Kenelle eturauhasen radikaalileikkaus?

Katsaus tieteessä Henrikki Santti LT, erikoislääkäri henrikki.santti@hus.fi Harri Visapää LT, erikoislääkäri, HUS, HYKS, Syöpäkeskus Kristiina Karelo LL, erikoistuva lääkäri Helsingin kaupungin työterveyskeskus Mauri Kouri dosentti, osastonylilääkäri HUS, HYKS Syöpäkeskus Mika Matikainen dosentti, ylilääkäri Anssi Petas LT, erikoislääkäri Antti Rannikko dosentti, osastonylilääkäri Kimmo Taari professori, osastonylilääkäri Helsingin yliopisto, kliininen laitos Vertaisarvioitu VV Kenelle eturauhasen radikaalileikkaus? Paikallisen eturauhassyövän taudinkulku on yleensä hidas ja syövän riskiluokan määrittäminen on tärkeää. Seulonnassa löytyneen eturauhassyövän hoidoksi tehtävän eturauhasen radikaalileikkauksen hyötyä potilaalle tulee harkita tarkoin. Leikkaushoito on tehokas paikallisen eturauhassyövän hoitomuoto, mutta sen hyöty painottuu keskisuuren ja suuren uusimisriskin syöpiin. Aiemmin tehtyjen tutkimusten käyttämiseen tämän hetkisiä hoitopäätöksiä tehdessä liittyy ongelmia, koska hoitomuodot ovat kehittyneet ja elinajanennuste on pidentynyt. Hoidon valinnassa on tärkeää ottaa huomioon potilaan arvot ja mieltymykset. Eturauhassyöpä on yleisin miesten syöpätauti Suomessa ja toiseksi yleisin syöpäkuolemien aiheuttaja. Vuonna 2012 todettiin 4 659 uutta tapausta, ja 855 potilasta menehtyi eturauhassyöpään (1). Potilaiden suhteellinen elossaololuku on viiden vuoden kohdalla 93 % (1). Eturauhassyövän ikävakioitu kuolleisuus on ollut laskussa viimeisen kymmenen vuoden ajan (1). Prostataspesifisen antigeenin (PSA) laajan käytön myötä valtaosa eturauhassyövistä todetaan nykyään oireettomina paikallisessa vaiheessa. Paikallisen eturauhassyövän hoitovaihtoehdoista Suomessa ovat käytössä radikaalileikkaus, ulkoinen sädehoito, lyhytetäisyyksinen sädehoito (brakyhoito) sekä aktiivinen ja passiivinen seuranta (2). Hoitomuodoista eturauhasen radikaalileikkaus on ainoa, jolla on osoitettu elinaikaa pidentävä hyöty passiiviseen seurantaan verrattuna (3). Radikaalileikkauksia tehtiin Suomessa vuonna 2012 yli tuhat avotekniikalla, 2D/3Dlapa roskooppisesti tai robottiavusteisesti (4). Ensimmäinen robottiavusteinen eturauhasen radikaali leikkaus tehtiin Suomessa vuonna 2008, ja nykyään noin 80 % eturauhasen poisto leikkauksista tehdään robottiavusteisesti. Robottiavusteiselle kirurgialle on ominaista laitteiston hankinnasta ja ylläpidosta johtuvat suuret kiinteät kustannukset, joka on johtanut leikkausten keskittymiseen suuriin yksiköihin. Tästä huolimatta välittömät kustannukset ovat suuremmat kuin avoimessa leikkaustekniikassa (5). Eturauhassyövän seuraukset Paikallinen eturauhassyöpä on oireeton. Eturauhassyövän paikalliseen leviämiseen ja etäpesäkkeisiin voi sen sijaan liittyä oireita. Paikallisen leviämisen aiheuttamia oireita ovat virtsasuihkun heikentyminen, virtsaumpi, verivirtsaisuus ja ylävirtsateiden tukoksen aiheuttama kipu. Etäpesäkkeiden aiheuttamia oireita ovat muun muassa luustokivut, murtumat ja anemia. Eturauhassyövälle on tyypillistä keskimäärin hidas taudinkulku (6). Tämän takia paikallisen eturauhassyövän tutkimuksissa arvioidaan kuolleisuutta usein vasta 15 vuoden kuluttua diagnoosista. PSA-seulonnalla löydettyjen syöpien kohdalla vieläkin pidemmät seuranta-ajat ovat perusteltuja, sillä seulonnassa syöpä löytyy keskimäärin 6 10 vuotta kliinisesti todettavaa syöpää aiemmin (7). Tätä lyhyemmät seurantaajat saattavat aliarvioida hoidon tehoa. Leikkaushoidon tavoitteet Eturauhassyövän leikkaushoidolla tavoitellaan laatupainotteisen elinajan pidentämistä. Tärkeimpänä tavoitteena on eturauhassyöpäkuoleman estäminen, mutta merkittävä tavoite on myös välttyminen etäpesäkkeiden ja paikallisen leviämisen aiheuttamilta oireilta ja niiden hoidoilta. Hoitojen haittavaikutukset saattavat kuitenkin heikentää elämänlaatua pysyvästi ja siten lyhentää laatupainotteista elinaikaa. Eturauhassyövän hitaasta taudinkulusta johtuen paikallisen eturauhassyövän ylihoitamisen riski on merkittävä, eli hoidetaan myös potilaita, joiden syöpä ei olisi aiheuttanut kuolemaa tai edes oireita. 637

