Keskeisten endokrinologisten sairauksien laboratoriodiagnostiikka Milla Rosengård-Bärlund, LT, sis. el. ma. kliininen opettaja 27.10.2014 endokrinologit Satu Vehkavaara ja Camilla Schalin-Jäntti
Tavoitteet diabetes määritelmiä diagnostiikka hoito potilastapauksia kilpirauhassairaudet
Verensokerikäsitteitä paastosokeri postprandiaalinen HbA 1c = pitkä sokeri = sokerihemoglobiini = glykohemoglobiini
Glykohemoglobiinin muodostuminen
HbA 1c vs. verensokerin keskiarvo Vanha HbA1c (%) Uusi HbA1c (mmol/mol) 6 42 7 53 8 64 9 75 10 86 11 97
Glukoosivaihtelu tyypin 1 diabeetikolla CGMS: Jatkuva glukoosin mittaus-systeemi Kudossokeri (mmol/l) Potilas 1 Potilas 2 Aika (tunti) Aika (tunti) HbA 1c 7.5 % HbA 1c 7.5 % Johan Waden, 2012
Glukoosiaineenvaihdunnan häiriön luokittelu Mitattava suure Normaali IGT IFG Diabetes Paastoarvo (mmol/l) 1. 6,0 (WHO) 2. 5,5 (ADA) Glukoosirasituskokeen kahden tunnin arvo (mmol/l) Satunnainen arvo oireisella potilaalla (mmol/l) HbA 1c -pitoisuus (mmol/mol, %) WHO = Maailman terveysjärjestö ADA = American Diabetes Association IGT = heikentynyt glukoosinsieto IFG = suurentunut paastoarvo 1. 6,1 6,9 (WHO) 2. 5,6 6,9 (ADA) 7,0 < 7,8 7,8 11,0 > 11,0 Käypä hoito suositus Diabetes 28.8.2013 > 11,0 48 mmol/mol, 6,5 %
2 tunnin oraalinen glukoosirasitus (OGTT eli Pt-Gluk-R) Edeltävästi paasto 12 tuntia (10-14h) Koe suoritetaan aamulla klo 7-9 välillä Fyysistä rasitusta, ei-välttämättömiä lääkkeitä ja tupakointia tulee välttää ennen koetta Ennen kokeen alkua glukoosimääritys vieritestimittarilla (P-Gluk-O), jos paastoglukoosi yli 8.0-10.0 mmol/l rasitusta ei tehdä Potilaalle annetaan 75 g glukoosia 300 ml:ssa vettä P -Gluk otetaan ennen glukoosin antoa ja 2 t jälkeen. (0 ja 2 tuntia)
Globaali diabetesepidemia 592 500 Worldwide (millions) 400 300 200 100 30 120 194 382 0 1985 1995 2003 2013 2035 IDF World Atlas of Diabetes 6 th Edition 2013 (www.idf.org/diabetesatlas/)
Tyypin 1 diabeteksen lisääntyminen Suomessa uudet tapaukset/100.000 (0-14v) Harjutsalo et al, Lancet 2008
Diabetestyypit MODY < 5% (Maturity-Onset Diabetes of the Young) Tyypin 1 diabetes 10-15 % N ~ 40 000 Tyypin 2 diabetes ~ 75 % N ~ 240 000 ~ 240 000 diagnosoimatonta LADA ~ 10% (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) Sekundaaridiabetes Raskausdiabetes Mitokondriaalinen diabetes (MIDD) Neonataalidiabetes (NDM)
Tyyppi 1 vs. 2? Autoimmuniteetti Insuliinieritys Vatsalihavuus Insuliiniherkkyys Metabolinen syndrooma Sydän- ja verisuonisairaudet Dyslipidemia Verenpainetauti
Milloin T1 ja T2 diabeetikot sairastuvat? % 100 80 T1 MODY T2 % 100 80 60 60 40 40 20 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Modified from: Laakso M, Pyörälä K, 1985 Ikä (v) 0
Beetasolujen toiminta (%) 100 % Ympäristötekijät Kiertäviä vasta-aineita (ICA, GAD-va, IA2-va, IAA) LADA Insuliiniherkkyys Aikuisten T1DM 20 % Lasten T1DM AIKA
Miksi verensokeri nousee? Insuliinin vaikutuksen puute (resistenssi) Insuliininpuute 2 1
Tyypin 2 diabeteksen patofysiologiaa Maksan insuliiniresistenssi Insuliinia veressä PAASTOHYPERGLYKEMIA Peruseritys: normaali ATERIAN JÄLKEINEN HYPERGLYKEMIA Huono insuliinin varhaisvaste INSULIINIERITYS Perifeerisen kudoksen insuliiniresistenssi
Tyypin 2 diabeteksen luonnollinen kulku Endokrinologia, Duodecim (2009)
