Istukkagonadotropiini (hcg) - enemmän kuin raskaushormoni Kristina Hotakainen, LT. Kliinisen kemian yksikkö Helsingin yliopisto ja HUSLAB
Istukkagonadotropiini (Human Chorionic Gonadotropin, hcg) Kuuluu glykoproteiinihormoneihin, kuten hypofyysiperäiset luteinisoiva hormoni (LH), follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) ja tyreotropiini (TSH). β-yksikkö Esiintyy useina molekyylimuotoina, vapaana alayksikköinä ja degradaatiotuotteina. Vain intaktilla heterodimeerisellä hcg:llä hormonivaikutus. α-yksikkö
Alayksiköt, degradaatiotuotteet ja molekyylimuodot hcg, CG: human chorionic gonadotropin hcgα: vapaa α-ketju (MW 14500) hcgβ : vapaa β -ketju (MW 22200) hcgβcf: core fragment β-ketjun ydinosa hcgn: nikattu hcg ja hcgβn: nikkaus β-ketjun aa 42-48 alueella hcg-h: hyperglykosyloitu hcg
hcg-, hcgβ ja hcgβcf määritykset α β β β βcf
hcg-määritysten kliininen käyttö Raskausdiagnostiikka Keskenmeno ja kohdunulkoinen raskaus Istukkasyöpä ja rypäleraskaus (mola) (hcg) Down syndrooma (hyperglykosyloitu hcg, hcgβ) Syöpädiagnostiikka; hcgβ Maha- suolikanavan syövät Gynekologiset syövät (hcgβcf) Urologiset syövät hcgα pääosin hypofyysiperäistä
Virtsan hcg- ja hcgβcf pitoisuudet raskauden aikana
Seerumin hcg varhaisessa keskenmenossa hcg (IU/l) 100000 Normal pregnancy Fetal loss 10000 Detection limit 1000 500 IU/l 100 25 IU/l 10 1 3 4 5 6 7 8 Weeks of pregnancy
Seerumin hcg ja hcgβ ei-raskaana olevilla ja miehillä NAISET MIEHET 25 25 hcg (pmol/l) 20 15 10 20 15 10 5 5 0 0 10 10 hcgβ (pmol/l) 8 6 4 8 6 4 2 2 0 <30 30-39 40-49 50-59 60-69 >70 0 <30 30-39 40-49 50-59 60-69 >70 Age (years) Age (years)
Osuus (%) hcg hcgα hcgβ Osuus syöpäpotilaista, joilla eri hcgmuotojen pitoisuus seerumissa ylittää terveiden tai hyvänlaatuisia sairauksia sairastavien henkilöiden arvot Marcillac et al. Cancer Res 52, 1992
Vapaa hcgβ Pancarcinoma marker Kohonnut seerumipitoisuus huonon ennusteen merkki paksusuoli, haima, maha, munasarja, munuainen, rakko Ei hormonivaikutusta Monet solut tuottavat viljelyolosuhteissa Apoptoosin estäjä, autokriininen / parakriininen kasvutekijä? Proteiinirakenne muistuttaa eräiden kasvutekijöiden rakennetta (TGFβ, PDGFβ) reseptorisitoutuminen?
hcgβ virtsarakkosyövässä (TCC) Seerumi- ja virtsapitoisuudet kohonneet edenneessä taudissa Kudosekspressio ennustaa heikkoa sädehoitovastetta Immunofluorometriset määritykset; hcg, hcgβ ja hcgβcf seerumista ja virtsasta hcgβ mrna kudoksista ja virtsan soluista (RT-PCR) hcgβ antigeeni kudoksista (immunohistokemia)
Virtsan hcgβ rakkosyövässä Stage Stage Elevated (%) 0 0 16 11 25 33
hcgβ in serum (pmol/l) 100 Seerumin hcgβ rakkosyövässä p = 0.036 10 Virtsan hcgβ ja hcgβcf korreloivat levinneisyyteen ja gradukseen, mutta seerumin 1 hcgβ 1 on herkin merkkiaine 0.1 Elevated Tis Benign Ta T1 T2 T3+4 (%) 15 20 23 32 44 43 Tumor stage
hcgβ rakkosyövässä; Immunohistokemia MAb 6G5 Syövistä 30% positiivisia Ei korrelaatiota -stage -gradus -S- tai U- hcgβ Neg. control pt1; Grade 2 Hotakainen et al. 2002
hcgβ pinnallisessa rakkosyövässä MAb 9C11 pta; Grade 1 MAb 9C11 Hotakainen et al. 2002
hcgβ benignissä epiteelissä - 20-40% positiivisia Kliininen diagnoosi: tiheävirtsaisuus Kystoskopia : normaali Histologia: levyepiteelimetaplasia