Katsaus Kirjallisuutta 1 Suomen Syöpärekisteri (päivitetty 8.10.2014). www.cancer. fi/syoparekisteri/tilastot/ajantasaiset-perustaulukot/koko-maa/ 2 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Urologiyhdistys ry:n asettama työryhmä. Eturauhassyöpä. Käypä hoito suositus 27.05.2014. www.kaypahoito.fi/ 3 Bill-Axelson A, Holmberg L, Garmo H ym. Radical prostatectomy or watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2014;370:932 42. 4 Suomen virallinen tilasto, Terveys 2013, THL. Somaattinen erikoissairaanhoito 2012, Tilastoraportti 33/2013, 20.12.2013. www.thl.fi/ fi_fi/web/fi/tilastot/aiheittain/ erikoissairaanhoito/somaattinen 5 Bolenz C, Freedland SJ, Hollenbeck BK, Lotan Y, Lowrance WT, Nelson JB ym. Costs of radical prostatectomy for prostate cancer: a systematic review. Eur Urol 2012;65:316 24. 6 Rider JR, Sandin F, Andren O, Wiklund P, Hugosson J, Stattin P. Long-term outcomes among noncuratively treated men according to prostate cancer risk category in a nationwide, population-based study. Eur Urol 2013;63:88 96. 7 Xia J, Gulati R, Au M, Gore JL, Lin DW, Etzioni R. Effects of screening on radical prostatectomy efficacy: the prostate cancer intervention versus observation trial. J Natl Cancer Inst 2013;105:546 50. 8 Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM ym. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J Med 2012;367:203 13. 9 Zlotta AR, Egawa S, Pushkar D ym. Prevalence of prostate cancer on autopsy: cross-sectional study on unscreened Caucasian and Asian men. J Natl Cancer Inst 2013;105:1050 8. 10 D Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB ym. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998;280:969 74. Iän vaikutus Pohjoismaisen SPCG-4-tutkimuksen alaryhmäanalyysissa tehtiin jako alle ja yli 65-vuotiaisiin, joka oli potilaiden keski-ikä molemmissa ryhmissä (3). Leikkaushoidon hyöty rajoittui alle 65-vuotiaisiin. Tässä ryhmässä absoluuttinen riskin vähenemä oli 15,8 % ja suhteellinen riskin vähenemä 55 %. Yhdysvaltalaisessa PIVOTtutkimuksessa alle 65-vuotiailla absoluuttinen riskin vähenemä oli 4,2 % ja suhteellinen riskin vähenemä 46 %, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (8). Vickers ym. tekivät SPCG-4-tutkimuksen pohjalta analyysin riskiluokan ja iän vaikutuksesta ennustettuun eturauhassyöpäkuoleman riskiin 10 vuoden kuluttua hoidosta (11). He totesivat, että absoluuttisen riskin vähenemä pieneni yli 62-vuotiailla, eikä leikkaushoito vähentänyt yli 70-vuotiaiden kuolleisuutta. Yksilöllistä hyötyä arvioitaessa ääripäitä edustivat 60-vuotias mies, jolla oli palpoituva, 8 Gleasonin pisteen syöpä sekä 70-vuotias mies, jolla on palpoitumaton, 6 Gleasonin pisteen syöpä. Entaulukko 1. Leikkaushoitoa ja seurantaa vertailevat tutkimukset Paikallisen eturauhassyövän leikkaushoidon tehoa on verrattu seurantaan kahdessa etenevässä satunnaistetussa tutkimuksessa. Toinen oli pohjoismainen SPCG-4-tutkimus ja toinen yhdysvaltalainen PIVOT-tutkimus (3,8). SPCG- 4-tutkimuksessa eturauhassyöpäkuolleisuus seurantaryhmässä oli 29 %, mutta PIVOT-tutkimuksessa ainoastaan 8 %. Pohjoismaisessa tutki muksessa leikkaushoidon todettiin vähentävän etäpesäkkeiden kehittymistä, eturauhassyöpäkuolleisuutta ja kokonaiskuolleisuutta seuranta-aikana. Yhdysvalloissa tehdyssä tutkimuksessa leikkaushoidon todettiin niin ikään vähentävän etäpesäkkeiden kehittymistä, mutta eturauhassyöpäkuolleisuudessa tai kokonaiskuolleisuudessa ei todettu eroa seurantaan verrattuna. Jatkotutkimusten perusteella päätuloksen ero selittyy pääosin eturauhassyöpäseulonnan vaikutuksilla eli ylidiagnostiikalla ja diagnoosin varhentumisella (7). Ylidiagnostiikalla tarkoitetaan syövän löytymistä mieheltä, jonka syöpää ei olisi todettu hänen elinaikanaan ilman seulontaa, eli syöpä ei olisi aiheuttanut merkittäviä oireita eikä lyhentänyt elinaikaa. Erityisesti vanhempien miesten syövän ylidiagnostiikka on ongelma, sillä heiltä löytyy piilevä eturauhassyöpä usein ruumiinavauksessa (9). Diagnoosin varhentuminen riippuu samoin iästä, ja vaihtelee 50-vuotiaiden 10 vuodesta 70-vuotiaiden 6 vuoteen. D Amicon riskiluokitukseen pohjautuva paikallisen ja paikallisesti edenneen eturauhassyövän uusimisriskin luokittelu (10,13). Riskitekijä Uusimisriski Pieni Kohtalainen Suuri Erittäin suuri PSA (μg/l) < 10 10 20 20 Gleasonin pisteet 6 7 8 Levinneisyys T1 T2a T2b T2c T3a T3b, T4 tai N1 Riskiluokan vaikutus Eturauhassyövän uusimisriskin arvioinnissa käytetään useimmiten D Amicon riskiluokitusta, jossa otetaan huomioon syövän erilaistuminen (Gleasonin pisteet), paikallinen levinneisyys (T-luokka) ja PSA (10). Uusimisriskin perusteella syövät jaotellaan pieneen, kohtalaiseen ja suureen riskiin (taulukko 1). Pienen riskin eturauhassyöpiä oli SPCG-4- tutki muksessa 38 % ja PIVOT-tutkimuksessa 40 % (3,8). Alaryhmäanalyyseissa