guarkumi, akarboosi), insuliinin erityksen tehostamiseen (sulfonyyliureat, glinidit), maksan glukoosintuotantoon (metformiini) tai insuliinin vaikutuksen tehostumiseen (glitatsonit). yleensäkin huonon yleistilan yhteydessä. Ikä sinänsä ei ole vasta-aihe vaan ikääntymiseen liittyvät sairaudet ja munuaisten toiminnan heikkeneminen. Metformiinihoidon keskeyttäminen 48 tuntia ennen suonensisäistä varjoainetutkimusta on suositeltavaa. Hoito aloitetaan uudestaan, kun munuaisten normaali toiminta on varmistettu seerumin kreatiniinipitoisuuden määrityksellä varjoainetutkimuksen jälkeen. Metformiinihoidon ongelmiin kuuluvat varsin tavalliset maha-suolikanavaan kohdistuvat haittavaikutukset, kuten ruokahaluttomuus, pahoinvointi, metallin maku suussa, ylävatsavaivat ja ripuli. Viime vuosina julkaistut metformiinia koskevat tutkimusnäytöt, pitkä käyttökokemus ja edullinen hinta ovat tekijöitä, joiden luulisi lisäävän metformiinin käyttöä oleellisesti, mutta näin ei jostain syystä ole käynyt. Sulfonyyliureat stimuloivat haiman beetasolujen insuliininerityksen ensimmäistä vaihetta sitoutumalla plasmamembraanin spesifiseen sulfonyyliureareseptoriin (SUR-reseptori). Tämän seurauksena ATP-sensitiiviset kaliumkanavat sulkeutuvat ja kalsiumionit virtaavat solun sisään. Solunsisäisen kalsiumpitoisuuden kasvu saa aikaan eksosytoosimekanismilla insuliinin erittymisen. Kaliumkanavia on myös verisuonten seinämässä, ja iskemian yhteydessä sulfonyyliureat saattavat lisätä niiden aktivaation kautta verisuonten supistumistaipumusta (Mocanu ym. 2001). Ilmiön kliininen merkitys on epäselvä. Uusimman polven sulfonyyliurea glimepiridi voi olla tässä suhteessa turvallisempi. Glimepiridi onkin kalliimmasta hinnastaan huolimatta syrjäyttänyt vanhemmat ns. toisen polven sulfonyyliureat glibenklamidin ja glipitsidin, jotka ovat selvästi halvempia. Kovin vahvaa tutkimusnäyttöä tämän tueksi ei kuitenkaan ole. Sulfonyyliureat ovat yleensä hyvin siedettyjä, ja haittavaikutukset käytännössä liittyvät painon nousuun ja hypoglykemiariskiin. Tehon hiipuminen pitkäaikaiskäytössä on myös sulfonyyliureahoidon ongelma. Hiilihydraattien imeytymiseen vaikuttavat valmisteet. Guarkumia ei juuri markkinoida, eikä nuorempi lääkäripolvi tunne sitä hyvin. 986 L. Niskanen

Valmiste tuli tyypin 2 diabeteksen ja hyperkolesterolemian hoitoon Suomessa vajaat parikymmentä vuotta sitten. Se on kasvikumi, joka geeliytyy vesiliuoksessa. Se hidastaa mahalaukun tyhjentymistä ja hiilihydraattien imeytymistä ohutsuolesta sekä tehostaa aterianjälkeistä glukoosimetaboliaa. Lisäetuna on hypokolesteroleeminen vaikutus: guarkumi sitoo suolessa sappihappoja ja pienentää kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuuksia. Guarkumi tehostaa statiinien vaikutusta. Maha-suolikanavaan kohdistuvien haittavaikutusten, heikohkon tehon ja markkinoinnin puutteen takia sen käyttö on jäänyt vähäiseksi, mutta lääke on hyvä muistaa muuta hoitoa täydentävänä turvallisena lisänä. Akarboosi on pseudotetrasakkaridi, joka vaikuttaa ohutsuolessa estämällä kompetitiivisesti ja reversiibelisti alfaglukosidaasientsyymien toimintaa. Suomessa akarboosia ei enää markkinoida. Uudet tulokkaat Hyperglykemian hoitoon tarvitaan uusia keinoja, sillä totunnaisilla hoidoilla ja niiden yhdistelmillä ei kyetä estämään taudin etenemistä (kuva 1). Tätä nykyä