Insuliininpuute: Beetasolut tuhoutuvat Autoimmuniteetti,haimatulehdus, infektio, hemokromatoosi eivät reagoi verensokerinnousuun MODY-muodot (GCK, HNF1, HNF4 ) MIDD (mitokondriaalinen diabetes) massa alunperin vähäisempi HNF1 (Renal Cysts and Diabetes)
Diabeteksen laboratoriodiagnostiikka S-GadAb vii aa autoimmuunidiabetekseen GadAb<10 IU ei sulje pois T1D lapsilla ja nuorilla insuliini-, saarekesolu- ja tyrosiinifosfataasi (IA2) -vasta-aineita yleisemmin kuin GADab GadAb tulisi määrittää: normaalipainoisilta aikuispotilailta jos diabetekseen liittyy laihtuminen jos ajautuu nopeasti (<1v) insuliinihoitoon jos muita autoimmuunisairauksia, suvussa T1D nuorilta aikuisilta, jos erotusdiagnostinen ongelma
käytetään insuliininerityksen mittarina ei vaikuta ensihoidon valintaan heijastaa luotettavasti insuliinituotantoa vain jos P-gluk >6 mmol/l taudin alkuvaiheessa tulkinta on vaikeaa: pitkään kestänyt hyperglykemia uuvuttaa beetasoluja C-pep di <0,3 nmol/l yleensä merki ävä insuliininpuute, altistaa ketoasidoosille C-pep di <0,7 nmol/l mahdollinen insuliininpuute ja insuliinihoidon tarve voidaan tarkistaa rauhallisessa vaiheessa. seurannassa toistuvista määrityksistä voi olla hyötyä, koska ne osoittavat insuliinin puutteen kehittymistä tai korjaantumista
Käypä hoito -työryhmä suosittelee raskausdiabeteksen raja-arvoiksi seuraavia arvoja: paastoarvo 5,3 mmol/l 1 tunnin arvo 10,0 mmol/l 2 tunnin arvo 8,6 mmol/l Jos yksikin kolmesta raja-arvosta on poikkeava, kyseessä on raskausdiabetes.
Diabeetikon hoidon yleiset tavoitteet Mittari Tavoite Huomioitavaa HbA 1c (mmol/mol, %) alle 53 (7,0 %) ellei vakavia hypoglykemioita (yksilöllinen tavoiteasettelu) Paastoglukoosipitoisuus (mmol/l) Aterianjälkeinen glukoosipitoisuus (noin kaksi tuntia ateriasta) (mmol/l) LDL-kolesterolipitoisuus (mmol/l) alle 7 alle 10 alle 2,5 alle 1,8 tai 50 %:n vähenemä lähtöarvosta Verenpaine (mmhg) alle 140/80 omamittauksissa omamittauksissa kaikilla diabeetikoilla diabeetikoilla, joilla on valtimosairaus, mikrovaskulaarikomplikaatioita tai muita valtimosairauden riskitekijöitä Käypä hoito suositus Diabetes 28.8.2013
Hyperglykemian hoidon valinta varhainen diabetes krooninen diabetes(> 10v) lihava potilas iäkäs potilas kuljetusammattilainen munuaisten vajaatoiminta
Lääkehoidot tyypin 2 diabeteksessa Gliptiinit Inkretiinimimeetit glukoosiriippuvaisesti Ateriatabletit -repaglinidi -nateglinidi Metformiini Glitatsonit Sulfonyyliureat -glimepiridi -glibenklamidi -glipitsidi Insuliiniresistenssi Insuliinieritys SGLT2- estäjät Ateriainsuliini -lispro -aspart -glulisin -humaani Pitkävaikutteinen insuliini -glargin -Detemir, degludec -NPH
Diabeteslääkkeiden ominaisuuksia Lääkeryhmä Biguanidit Gliptiinit Lääke (kauppanimiä) Metformiini (Metforem, Diformin, Glucophage) Sitagliptiini (Januvia, Xelevia) Vildaglipitiini (Galvus) Saksagliptiini (Onglyza) Linagliptiini (Trajenta) Erityiskorvaus Hba1ctason lasku (%) Vaikutusmekanismi On 1.0-2.0 Maksan glukoosintuotannon väheneminen On 0.5-0.8 Glukoosiriippuvaisesti insuliinierityksen lisääntyminen On 0.5-0.8 Glukagonituotannon väheneminen Yleisimmät haittavaikutukset vatsavaivat, pahoinvointi päänsärky Pahoinvointi On 0.5-0.8 Pahoinvointi On 0.5-0.8 Pahoinvointi Sulfonyyliureat Glimepiridi On 1.0-2.0 Insuliinierityksen lisääntyminen Hypoglykemia