SPCG-4-tutkimuksessa pienen riskin syövissä eturauhassyöpäkuoleman absoluuttinen riski väheni 3,8 % ja suhteellinen riski 46 % seurantaryhmään verrattuna. Sen sijaan PIVOT-tutkimuksessa absoluuttinen riski suureni 1,4 %. Kummassakaan tutkimuksessa hoitoryhmien väliset erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä pienen riskin syövissä. Kohtalaisen riskin syövissä PIVOT-tutkimuksessa absoluuttinen kuolemanriskin vähenemä oli 4,6 % ja suuren riskin syövissä 8,4 %. Suhteelliset riskin vähenemät olivat puolestaan 43 % kohtalaisen riskin syövissä ja 48 % suuren riskin syövissä, jossa ryhmien välinen ero oli tilastollisesti merkitsevä. SPCG-4-tutkimuksessa absoluuttinen kuolemanriskin vähenemä oli kohtalaisen riskin syövissä 24,2 % ja suuren riskin syövissä 2,6 %. Suhteelliset riskin vähenemät olivat kohtalaisen riskin syövissä tilastollisesti merkitsevä 62 % ja suuren riskin syövissä 13 %, joka ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Leikkaushoidon hyöty elinajan suhteen näyttää siten rajoittuvan kohtalaisen ja suuren uusimisriskin syöpiin. 638

tieteessä 11 Vickers A, Bennette C, Steineck G ym. Individualized estimation of the benefit of radical prostatectomy from the Scandinavian Prostate Cancer Group randomized trial. Eur Urol 2012;62:204 9. 12 Tilastokeskus. Kuolleisuus- ja eloonjäämislukuja 1986 2012 (päivitetty 21.10.2013). www.stat. fi/til/kuol/tau.html 13 Mottet N, Bastian PJ, Bellmunt J, van den Bergh RCN, Bolla M, van Casteren NJ ym. EAU Guidelines on Prostate Cancer (luettu 6.6.2014). www.uroweb.org/guidelines/ online-guidelines 14 Droz JP, Aapro M, Balducci L ym. Management of prostate cancer in older patients: updated recommendations of a working group of the International Society of Geriatric Oncology. Lancet Oncol 2014;15:e404 14. 15 Widmark A, Klepp O, Solberg A ym. Scandinavian Prostate Cancer Group Study 7; Swedish Association for Urological Oncology 3. Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomised phase III trial. Lancet 2009;373:301 8. 16 Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis 1987;40:373 83. 17 Daskivich TJ, Fan KH, Koyama T ym. Effect of age, tumor risk, and comorbidity on competing risks for survival in a U.S. populationbased cohort of men with prostate cancer. Ann Intern Med 2013;158:709 17. 18 THL. FINRISKI-laskuri. Päivitetty joulukuussa 2013. www.thl.fi/fi_fi/ web/fi/aiheet/tietopaketit/sydan_ ja_verisuonitaudit/finriski_laskuri kuvio 2. kuvio 1. SPCG-4-tutkimukseen perustuvat arviot eturauhassyövän leikkaushoidon hyödystä 10 vuoden kuluttua leikkauksesta eri potilasryhmillä. (A) Ikä 55 v, Gleasonin pisteet 8, levinneisyys T1c. (B) Ikä 60 v, Gleasonin pisteet 7, levinneisyys T1c. (C) Ikä 65 v, Gleasonin pisteet 6, levinneisyys T1c (11). Tilastokeskuksen ennuste miesten odotettavissa olevasta eliniästä vuosina 1989 ja 2012 (12). 20 15 10 5 Elinajanodote, v 0 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 Ikä, v 2012 1989 simmäisessä tilanteessa NNT (number needed to treat) -luku oli 4,5 ja jälkimmäisessä 100. Muita esimerkkejä tästä analyysista on esitetty kuviossa 1. Tuloksia tulkittaessa on otettava huomioon tutkimuksen tekohetken jälkeen pidentynyt elin ajanodote, joka on esitetty kuviossa 2 (12). Eurooppalaisessa hoitosuosituksessa aktiivista hoitoa suositellaan, jos elinaikaa on oletettavasti jäljellä yli kymmenen vuotta (13). Vuonna 1989 oli 71-vuotiaalla elinaikaa jäljellä kymmenen vuotta, kun vuonna 2012 kymmenen vuotta oli jäljellä 76-vuotiaalla. Toisaalta on otettava huomioon seulonnan aiheuttama diagnoosin aikaistuminen, joka on 70-vuotiailla noin kuusi vuotta (7). Seulonnan aikaansaama taudin totea misen varhentuminen ja elinajanodotteen piteneminen ikään kuin kumoavat toistensa vaikutukset. Mikäli syöpä ei ole löytynyt seulonnassa, on leikkauksen tekeminen iäkkäämmillekin perustellumpaa. Geriatrisen onkologian järjestö (SIOG) on antanut suosituksen, jonka mukaan myös iäkkäitä miehiä tulee hoitaa kansainvälisten hoitosuositusten mukaisesti (14). Suosituksia tulee soveltaa potilaan terveydentilan ja pärjäämiskyvyn mukaan. Järjestö on luokitellut potilaat neljään eri ryhmään: terveet, herkät, hauraat ja loppuvaiheen sairaat. Terveiden tulee saada suositusten mukainen hoito iästä huolimatta erityisesti suuren uusimisriskin eturauhassyöpiin. Herkkien tulee saada suositusten mukainen hoito, kun geriatri on ensin ratkaissut heidän geriatriset ongelmansa. Hauraiden hoitoon sovelletaan hoitosuosituksia. Loppuvaiheen sairaiden tulee saada oireenmukainen hoito. Tautispesifisen elossaoloennusteen lisäksi on otettava huomioon hoidon vaikutus eturauhassyövän mahdolliseen paikalliseen etenemiseen ja sen aiheuttamiin ongelmiin sekä etäpesäkkeiden kehittymiseen. Hyvällä alkuvaiheen paikallishoidolla pystytään välttämään taudin paikallisen leviämisen aiheuttamia oireita sekä vähentämään taudin metastasoinnin riskiä (3,15). 639