hcgβ ja CRCC; immunohistokemia 15% positiivisia TMA:ssa (35/229) Hotakainen et al, 2003
Munuaissyöpäpotilaiden kuolleisuus kun pre-operatiivinen seerumin hcgβ > 1.2 pmol/l (n= 240) 27% kohonnut (> 2pmol/l) seerumin hcgβ 1 logrank p = 0.004 Cumulative Survival 0.8 0.6 0.4 0.2 hcgβ >1.2 pmol/l hcgβ <1.2 pmol/l 0 0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 Time (months) Hotakainen et et al, al, 2003 2003
hcgβ:n geeniekspressio Osoitettu pääasiassa RT-PCR menetelmillä Rakon epiteelissä normaalisti 6/7 (tyyppi I), syövässä 3,5,8 (tyyppi II) Rintasyövässä tyypin II geenit huonon ennusteen merkki
hcgβ mrna tyyppien II / I suhde benignissä uroepiteelissä sekä rakkosyövän eri levinneisyysasteissa (pta-pt2) ja graduksissa (G1-G3). 1A 1B Ratio of hcgβ II/I mrna 10 1 0,1 0,01 p = 0.014 Ratio of hcgβ II/I mrna 100 10 1 0,1 p = 0.001 0,001 Benign Ta T1 T2 0,01 Benign G1 G2 G3 hcgβ mrna virtsan soluissa 50%:ssa syövistä 2007
Kasvainkudoksen hcgβ mrna ekspressio ja munuaissyöpäpotilaiden tautikuolleisuus (n=104) 1,0 logrank p = 0.0008 Cumulative Survival 0,8 0,6 0,4 hcgβ mrna negative,00-censored 1,00-censored 0,2 hcgβ mrna positive 0,0 0,00 5,00 10,00 15,00 Follow-up time (years) Hotakainen et al. 2007
hcgβ rakko- ja munuais syövissä Seerumin hcgβ:lla ennusteellinen merkitys Proteiiniekspressiota kudostasolla myös hyvänlaatuisissa tiloissa Geeniekspressio korreloi levinneisyysasteen ja graduksen kanssa rakkosyövässä ja on ennusteellinen munuaissyövässä
hcg:n eri muodot kivessyövässä hcg Kohonnut 40-60%:ssa Nonseminoomat Trofoblastiksvaimet (sekamuotoiset) hcgβ Kohonnut 40-50%:ssa seminoomista 20% niistä, joilla normaali hcg Syöpähoidot aiheuttavat postmenopausaalisia hcgseerumipitoisuuksia Ei saa tulkita väärin relapsiksi!
Preoperatiiviset seerumin hcg- ja hcgβ pitoisuudet kivessyöpäpotilailla (seminooma) S-hCGβ (pmol/l)
Preoperatiiviset seerumin hcg- ja hcgβ pitoisuudet kivessyöpäpotilailla (nonseminooma) hcgβ (pmol/l)
hcg-h hcg:n eri muodot kivessyövässä (nonseminooma) (n = 51) hcgβ hcg pmol/l ST I ST I ST III
Yhteenveto hcgβ on usean syövän potentiaalinen markkeri Kasvainten tuottama hcg on usein hyperglykosyloitua Erillinen hcg:n ja hcgβ:n määrittäminen on tärkeää kivessyövässä hcg:n eri muotojen biologinen funktio tulisi selvittää
QuickTime and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. QuickTime and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture.
lf-håkan Stenman Susanna Lintula Henrik Alfthan Annukka Paju Patrik Finne Jakob Stenman Can Hekim Oso Rissanen y.m. Caj Haglund Anna Sankila Stig Nordling Mirja Ruutu Erkki Rintala Börje Ljungberg Anders Bjartell
Seerumin hcg-, hcgβ ja hcgβcf pitoisuudet raskauden aikana
Seerumin hcg kohdunulkoisessa raskaudessa hcg (IU/L) >2500 20 1000-2500 16 500-1000 12 200-500 19 100-200 24 50-100 12 20-50 9 10-20 2 4-10 1 0 10 20 Number of patients 30
10 7 10 5 Vapaa hcgβ (pg/ml) Seerumin hcgβ terveillä, syöpäpotilailla ja hyvänlaatuisissa sairaustiloissa 10 2 Marcillac et al. Cancer Res 52, 1992
hcgβ:n virtsa/seerumi-suhde rakkosyövässä U-hCGβ / S-hCGβ (U-hCGβ / U-creatinine) S-hCGβ
Preoperatiiviset seerumin hcg- ja hcg-h pitoisuudet kivessyöpäpotilailla (nonseminooma)