markkinoilla on kaksi uutta lääkeaineryhmää, joihin molempiin kuuluu kaksi keskenään samantyyppistä tuotetta. Ateriatablettien (glinidit) vaikutus kohdistuu insuliinineritykseen, ja glitatsonit ovat ensimmäisiä varsinaisia insuliiniherkisteitä. Kummankin ryhmän lääkkeitä käytetään ensisijaisesti yhdistelmähoidon osana. Hiljan glitatsonit hyväksyttiin myös monoterapiaan. Kummankin tulokasryhmän teho näyttää vanhempien lääkkeiden tavoin parhaalta taudin varhaisvaiheessa. Jos niiden käyttö aloitetaan vasta, kun yhdistelmähoito metformiinilla ja sulfonyyliurealla ei enää tehoa, pettymyksiä on odotettavissa. Ateriatabletit eli glinidit. Markkinoilla on kaksi tämän ryhmän lääkettä, repaglinidi ja nateglinidi, jotka vaikuttavat insuliinineritystä lisäävästi mutta eri tavalla kuin sulfonyyliureat. Nämä rakenteeltaan toisistaan poikkeavat valmisteet sitoutuvat SUR-reseptorin läheisyyteen aktivoiden insuliininerityksen nopeaa vaihetta. Niiden vaikutusaika on lyhyempi kuin sulfonyyliureoiden, ja siksi niitä otetaan aterian yhteydessä. Vaikutus kohdistuu erityisesti aterianjälkeisiin glukoosipitoisuuksien suurenemiin, mutta ne vaikuttavat jossain määrin myös paastoarvoihin. Vaikutukset glykohemoglobiiniin ovat yleensä pienempiä kuin sulfonyyliureoita käytettäessä. Todennäköisiä etuja sulfonyyliureoihin nähden ovat vähäisempi hypoglykemiariski ja painon nousu. Ateriatabletit soveltuvat yhdistelmäkäyttöön metformiinin kanssa potilailla, joilla erityisesti glukoosipitoisuuden huomattava kasvu aterian jälkeen on ongelmana. Teoriassa nämä voivat soveltua varsin hyvin eräiden erityisryhmien kuten ns. LADA-tyyppistä diabetesta (aikuisiällä alkava autoimmuunityyppinen diabetes), MODYa (nuoruusiällä alkava aikuistyypin diabetes) ja sekundaaridiabetesta potevien hoitoonkin, kun insuliinihoito ei ole tarpeen tai mahdollinen. Tiatsolidiinidionit eli glitatsonit. Insuliiniherkisteiden vaikutusmekanismi selvisi vasta, kun glitatsoneiksi nimetyn ryhmän ensimmäinen edustaja troglitatsoni oli jo kliinisessä käytössä. Kyseinen valmiste vedettiin kuitenkin pois markkinoilta mekanismiltaan epäselväksi jääneen maksatoksisuuden takia. Seuraavan polven edustajia rosiglitatsonia ja pioglitatsonia ei ole todettu maksatoksisiksi. Varotoimenpiteenä maksaentsyymiarvojen määritys kuuluu näidenkin hoitojen seurantaan. Glitatsonien vaikutusmekanismi on ainutlaatuinen, sillä nämä lääkkeet sitoutuvat tumareseptoriin PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor gamma) ja heterodimerisoituessaan retinoidireseptorin kanssa lisäävät lukuisten geenien aktiivisuutta. PPARγ :aa ilmenee erityisesti rasvakudoksessa, jossa se aiheuttaa rasvasolujen dedifferentaation eli solujen muuttumisen varhaisemmiksi muodoiksi ja insuliinin vaikutuksen tehostumisen mekanismeilla, jotka tunnetaan puutteellisesti. Glitatsoneilla on tyypillisiä luokkavaikutuksia ja haittavaikutuksina esiintyy painon nousua, nesteretentiota ja hemoglobiinipitoisuuden lievää pienenemistä. Plasman glukoosia vähentävä teho tulee esiin hitaammin kuin sulfonyyliureoilla mutta on vastaavan suuruinen, ja hoidon teho näyttää säilyvän ainakin kahden vuoden ajan. Ellei glitatsonien teho todellakaan heikkene pitkäaikaiskäytössä, se tulee olemaan merkittävä valtti. Asia selvinnee, kun ADOPTtutkimus valmistuu. Siinä verrataan eri aloitus- Oraaliset diabeteslääkkeet missä mennään? 987