Katsaus 19 von Bodman C, Matsushita K, Savage C ym. Recovery of urinary function after radical prostatectomy: predictors of urinary function on preoperative prostate magnetic resonance imaging. J Urol 2012;187:945 50. 20 Matikainen MP, von Bodman CJ, Secin FP ym. The depth of the prostatic apex is an independent predictor of positive apical margins at radical prostatectomy. BJU Int 2010;106:622 6. 21 Novara G, Ficarra V, Rosen RC ym. Systematic review and meta analysis of perioperative outcomes and complications after robot-assisted radical p rostatectomy. Eur Urol 2012;62:431 52. 22 Ficarra V, Novara G, Ahlering TE ym. Systematic review and meta-analysis of studies reporting potency rates after robot-assisted radical prostatectomy. Eur Urology 2012;62:418 30. 23 Ficarra V, Novara G, Rosen RC ym. Systematic review and meta analysis of studies reporting urinary continence recovery after robot-assisted radical prostatectomy. Eur Urol 2012;62:405 17. 24 Tewari A, Sooriakumaran P, Bloch DA, Seshadri-Kreaden U, Hebert AE, Wiklund P. Positive surgical margin and perioperative complication rates of primary surgical treatments for prostate cancer: a systematic review and meta analysis comparing retropubic, laparoscopic, and robotic prostatectomy. Eur Urol 2012;62:1 15. 25 Dindo D, Demartines N, Clavien, PA. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann Surg 2004;204:205 13. 26 Martin NE, Massey L, Stowell C ym. Defining a standard set of patient-centered outcomes for men with localized prostate cancer. Eur Urol 2015;67:460 7. 27 Eggener SE, Scardino PT, Walsh PC ym. Predicting 15-year prostate cancer specific mortality after radical prostatectomy. J Urol 2011;185:869 75. 28 Boorjian SA, Karnes RJ, Viterbo R ym. Long-term survival after radical prostatectomy versus external-beam radiotherapy for patients with high-risk prostate cancer. Cancer 2011;117:2883 91. 29 Cooperberg MR, Vickers AJ, Broering JM, Carroll PR. Comparative risk-adjusted mortality outcomes after primary surgery, radiotherapy, or androgen-deprivation therapy for localized prostate cancer. Cancer 2010;116:5226 34. 30 Nepple KG, Stephenson AJ, Kallogjeri D ym. Mortality after prostate cancer treatment with radical prostatectomy, external-beam radiation therapy, or brachytherapy in men without comorbidity. Eur Urol 2013;64:372 8. Perussairauksien merkitys Elinajanodotteeseen vaikuttavat potilaan iän ohella perussairaudet ja niistä seuraavat kuolin syyt. Näiden arvioimiseen on monissa syöpätutkimuksissa käytetty Charlsonin liitännäis sairausindeksiä (CCI) (16). CCI-pisteitä laskettaessa otetaan huomioon eri perussairaudet ja niille vakavuuden mukaan annetut painotukset. Vaikka CCI:n laskeminen on suhteellisen nopeaa, on sen käyttö kliinisessä työssä jäänyt vähäiseksi. Daskivich ym. ovat todenneet, että pelkällä yleisimpien liitännäissairauksien määrälläkin voi arvioida muun kuin eturauhassyöpäkuoleman riskiä melko luotettavasti, ja tähän voi yhdistää jaottelun iän sekä syövän riskiluokan mukaan (17). Tutkimuksen mukaan esimerkiksi 60 70-vuotiaan miehen, jolla on kolme liitännäissairautta, muun kuolleisuuden riski on vastaava kuin yli 70-vuotiaan perusterveen miehen. Ideaalitilanteessa potilaan elinajanodotetta arvioitaisiin yksilöllisesti kotimaisiin aineistoihin perustuen ja siinä otettaisiin huomioon potilaan ikä, todetut sairaudet sekä tiedetyt riskitekijät. Tällainen laskuri on esimerkiksi FINRISKIlaskuri, joka arvioi riskiä sairastua sydäninfarktiin tai vakavaan aivoverenkiertohäiriöön (18). Merkittävät perussairaudet lisäävät suoraan myös leikkaushoidon riskejä. Eturauhasen radikaalileikkaus vaatii yleisanestesian, ja toimenpiteeseen liittyy mm. verenvuoto-, infektio- ja laskimotukosriskejä. Robottiavusteisessa laparoskooppisessa radikaalileikkauksessa leikkausasento ja vatsaontelon kaasutäyttö rasittavat verenkierto- ja hengityselimistöä. Näin perussairauksien aiheuttama suurentunut leikkausriski voi monessa tapauksessa, erityisesti hyvän