Diabeteslääkkeiden ominaisuuksia Lääkeryhmä Lääke Erityiskorvaus Hba1ctason lasku (%) Glinidit GLP-1-analogit Repaglinidi ja nateglinidi Liraglutidi (Victoza) Eksenatidi (Byetta) Vaikutusmekanismi On 0.5-1.5 Insuliinierityksen lisääntyminen Rajoitettu 0.5-1.0 Glukoosiriippuvaisesti insuliinierityksen lisääntyminen Rajoitettu 0.5-1.0 Glukagonituotannon väheneminen Yleisimmät haittavaikutukset hypoglykemia alkuvaiheen pahoinvointi alkuvaiheen pahoinvointi SGLT-2:n estäjät Glitatsonit Eksenatidi (pitkävaikutteinen, Bydureon) Liksisenatidi (Lyxumia) Dapagliflotsiini (Forxiga) Pioglitatsoni (Avandia) Rajoitettu 0.5-1.0 alkuvaiheen pahoinvointi Ei 0.5-1.0 alkuvaiheen pahoinvointi Peruskorvaus 0.5-0.7 Glukoosin erittyminen virtsaan On 0.5-1.4 Kudosten insuliiniherkkyyden lisääntyminen genitaali- ja virtsainfektiot turvotus, anemia
Tyypin 1 diabetes
Vaikea insuliininpuute katabolia Verensokeri nousee spontaanisti Huom! myös insuliiniresistentti maksa tuottaa sokeria epäadekvaatisti (T2D) Ketoaineita ja ketoasidoosi Näivettyminen ja lihasvoimien häviäminen HOITO: Perusinsulinisaatio! Insuliinivaste aterialle puuttuu, prandiaalinen vs HOITO: Ateriainsuliini!
Hyperglykemiaoireet? Janotus, suuret virtsamäärät, pohjekrampit (öisin), näköoireet, väsymys, laihtuminen Katabolia? Laihtuminen (lihasatrofiat) Asidoosin oireet? Pahoinvointi, oksentelu, vatsakivut
Perusinsulinisaatio Pieni peruspitoisuus - ei spontaania vs nousua - ei hypoglykemiaa paaston tai kevyen liikunnan yhteydessä Noin 1/2 kokonaisinsuliiniannoksesta jaettuna 1-2 antokertaan insuliinivalmisteesta (ja potilaasta!) riippuen Säätö: paastoglukoosi & aterioiden väliset arvot
ATERIAINSULIINI Postprandiaalisen HYPERglykemian välttäminen = Nopea ja tehokas insuliinipitoisuuden nousu Postprandiaalisen HYPOglykemian välttäminen = Insuliinipitoisuuden nopea lasku Ideaalitilanne: pistetään aina kun syödään (käytännössä 4-5 kertaa vuorokaudessa) Säätö: mittaus ennen ateriaa ja 2 t kuluttua annos = aterian hiilihydraattimäärä (~ 1 ky/10 g HH)
Glukoosin ja Insuliinin vuorokausivaihtelu terveillä 75 P-insuliini ( U/mL) 50 25 0 P- glukoosi (mmol/l) 8 6 4 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Kellonaika Aamiainen Lounas Päivällinen
Insuliinien vaikutusprofiileja
Insuliinihoidon fysiologinen toteutus Pikainsuliini aterioille Perusinsulinisaatio - Glargiini 75 P-insuliini (mu/ml) 50 25 0 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Kellonaika Aamiainen Lounas Päivällinen
Insuliinihoidon fysiologinen toteutus Pikainsuliini aterioille Perusinsulinisaatio - Detemir 75 P-insuliini (mu/ml) 50 25 0 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Kellonaika Aamiainen Lounas Päivällinen
Pumppuhoidolla pystytään parhaiten säätämään insuliiniannostelu vastaamaan kulloistakin insuliinitarvetta. Erityisen hyödyllinen hypoglykemiaherkillä henkilöillä yöhypoglykemian estämisessä aamunkoittoilmiön yhteydessä. Pumppu infusoi siihen määritetyn annostelun (yks./tunti) mukaan pikavaikutteista insuliinia ihonalaiseen rasvakudokseen asetetun katetrin kautta. Aterioiden yhteydessä annostellaan itse pumpusta verensokerin ja hiilihydraattien mukaan laskettu ateriainsuliinin annos (bolus). Jokaisella pumppuhoitoa käyttävällä tulee olla pistosvälineet ja varainsuliinit annosteluohjeineen pumppuhäiriön tai pumppuloman varalle.