hoitoja (rosiglitatsoni, glibenklamidi ja metformiini) 3 600:ssa vastatodetussa diabetestapauksessa (Viberti ym. 2002). Glitatsoneja voidaan käyttää myös silloin, kun munuaisten toiminta on lievästi heikentynyt eikä kliinisesti merkitseviä interaktioita ole todettu. Kun otetaan huomioon glitatsonien vaikutusmekanismi, ei ole yllättävää, että niillä on kuvattu olevan paljon pleiotrooppisia vaikutuksia glukoosipitoisuuden pienentämisen ohella: rosiglitatsoni suurentaa kokonais- ja HDL-kolesterolipitoisuutta, kun taas pioglitatsoni lisää HDL-kolesterolipitoisuutta vaikuttamatta LDLkolesterolipitoisuuteen (Diamant ja Heine 2002, van Wijk ym. 2003). Glitatsonit vaikuttavat suotuisasti moniin kardiovaskulaarisiin vaaratekijöihin, kuten lipidien koostumukseen, tulehdusmerkkiaineisiin ja verenpaineeseenkin. Teoriassa jotkin glitatsonien vaikutukset voivat olla myös proaterogeenisia. Kriittinen kysymys onkin, voidaanko niillä vähentää sydän- ja verisuonitautitapahtumia ja mikrovaskulaarikomplikaatioita. Käynnistetyt ennustetutkimukset tuonevat aikanaan tähän vastauksen. Tulokset glitatsonien vaikutuksista mm. kaulavaltimon ateroskleroosia kuvaavaan intima-mediapaksuuteen ovat olleet lupaavia (Koshiyama ym. 2001). Hämmentävää on, että glitatsonien yhdistäminen insuliinihoitoon on Euroopassa vasta-aiheinen mutta Yhdysvalloissa ei. Euroopan käytännön perusteena ovat raportoidut sydämen vajaatoimintatapaukset insuliinihoidon yhteydessä. Yhdistelmäkäytöstä on kuitenkin myös positiivisia kokemuksia, joten asia saattaa tarkentua lähiaikoina. Monilla vaikean resistenssin omaavilla insuliiniannoksia on mahdollista YDINASIAT Tyypin 2 diabetekseen liittyvä hyperglykemia on etenevä tila. Etenemistä voidaan hidastaa aloittamalla siihen tähtäävä hoito mahdollisimman varhain ja tehostamalla sitä tarvittaessa. Metformiinia voidaan pitää tyypin 2 diabeteksen peruslääkkeenä, mutta sen käyttö on vasta-aiheista akuuteissa tilanteissa sekä leikkaushoitojen, suonensisäisten varjoainekuvausten ja maksan ja munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä vähentää niin, että hoitoa voidaan pitää kustannustehokkaana. Molemmilla tulokasryhmillä on alempi peruskorvattavuus. Maksasairaudet ja kaikenasteinen sydämen vajaatoiminta (Yhdysvalloissa tosin vain NYHA III IV-asteinen vajaatoiminta) ovat glitatsonien vasta-aiheita, ja maksaentsyymien seurantaa hoidon aikana suositellaan. Näin yleisluonteiset maksasairauden ja sydämen vajaatoiminnan määritelmät aiheuttavat kuitenkin kliinikolle päänvaivaa. Insuliiniresistenssipotilailla esiintyy usein maksan rasvoittumisesta johtuvaa maksaentsyymiarvojen kasvua, joka on pikemminkin hoidon aihe kuin vasta-aihe. Toisaalta ne herättävät kysymyksen sydämen oireettoman pumppausvajavuuden pois sulkemisesta ennen hoidon alkua riskipotilailla. Tuoreet suositukset (Nesto ym. 2003, Wang ym. 2003) korostavat, että riskipotilailla (aiempi sydänsairaus, vasemman kammion hypertrofia, iäkkäät, pitkäkestoinen diabetes, munuaisten vajaatoiminta, turvotustaipumus) hoito aloitetaan pienillä annoksilla ja niitä suurennetaan varovasti oireita (turvotus, hengenahdistus) tarkkaillen. Glitatsonien vaikutukset sydämen toimintaan ja hemodynamiikkaan voivat olla suotuisia, jos käyttö aloitetaan riittävän aikaisessa vaiheessa (Wang