ennusteen eturauhassyövässä, nousta suuremmaksi kuin leikkauksesta odotettavissa oleva hyöty. Leikkaushoidon haitat Eturauhasen radikaalileikkaus tehdään nykyään yleensä robottiavusteisesti. Vaikka leikkauksesta toipuminen on nopeampaa, ei leikkaustekniikan kehittyminen ole kokonaan poistanut hoitoon liittyviä riskejä, eli leikkaukseen liittyviä haittatapahtumia sekä leikkauksen jälkeistä virtsankarkailua ja erektiohäiriötä. Myös potilaan anatomia vaikuttaa virtsankarkailun ja erektiohäiriön riskiin sekä syöpähoidon tulokseen (19,20). Robottiavusteista leikkaushoitoa on verrattu avoimeen ja laparoskooppiseen tekniikkaan systemaattisissa kirjallisuuskatsauksissa (21,22,23,24). Leikkaushoitoon liittyviä haittatapahtumia arvioidaan esimerkiksi Clavien-luokituksella, jossa haittavaikutukset luokitellaan niiden vaatiman hoidon mukaan (25). Robottiavusteisissa radikaalileikkauksissa uuden toimenpiteen vaati neiden haittatapahtumien määrä oli 2 % ja hengenvaarallisten komplikaatioiden määrä 0,4 % (21). Leikkaushoitoon liittyen kuoli 0,2 % potilaista (24). Systemaattisten katsausten pohjana olleet tutkimukset eivät olleet täysin vertailukelpoisia, koska mukana oli suuria potilassarjoja maailman huippukeskuksista ja toisaalta muutaman sadan leikkauksen sarjoja keskuksista, joissa robottiavusteiset leikkaukset oli aloitettu vasta hiljattain. Kaikkien komplikaatioiden esiintyvyydessä ei ollut eroja eri leikkaustekniikoiden välillä (21). Leikkaushoidon tyypillinen haittavaikutus on virtsankarkailu, joka on yleistä heti virtsakatetrin poiston jälkeen, noin viikon kuluttua leikkauksesta, mutta lähtee paranemaan varsin nopeasti ensimmäisten viikkojen aikana. Virtsankarkailu vähenee noin kahteen vuoteen saakka, mutta yleensä vuoden kohdalla arvioidaan virtsankarkailua korjaavan toimenpiteen tarve. Tutkimuksissa on käytetty pidätyskyvyn määritelminä joko että käytössä ei ole lainkaan housunsuojia tai että käytössä on yksi varmuussuoja. Eteneviin kohorttitutkimuksiin perustuvassa systemaattisessa katsauksessa edellisen määritelmän mukaisen pidätyskyvyn oli vuoden kuluttua leikkauksesta saavuttanut 84 % (vaihteluväli 69 96 %) potilaista ja jälkimmäisen määritelmän mukaisen 91 % (89 92 %) (23). Robottiavusteisen radikaalileikkauksen tulokset virtsanpidätyskyvyn suhteen olivat parempia kuin avoimen tai laparoskooppisen leikkaustekniikan (23). Erektiokyvyn määritelmä ei ole yhtä vakiintunut kuin virtsanpidätyskyvyn. Lisäksi erektiokyvyn säilymiseen vaikuttaa potilaan ikä, erektio kyky ennen eturauhasen radikaalileikkausta ja erektiohermojen säästön laajuus. Laaja-alaisen ja huonosti erilaistuneen syövän leikkauksessa erektiohermot joudutaan usein poista maan eturauhasen mukana, mutta jos kasvain on pieni ja hyvin erilaistunut, erektiohermot pystytään useimmiten säästämään. Systemaattiseen kirjallisuuskatsaukseen valituissa tutkimuksissa erektiokyvyn määritelmänä oli pääsääntöisesti käytetty yhdyntään riittä- 640

tieteessä 31 Westover K, Chen MH, Moul J ym. Radical prostatectomy vs radiation therapy and androgen-suppression therapy in high-risk prostate cancer. BJU Int 2012;110:1116 21. 32 Zelefsky MJ, Eastham JA, Cronin AM ym. Metastasis after radical prostatectomy or external beam radiotherapy for patients with clinically localized prostate cancer: a comparison of clinical cohorts adjusted for case mix. J Clin Oncol 2010;28:1508 13. 33 Sooriakumaran P, Nyberg T, Akre O ym. Comparative effectiveness of radical prostatectomy and radiotherapy in prostate cancer: observational study of mortality outcomes. BMJ 2014;348:g1502. 34 Lane JA, Donovan JL, Davis M ym. Active monitoring, radical prostatectomy, or radiotherapy for localised prostate cancer: study design and diagnostic and baseline results of the ProtecT randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15:1109 18. 35 Bostrom PJ, Soloway MS. Secondary cancer after radiotherapy for prostate cancer: should we be more aware of the risk? Eur Urol 2007;52:973 82. 36 Zelefsky MJ, Pei X, Teslova T ym. Secondary cancers after intensity-modulated radiotherapy, brachytherapy and radical prostatectomy for the treatment of prostate cancer: incidence and cause-specific survival outcomes according to the initial treatment intervention. BJU Int 2012;110:1696 701. 37 Resnick MJ, Koyama T, Fan KH ym. Long-term functional outcomes after treatment for localized prostate cancer. N Engl J Med 2013;368:436 45. 