10 g 10 g 10g 5 g 0 g 10 g 10 g Kuva 1: Perunaa ja lihapullia
Kuva 2: täytetty patonki ja kolajuoma 0 g 60 g (huom. patongin pituus)
10 g 20 g Kuva 3: Kalakeitto
Kuva 7: Broileria ja riisiä 30g
0g 25g Kuva 8a: Salaatti ja patonginpala
15g 75g 25g 25g Kuva 12: Naposteltavia ja makeisia
Diabeettinen munuaistauti Sepelvaltimotauti Sydämen vajaatoiminta Neuropatia Diabeteksen liitännäissairaudet AVH ASO-tauti Retinopatia
HYPOGLYKEMIA Hypoglykemia ja sen PELKO ovat pahimmat esteet matkalla hyvään sokeritasapainoon Prof. Stephanie Amiel,EASD 2012 Lievä - selviää itse Vaikea - tarvitsee toisen apua
Mitä diabeetikko tekee välttääkseen hypoglykemian 26 % vähentää fyysistä rasitusta 50% vähentää insuliiniannosta 76% syö enemmän Connolly M. et al., Diabetes, 2003; Vol. 52 (Suppl.1): A463
Hypoglykemian syitä Tavoitesokeri liian alhaalla Hyperglykemian korjausannos liian suuri => Keinulautaefekti----- ---KORJAUKSEN TARVE? Plasmansokerin mittausfrekvenssi liian harva Perusinsuliiniannos liian suuri Ateria-insuliinin annos liian suuri/ateria viivästyy HH virhearvio Liikunta Alkoholinkäyttö Kortisolin puute tai hypotyreoosi
Hypoglykemian oireet ja P-glukoosi mmol/l 4.4 3.9 3.3 2.8 2.2 1.7 1.1 0.6 0.0 vastavaikuttajahormonit adrenaliini, noradrenaliini, glukagoni kortisoli, kasvuhormoni autonomiset oireet keskushermoston glukoosinpuutosoireet sekavuus, uneliaisuus glukoneogeneesi kouristukset, tajuttomuus Vaikean tajuttomuuteen johtavan hypoglykemian yleisyys insuliinihoitoisilla: 30%:lla kerran 10%:lla vähintään kerran vuodessa 3% toistuvasti Lähde: Kangas T, Diabetes 2003
Hypoglykemian hoito Lievä Nopea HH 10-20g (Liikuntahypo 20-30) mehu / glukoositabletti Vaikea pystyykö juomaan? EI => IV-Glukoosi / kotioloissa Glukagoni G10 bolus+infuusio
Hapan Vb-astrup Infektio Normaali Ei infektiota Kuume CRPnousu Lievä Huono Yleistila? Hyvä Nesteytys, insulinisaatio osastolle
Taulukko 1. Mikroalbuminurian diagnoosi perustuu poikkeavan albumiinin erityksen osoittamiseen. Vrk-keräys Ajastettu du-alb (mg/24t) yökeräys cu-alb (µg/min) Kertanäyte Alb/Krea-suhde (mg/mmol)* 1.* Eri laboratorioilla erilaisia viitearvoja 2.N = naiset, M = miehet Normaali < 30 < 20 < 2.5 (M) ja < 3.5 (N) Mikroalbuminuria 30 300 20 200 2.5 25 (M) ja 3.5 35 (N) Proteinuria > 300 > 25 (M) ja > 35 (N)
diabeteksen jälkeen yleisin endokriinisten sairauksien ryhmä ilmenevät kilpirauhasen liika- tai vajaatoimintana tulehduksena kasvaimena (kyhmy) kilpirauhasen toiminnan arviointi nykyisin laboratoriotutkimuksin on helppoa, kun osaa käyttää ja tulkita tutkimuksia oikein.