ym. 2003). Taulukossa 2 on tiivistelmä eri lääkeryhmien keskeisistä ominaisuuksista. Tulevaisuudennäkymiä Kuten kuvasta 1 ilmenee, totunnaisilla hoitomuodoilla ei kyetä vaikuttamaan tehokkaasti taudin luonnolliseen kulkuun ja tarvetta uusille konsteille on runsaasti. Näitä onkin tulossa, ja vaikka valtaosa jää matkalle, voimakas tutkimuspanostus laajentaa hoitovalikoimaa tulevaisuudessa. Periaatteessa mahdollisten tulevaisuuden hoitojen vaikutuskohdat voidaan jakaa samoin kuin aikaisempien (kuva 2). Insuliinineritykseen vaikuttaminen. Inkretiinit ovat maha-suolikanavan hormoneja, jotka tehostavat insuliinin vaikutusta ruokailun yhteydessä. Tärkeimmät inkre- 988 L. Niskanen

Taulukko 2. Oraalisten diabeteslääkkeiden käyttö eri tilanteissa lääkeaineryhmittäin. Lääke Erityisaiheet Haittavaikutukset Munuaisten Käyttö Erityistä vajaatoiminta yhdistelmissä (lieväasteinen) Metformiini Peruslääke, Maha-suolikanava Ei sovellu Yhdisteltävissä Edullinen, tutkimuserityisesti Maitohappo- kaikkien kanssa näyttö vahva ylipainoisille asidoosi (harvinainen) Sulfonyyliureat Normaalipainoisille Hypoglykemia Glibenklamidia Ei glinidien Tehon menetys ajan Painon nousu syytä välttää, glime- kanssa mittaan piridiä ja glipitsidiä voidaan käyttää Glinidit Suuret aterianjälkei- Hypoglykemia, Voidaan käyttää Metformiini, Pitkäaikaiskokemukset glukoosiarvot, painon nousu mahdollisesti set niukat mahdollisesti (ilmeisesti vähäi- glitatsonit MODY, LADA sempää kuin sulfonyyliureoilla) Glitatsonit Kun metformiini ei Painon nousu, Voidaan käyttää Soveltuu mutta ei Maksa-arvojen seusovi, insuliiniresis- turvotukset insuliinin kanssa ranta, ei sydämen tentit, myös vajaatoiminnassa monoterapiaan MODY = nuoruusiällä alkava aikuisiän diabetes, LADA = aikuisiällä alkava autoimmuunityyppinen diabetes tiinit ovat glukagonin kaltainen peptidi 1 (GLP- 1) ja mahan inhibitorinen polypeptidi 1 (gastric inhibitory polypeptide, GIP). Näiden annolla voidaan tehostaa insuliinin eritystä, mutta ongelmana on nopea hajoaminen dipeptidyylipeptidaasi IV -entsyymin (DP-IV) vaikutuksesta. Tämän vuoksi on etsitty analogeja, jotka olisivat resistenttejä DP-IV:n vaikutuksille. Näistä pisimmällä on kolmosvaiheen kliinissä kokeissa oleva ekstendiini 4, joka eristettiin Arizonan erämaassa asuvan Gilan hirviö -nimisen liskon sylkirauhasesta (Fimenan ym. 2003). Toinen pitkällä oleva GLP-analogi on liraglutidi. Kyseiset analogit ruiskutetaan ihon alle. Toinen tapa tehostaa inkretiinivaikutusta on estää DP-IV:n vaikutusta inhibiittoreilla; suun kautta otettavat valmisteet ovat jo kolmosvaiheen kokeissa. Inkretiinianalogeja on jo kutsuttu diabetologin unelmaksi, sillä ne tehostavat insuliinin vaikutuksia saamatta aikaan hypoglykemiaa, tehostavat insuliinin biosynteesiä ja vaikuttavat ilmeisen lupaavasti beetasolujen määrään ja toimintaan lisäämällä spesifisesti niiden mitogeenista aktiviivisuutta ja estävät apoptoosia. Ne vaikuttavat myös maksan glukoosintuotantoon hillitsemällä glukagonin eritystä. Ja ne vieläpä hillitsevät ruokahalua. Aika näyttää, kuinka pitkälle unelmat kantavat. Maksan glukoosintuotanto. Kuten kokemukset metformiinista osoittivat, maksan glukoosintuotantoon vaikuttaminen on tärkeä hoidon kohde. Metformiinin vaikutusmekanismia tutkitaan edelleen vilkkaasti, sillä sen tarkempi tunteminen mahdollistaisi