38 Ward JF, Slezak JM, Blute ML, Bergstralh EJ, Zincke H. Radical prostatectomy for clinically advanced (ct3) prostate cancer since the advent of prostatespecific antigen testing: 15-year outcome. BJU Int 2005;95:751 6. 39 Hsu CY, Joniau S, Oyen R, Roskams T, Van Poppel H. Outcome of surgery for clinical unilateral T3a prostate cancer: a single-institution experience. Eur Urol 2007;51:121 8. 40 Joniau S, Hsu CY, Lerut E ym. A pretreatment table for the prediction of final histopathology after radical prostatectomy in clinical unilateral T3a prostate cancer. Eur Urol 2007;51:388 96. 41 Somford DM, Hamoen EH, Fütterer JJ ym. The predictive value of endorectal 3 Tesla multiparametric magnetic resonance imaging for extraprostatic extension in patients with low, intermediate and high risk prostate cancer. J Urol 2013;190:1728 34. 42 Van Poppel H, Vekemans K, Da Pozzo L ym. Radical prostatectomy for locally advanced prostate cancer: results of a feasibility study (EORTC 30001). Eur J Cancer 2006;42:1062 7. vää erektiota (22). Ennen leikkausta yhdyntään kykenevien miesten erektiokyvyn säilyminen vaihteli vuoden kuluttua leikkauksesta välillä 39 90 % ja kahden vuoden kuluttua välillä 63 94 %. Robottiavusteisen leikkaustekniikan tulok set erektiokyvyn säilymisessä olivat parempia kuin avoleikkauksen, mutta samat kuin laparoskooppisen tekniikan (22). Leikkaushoidon tulosten parantamisessa on keskeisessä asemassa hoidon laadun seuranta. Eturauhassyövän paikallishoitojen laadun mittaamiseen on hiljattain kehitetty standardi, jossa on pyritty yhtenäistämään käytetyt mittarit ja niiden käyttöajankohdat (26). Tämä standardi helpottaa yksiköiden omaa seurantaa ja mahdollistaa vertailun kansallisesti ja kansainvälisesti. Hoitotulosten vertailukelpoisuuden lisääminen on myös tärkeää potilaan hoitopaikan valinnanvapautta ajatellen. Ennuste leikkaushoidon jälkeen Potilaiden kuolleisuusriski eturauhassyöpään radikaalileikkauksen jälkeen on pääsääntöisesti vähäinen. Eggener ym. julkaisivat nomogrammin, joka perustuu vuosina 1987 2005 neljässä yhdysvaltalaisessa keskuksessa avoleikkauksella hoidettuun 11 000 potilaaseen (27). Nomogrammi validoitiin samana ajanjaksona Johns Hopkinsin yliopistossa 12 000:n avoleikkauksella hoidetun potilaan aineistossa. Nomogrammissa 15 vuoden eturauhassyöpäkuolleisuutta ennustetaan iän, leikkausta edeltävän PSA-arvon ja leikkauspreparaatin patologisten löydösten perusteella. Ennustetekijöistä määräävimpiä ovat Gleasonin pisteet ja paikallinen levinneisyys. Esimerkiksi 61-vuotiaalle potilaalle, jolla leikkauspreparaatin Gleasonin pisteet ovat 7 (4+3), paikallinen levinneisyys pt3a, marginaalit negatiiviset, eikä ole syöpää sisältäviä imusolmukkeita, nomogrammi arvioi 15 vuoden aikana tapahtuvan eturauhassyöpäkuoleman riskiksi 2 3 %. Ennustenomogrammeista on olemassa nettipohjaisia versioita esim. www.nomograms.org, jotka helpottavat ennustearvion tekemistä ennen leikkausta ja leikkauksen jälkeen. Hoitotulosten seuranta ja ennustenomogrammien validointi oman yksikön tuloksissa on tärkeää. Leikkauksen ja sädehoidon tehoerot Paikallisen eturauhassyövän ensivaiheen hoitona käytetään leikkaushoidon vaihtoehtona ulkoista sädehoitoa. Hoitomuotojen vertailua hankaloittaa merkittävästi etenevien satunnaistettujen tutkimusten puute. Julkaistujen vertailevien, mutta satunnaistamattomien tutkimusten perusongelma on, että leikkaushoitoon valikoituu tyypillisesti nuorempia miehiä, joilla on vähemmän liitännäissairauksia. Myös syövän uusimisriskin suhteen ryhmät voivat erota toisistaan. Valikoitumisharhaa on kompensoitu tilastollisilla menetelmillä, joissa otetaan huomioon tiedetyt eturauhassyöpäkuoleman riskiin vaikuttavat tekijät. Toinen tapa kompensoida on ottamalla mukaan ainoastaan potilaita, joilla ei ole muita perussairauksia. Tällaisissa tutkimuksissa leikkaushoito on useimmiten todettu sädehoitoa tehokkaammaksi (28,29,30,31,32). Vastaava ero on todettu myös hiljattain julkaistussa ruotsalaisessa väestö tason rekisteritutkimuksessa, jossa todettiin tilastollinen ero leikkaushoidon hyväksi niin pienen, kohtalaisen kuin suuren uusimisriskin syövissä (33). Absoluuttinen ero oli vähäinen pienen riskin syövissä, mutta ero korostui suuren riskin syövissä. Varsinkin suuren uusimisriskin syöpien kohdalla ei todellisuudessa verrata leikkausta sädehoitoon, koska leikkauksen jälkeen potilas saa usein täydentävän sädehoidon ja toisaalta sädehoitoon yhdistetään vaihtelevan pituinen hormonihoito. Tehtyjen