koko rakenne arkuus kyhmyt kaulan imusolmukkeet silmäoireet ihon lämpö syke tremor
Kilpirauhasen vajaatoiminta, yleinen 95% kilpirauhasperäisiä (TSH suurentunut, T4v alentuneet), muista heterofiiliset vasta-aineet Syyt: Jodinpuute (ei Suomessa) Krooninen autoimmuunityreoidiitti Aiempi radiojodi tai leikkaus Yleensä pysyvä (TPOab ennustaa)
Hoito aina jos TSH yli 10 Jos oireinen ja TSH yläkanttinen, hoitokokeilu Hoidossa tavoitellaan TSH-tasoa 1-2 (T4v ylempään puoliskoon) Lääkkeen otto, ajoitus, muu lääkitys
Hoidetaan ESH:ssa TSH norm/alentunut, T4v alentunut Tyroksiinia ei pidä aloittaa ennnekuin muu aivolisäkehormonitoiminta tutkittu Jos hypokortisolismi, HC aloitetaan ennen tyroksiinihoitoa
Tyreotoksikoosi Basedowin tauti (70%) Toksinen kyhmystruuma Toksinen adenooma Tyreoidiitti (subakuutti jättisolu-, tai autoimmuuni-) Liiallinen jodin saanti, varjoaine Lääke Iatrogeeninen Aivolisäkekasvain=sentraalinen hypertyreoosi
Oireyhtymä: kilpirauhassairaus, silmäoireet, autoimmuunimanifestaatioita Koko norm/suurentunut Yleensä hypertyreoosi, voi olla eu/hypo Etiologia TSHRab, kiihdyttävät Usein myös tyreoglobuliini- sekä TPOab merkkinä autoimmuunityreoidiitista Tavallisempi naisilla, ikähuippu 30-40v
Toksinen adenooma Hitaasti kehittyvä, lievä Monikyhmystruuma Ikähuippu 50-60v, ei silmäoireita Subkliininen hypertyreoosi TSH pienentynyt (<0.4/<0.1) mutta T3v/T4v vielä viitealueella Kontr 3kk ja jos vakaa, 12kk Jos TSH<0.1, hoito perusteltu jos struuma, oireinen, FA, osteoporoosi, muu sydänsairaus, ikä yli 60v Hoitona radiojodi/pitkäaikainen pieni karbimatsoli
Autoimmuunityreoidiitti, yleisin prim hypotyreoosin syy, TPOab kohoavat Voi atrofioitua tai suurentua struumaksi Jälkimmäinen Hashimoton tyreoidiitti Synnytyksenjälk tyreoidiitti alamuoto Paikallisoireet/palpaatiolöydös, lievempi kipu kuin subakuutissa tyreoidiitissa Struumapotilaalla tyroksiini herkästi, pienenee
Granulomatoottinen jättisolutyreoidiitti eli de Quervainin tyreoidiitti Usein infektion jälkitila Tyyppioire selkeä kipu, kuume, crp/lasko Voi olla ohimenevä tyreotoksikoosioireisto, yleensä parin kk kuluttua ohimenevä hypotyreoosi, palautuu yleensä 12kk kuluessa, pysyvä hypotyreoosi 2-3%:lle Steroidihoito alkaen Prednisolon 40mg 1x1
Kilpirauhasen suureneminen Sporadinen struuma Endeeminen jodinpuutteeseen liittyvä autoimmuunityreoidiitti Oireet UÄ, ONB tarv Hoito: tyroksiini, leikkaus, radiojodihoito
Hyvänlaatuiset Pahanlaatuiset (Suomessa 350/vuosi) Papillaarinen (tavallisin, mikrokarsinoomat) Follikulaarinen (vanhemmilla) Medullaarinen (sporadinen/men2) Huonosti erilaistunut Anaplastinen Lymfooma
Kyhmy kaulalla -> UÄ+ ONB Kyhmyn poisto suoraan jos kookas Labkokeista ei apua diagnostiikassa