tehokkaamman valmisteen kehittämisen. Muita potentiaalisia tapoja vaikuttaa maksan glukoosituotantoon ovat glukagonireseptoriantagonistit, jotka estävät glukoneogeneesiä ja glykogenolyysiä, ja jälkimmäiseen voidaan vaikuttaa myös maksan glykogeenifosforylaasin estolla (Wagner 2002). Cushingin oireyhtymään liittyy tunnetusti kliinisiä löydöksiä, jotka ovat ominaisia metaboliselle oireyhtymälle. Näitä ovat glukoosi-intoleranssi, keskivartalolihavuus ja hypertensio. Glukokortikoidien kudostason vaikutusten muokkaaminen voisi olla myös yksi hoidon kohde. Glukokortikoidit lisäävät maksan glukoosintuotantoa ja heikentävät insuliinin vaikutuksia luurankolihaksessa. Rasvakudos muodostaa paikallisesti inaktiivisesta kortisonista aktiivista kortisolia 11-beeta-dehydroksisteroididehydrogenaasin (tyypin 1 11-beeta-HSD) välityk- Oraaliset diabeteslääkkeet missä mennään? 989

sellä. Eläinkokeissa rasvakudoksen 11-beeta- HSD-geenin yliaktiivisuus lisäsi metabolisen oireyhtymän piirteitä. Toisen vaiheen kliiniset kokeet 11-beeta-HSD:n estäjillä ovat jo käynnissä (Stewart 2003) Insuliinin vaikutuksen tehostuminen. Edellä mainitut glitatsonit vaikuttavat PPARγ -reseptoriin, joka on osa tumareseptorien suurperhettä. PPAR-reseptorilla on kaksi muuta isoformia, alfa ja delta. Spesifisiä ja tehokkaita PPARα - agonisteja, jotka eivät ole rakenteeltaan tiatsolidiinidioneja, tutkitaan aktiivisesti. Seuraavan polven lääkkeet voivat olla myös yhdistettyjä gamma- ja alfa- ja ehkäpä delta-agonisteja. Fibraatit ovat PPARα -agonisteja, ja teoriassa yhdistämällä alfa- ja gamma-agonistit saataisiin aikaan tehokas antihyperglykeeminen ja -lipideeminen lääke. Insuliinisignalointiketju tarjoaa lukuisia potentiaalisia kohteita, eikä oraalinen insuliinikaan ole vielä täysin poissa laskuista. On myös olemassa aineita, jotka voivat aktivoida insuliinireseptoria tai estää reseptorin deaktivaation estämällä tyrosiinifosfataasien toimintaa (Wagner 2002). Lopuksi Hyperglykemian hoito on tyypin 2 diabeteksessa eittämättä tärkeää, mutta komplikaatioiden eston kannalta aivan keskeistä on, että lihavuus, dyslipidemia ja verenpaine ovat tehokkaassa hoidossa ja käytetään asetyylisalisyylihappoa, ellei sille ole esteitä. Näiden tekijöiden tehokas hoito toi parhaat tulokset tanskalaisessa interventiotutkimuksessa (Gaede ym. 2003). Oraalisten diabeteslääkkeiden (ja insuliininkin) mahdollisuudet ovat rajalliset, ja näistä metformiinin asema peruslääkkeenä on edelleen keskeinen. Uusia ja kalliimpia lääkkeitä on tullut kaksi ryhmää, ja lähitulevaisuudessa niitä vyöryy lisää. Myös uusi analogi glargiini-insuliini lisää hyperglykemian lääkehoidon kustannuksia. Lääkekorvauskäytäntöä uusittaessa erityisesti diabeteslääkkeiden asema on ollut esillä. Ne ovat olleet korkeammassa erityiskorvausluokassa omassa asemassaan. Olisiko ne pidettävä siinä? Rahoituspohja tuskin kestää sitä ainakaan tulevaisuudessa. Mielestäni keskeistä on, että ennusteen kannalta vahvan näytön omaavat statiinit ja verenpainelääkkeet olisivat samalla vii- valla oraalisten diabeteslääkkeiden kanssa taloudellisen saatavuuden suhteen. Kirjallisuutta LEO NISKANEN, professori leo.niskanen@kuh.fi Kuopion yliopiston sisätautien klinikka Niuvantie 12 70200 Kuopio Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA 2002; 287:2570 81. DEHKO. Diabeteksen ehkäisyn ja hoidon kehittämisohjelma 2000-2010. Tampere 2000: Suomen Diabetesliitto ry., 2000. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. NEngl J Med 2002;346:393 403. Diamant M, Heine RJ. Thiazolidinediones in type 2 diabetes mellitus: current clinical evidence. Drugs 2003;63:1373 405. Consensus Statement. Circulation 2003; 108 (täydennetään referenssi sen ilmestyttyä kunnolla) Fimenan MS, Bicsak TA, Shen LZ, ym. Effect on glycemic control of exenatide (synthetic exendin-4) additive to existing metformin and/or sulfonylurea treatment in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2003;26:2370 7. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383 93. Koshiyama H, Shimono D, Kuwamura N, Minamikawa J, Nakamura Y. Rapid communication: inhibitory effect of pioglitazone on carotid arterial wall thickness in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3452 6. Leverve X, Guigas B, Detaille D, ym. Mitochondrial metabolism and type-2 diabetes: a specific target of metformin. Diabetes Metab 2003;88 94 Mocanu MM, Maddock HL, Baxter GF, Lawrence CL, Standen NB, Yellon DM. Glimepiride, a novel sulfonylurea, does not abolish myocardial protection afforded by either ischemic preconditioning or diazoxide. Circulation 2001;103:3111 6. Musi N, Hirshman MF, Nygren J ym. Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes. Diabetes 2002;51:2074 81. Nesto RW, Bell RO, Bonow RO, ym. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure: a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. October 7, 2003. Circulation 2003, 108(23): 2941 8. Reunanen A. Tyypin 2 diabetes uusi maailmanlaajuinen epidemia. Duodecim 2003;119:1409 10. Shaughnessy AF, Slawson DC. What happened to the valid POEMs? A survey of review articles on the treatment of type 2 diabetes. BMJ 2003;327:266 9. UK Prospective Diabetes (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998(a);352:837 53. UK Prospective Diabetes (UKPDS) Group. Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in over-weight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998(b); 352: 854 65. Stewart PM. Tissue-specific Cushing s syndrome, 11b-hydroxysteroid dehydrogenases and the redefinition of corticosteroid hormone action. Eur J Endocrinol 2003;149:163 8. Van Wijk JP, De Koning EJ, Martens EP, Rabelink TJ. Thiazolidinediones and blood lipids in type 2 diabetes. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:1744 9. Viberti G, Kahn SE, Greene DA, ym. A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT): an international multicente study of the comparative efficacy of rosiglutazone, glyburide, and metformin in recently diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:1744 8. Wagner JA. Early clinical development of pharmaceuticals for type 2 diabetes mellitus: from preclinical models to human investigation. J Clin End Metab 2002;87:5362 6. Wang C-H, Weisel RD, Liu PP, Fedak PWM, Verma S. Glitazones and heart failure. Critical appraisal for the clinician. Circulation 2003; 107:1350-4. Yki-Järvinen H. Pitkävaikutteinen insuliinianalogi uuden sukupolven insuliini diabeteksen hoitoon. Suom Lääkäril 2003(a);21:2297 303. Yki-Järvinen H. Tyypin 2 diabeteksen hoito ja seuranta. Kirjassa: Yleislääkärin käsikirja. Jyväskylä, Kustannus Oy Duodecim 2004, s. 775 9. 990 L. Niskanen