tutkimusten asetelmasta johtuen todettu hoitojen välinen tehoero voi johtua tuntemattomasta tekijästä, jota ei ole pystytty tasapainottamaan tilastollisin menetelmin (33). Tutkimuksissa käytetyt hoidot eivät vastaa nykyhetken hoitoa ulkoisen sädehoidon osalta, jossa käytetään suurempia sädeannoksia ja sädehoitoon liitetään usein hoitoa tehostava hormonihoito. Samanaikaisesti myös leikkaushoidon tekniikat ovat kehittyneet ja hoitojen keskittäminen on parantanut tuloksia. Tärkeää tietoa tullaan aikanaan saamaan Britanniassa käynnissä olevasta ProtecT-tutkimuksesta, jossa verra taan paikallisen eturauhassyövän leikkaushoitoa, sädehoitoa ja seurantaa (34). Erot elämänlaadussa Leikkaus- ja sädehoitoon liittyy haittavaikutuksia, joiden luonne ja kehittymisnopeus eroavat toisistaan. Leikkaushoidon haittavaikutukset ilmenevät yleensä heti toimenpiteen jälkeen, ja niitä ovat jo edellä mainitut erektiohäiriö, virtsankarkailu sekä leikkaushoitoon liittyvät 641

Katsaus 43 Loeb S, Smith ND, Roehl KA, Catalona WJ. Intermediate-term potency, continence, and survival outcomes of radical prostatectomy for clinically high-risk or locally advanced prostate cancer. Urology 2007;69:1170 5. 44 Ruutu M, Salo J. Onko paikallisen eturauhassyövän hoidosta hyötyä? Duodecim 2003;119:821 3. 45 Lehto US, Tenhola H, Taari K, Aromaa A. Eturauhassyövän hoitojen haitat ja potilaiden tyytyväisyys. Suom Lääkäril 2013;68:2997 3005. Sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Henrikki Santti: luentopalkkiot (Astellas, Suomen Onkologiyhdistys), matka-, majoitus- tai kokouskulut (Astellas, GSK, Ipsen). Harri Visapää, Kristiina Karelo, Mauri Kouri, Anssi Petas: ei sidonnaisuuksia. Antti Rannikko: asiantuntijalausunto (Duodecim), korvaus koulutusaineiston tuottamisesta (Orion), matka-, majoitus- tai kokouskulut (Astellas, Ferring, Sanofi, Orion). Mika Matikainen: luentopalkkiot (Professio Oy, GSK). Kimmo Taari: konsultointi ( Astellas, Glaxo Smith Kline, Ferring, Amgen, Pfizer, Janssen-Cilag, Sanofi), t yösuhde (Medivation, Ferring, Amgen), luentopalkkiot (Glaxo Smith Kline, Astellas), matka-, majoitus- tai kokouskulut (Sanofi Aventis, Pfizer, Astellas, Ipsen, Janssen-Cilag). haitta tapahtumat. Sädehoidon haittavaikutukset johtuvat eturauhasta ympäröivien terveiden kudosten saamasta sädeannoksesta sekä hoitoon liitetystä hormonihoidosta. Sädehoidon aikana esiintyy tihentynyttä virtsaamis- ja ulostamistarvetta. Hormonihoito aiheuttaa usein väsymystä, kuumia aaltoja ja libidon heikkenemistä. Myöhemmin esiin tulevia sädehoidon haittavaikutuksia ovat erektiohäiriö, verivirtsaisuus ja -uloste, virtsaputken arpikurouma sekä mahdollisesti harvinaisena haittavaikutuksena virtsarakko- tai peräsuolisyöpä (35,36). Tyypillisten haittavaikutusten esiintyvyyttä on seurattu etenevästi PCOS-tutkimuksessa, johon potilaat rekrytoitiin vuosina 1994 95 (37). Leikkauksella hoidettujen virtsaamisongelmat alkoivat heti leikkauksen jälkeen ja toipuminen jatkui kahteen vuoteen saakka. Leikkaushoidon jälkeen virtsaamisongelmat olivat 15 vuoden seurannankin jälkeen hankalammat kuin sädehoidon jälkeen. Leikkauspotilaiden seksuaalioireet vähenivät kahteen vuoteen saakka, pysyivät sitten ennallaan ja lopulta hankaloituivat ikääntymiseen liittyen. Viiden vuoden kuluttua leikkauksesta erektiokyky riitti yhdyntään merkittävästi harvemmalla (24 %) kuin sädehoitoa saaneilla (28 %). Viidentoista vuoden kuluttua hoidosta seksuaalioireet olivat kummallakin ryhmällä yhtä hankalia. Leikkaushoitoon ei liittynyt suolen toiminnan ongelmia, jotka sädehoitoa saaneilla olivat alusta lähtien hankalampia kuin leikkauspotilailla. Paikallisesti edenneen eturauhassyövän leikkaushoito Paikallisesti levinneeen (T3 4N0M0) eturauhassyövän hoitomuotoja ovat seuranta, radikaalihoidot ja hormonihoito, jotka harkitaan potilas- ja tautikohtaisesti (2). Perinteisesti eturauhassyövän paikallinen levinneisyys on määritetty eturauhasen tunnustelulla, joka usein yliarvioi levinneisyyden. Paikallisesti edenneiksi arvioiduista syövistä 13 27 % osoittautuu leikkauspreparaatin perusteella paikallisiksi taudeiksi (38,39,40). Patologin levinneisyysarviossa paikallisesti edenneiksi osoittautuneiden syöpien ennuste ei myöskään poikennut merkittävästi eturauhaseen rajoittuneiden syöpien ennusteesta (38,39). Tämän takia Euroopan urologiyhdistyksen (EAU) hoitosuosituksessa suuren uusimisriskin eturauhassyöpiin luetaan paikallisten lisäksi myös osa (T3a) paikallisesti edenneistä eturauhassyövistä (13). Eturauhassyövän paikallisen levinneisyyden selvittämisessä voidaan käyttää magneettikuvausta. Hiljattain julkaistussa tutkimuksessa suuren uusimisriskin ryhmässä magneettikuvauksen perusteella paikallisesti edenneiksi arvioitiin 56 %, kun leikkauspreparaatin perusteella paikallisesti edenneiksi osoittautui 77 % (41). Tässä ryhmässä magneettikuvauksen positiivinen ennustearvo oli 89 % ja negatiivinen ennustearvo 38 % paikallisen levinneisyyden arvioinnissa. Leikkaushoidon asema suuren uusimisriskin eturauhassyövän hoidossa on vahvistunut (3,8). Eurooppalaisessa hoitosuosituksessa todetaan, että leikkaushoidolla on sija myös paikallisesti levinneen eturauhassyövän hoidossa, kun potilaan terveydentilan katsotaan olevan riittävän hyvä eturauhasen radikaalileikkaukseen (13). Tässä potilasryhmässä eturauhassyöpäkuolleisuus on varsin vähäistä, mutta 56 78 % tarvitsee jatkossa joko liitännäissädehoitoa tai toisen vaiheen sädehoitoa(38,39). Paikallisesti levinneen eturauhassyövän hoito vaihtoehdot tulisi käsitellä moniammatillisessa ryhmässä ja leikkaushoito suositetaan keskitettäväksi suuren volyymin keskuksiin (13). Tällaisissa keskuksissa paikallisesti edennyttä syöpää sairastavien potilaiden leikkausten elämänlaadulliset tulokset muun muassa virtsanpidätyskyvyn suhteen ovat vertailukelpoisia paikallista syöpää sairastavien potilaiden kanssa (42,43). Pohjoismaissa on käynnistymässä satunnaistettu etenevä SPCG-15-tutkimus, jossa verrataan leikkaushoitoa ja sädehoitoa paikallisesti edenneen eturauhassyövän hoitona. Lopuksi Kymmenisen vuotta sitten kysyttiin Onko paikallisen eturauhassyövän leikkaushoidosta hyötyä? (44). Nykyisen tiedon valossa vastaamme: Kyllä, mutta vain osalle. Leikkaushoidon hyöty korostuu nuoremmissa ikäryhmissä ja äkäisemmissä syövissä. Leikkausmenetelmien kehittyminen on merkinnyt ensisijaisesti parempaa hoidon siedettävyyttä. Nykyisenlaisen eturauhassyöpäseulonnan yleistyminen lisäisi ylidiagnostiikkaa ja syövän varhentunutta toteamista. Tämä on ensisijaisesti diagnostiikkavaiheen ongelma, mutta heikentää myös hoitojen vaikuttavuutta ja lisää hoitojen valinnan merkitystä. Eturauhassyövän leikkaushoidon hoitotulokseen liittyy tyytymättömyyttä (45). Tämä liittyy 642

tieteessä Paikallisen eturauhas syövän leikkaushoidosta on hyötyä vain osalle potilaista. paikallisen eturauhassyövän hoidon perusongelmaan: hoidon haitat tulevat heti, mutta mahdolliset hyödyt vasta vuosien päästä. Eturauhassyövän hoitoneuvottelussa tulee kertoa potilaalle hänen eturauhassyöpänsä ja muiden sairauksien aiheuttama kuolemanriski, hoitojen mahdolliset haitat ja käytettävissä olevien hoitojen tulokset kyseisessä yksikössä. Hoitoon liittyvien haittavaikutusten tulee olla siedettäviä suhteessa hoidon odotettavissa oleviin hyötyihin, ja tähän viime vuosina julkaistut tutkimukset ovat tuoneet arvokasta lisätietoa. Hoitovalinnan on myös oltava potilaan arvojen ja mieltymysten mukainen, jotta hoitoon liittyisi vähemmän tyyty mättömyyttä. n English summary www.laakarilehti.fi > in english Who should be referred for radical prostatectomy? 643

english summary Henrikki Santti M.D., Ph.D., Consultant Urologic Surgeon Helsinki University Central Hospital, Department of Urology henrikki.santti@hus.fi Harri Visapää Kristiina Karelo Mauri Kouri Mika Matikainen Anssi Petas Antti Rannikko Kimmo Taari Who should be referred for radical prostatectomy? Localized prostate cancer often has a prolonged disease course. Two randomized controlled trials have compared radical prostatectomy to observation. They showed that in a screened population patients should be referred for radical prostatectomy with discretion. Reliable determination of the cancer recurrence risk category is important, since the benefit of the surgery is limited to patients with medium or high risk disease. Younger and fitter patients are more likely to benefit from radical prostatectomy. Advances in surgical technique have resulted in better short-term tolerability of the procedure, but urinary incontinence and erectile dysfunction remain problems. Prognosis after radical prostatectomy is generally good and it may be a more effective treatment than radiation therapy. Application of the long term results to current treatment decisions is problematic due to advances in both surgery and radiation therapy. The treatment choice should also take into account the patient s values and preferences. 643a