LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fertavid 50 IU/0,5 ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo sisältää 50 IU rekombinantti follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH:ta) 0,5 ml:ssa vesiliuosta, mikä vastaa 100 IU/ml. Yksi injektiopullo sisältää 5 mikrogrammaa proteiinia (spesifinen bioaktiivisuus in vivo vastaa noin IU FSH/mg proteiinia). Injektionesteen vaikuttava aine on follitropiini beeta, joka on tuotettu geeniteknisesti kiinalaisen hamsterin munasarjasta peräisin olevassa solulinjassa (CHO). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. Kirkas ja väritön liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Naiset: Fertavid on indikoitu naisten hedelmättömyyden hoitoon seuraavissa tapauksissa: Anovulaatio (myös munasarjojen monirakkulatauti, PCOD) tapauksissa, joissa ei ole saatu vastetta klomifeenisitraattihoitoon. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio useiden follikkeleiden kypsyttämiseksi samanaikaisesti keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET) ja sukusolujen siirto munatorveen (GIFT) sekä siittiön injisointi sytoplasmaan (ICSI)]. Miehet: Puutteellinen spermatogeneesi hypogonadotrooppisen hypogonadismin vuoksi. 4.2 Annostus ja antotapa Fertavidia suositellaan käytettäväksi vain hedelmättömyyden hoitoon erikoistuneen erikoislääkärin valvonnan alaisena. Annostus Naiset Munasarjat reagoivat hyvin yksilöllisesti eksogeenisiin gonadotropiineihin, ja vaste saattaa vaihdella myös samalla potilaalla. Siksi yhtenäisiä annosteluohjeita ei voida antaa, vaan annostus on sovitettava yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Tähän tarvitaan ultraäänitutkimuksia ja estradiolipitoisuuksien seurantaa. Vertailevien kliinisten tutkimusten tulosten perusteella Fertavidia on tarkoituksenmukaista antaa pienempinä annoksina kuin virtsasta eristettyä FSH:ta. Tällä pyritään paitsi optimoimaan follikkelien kehitystä, myös minimoimaan ei-toivottua munasarjojen hyperstimulaation riskiä. Molemmissa indikaatioissa kliininen kokemus Fertavidin käytöstä perustuu korkeintaan kolmen syklin pituiseen hoitoon. Yleisesti IVF:sta saatujen kokemusten perusteella hoidon onnistumistaso pysyy samanlaisena neljän ensimmäisen hoitokerran ajan ja laskee vähitellen sen jälkeen. Anovulaatio Yleisesti suositellaan jaksottaista annostelua. Aloitusannos on 50 IU Fertavidia vuorokaudessa. 2

3 Tällä annostuksella jatketaan vähintään viikon ajan. Ellei selvää munasarjavastetta todeta, vuorokausiannosta suurennetaan asteittain, kunnes follikkelin kasvun ja/tai plasman estradiolitasojen perusteella todetaan riittävä farmakodynaaminen vaste. Optimaaliseksi estradiolitason nousuksi katsotaan % vuorokaudessa. Tällä vuorokausiannoksella jatketaan preovulatoriseen vaiheeseen asti. Preovulatorinen vaihe on saavutettu, kun dominoivan follikkelin läpimitta ultraäänitutkimuksessa on vähintään 18 mm ja/tai kun plasman estradiolipitoisuus on pg/ml ( pmol/l). Yleensä tähän päästään 7 14 hoitopäivän aikana. Tämän jälkeen Fertavidin annostelu keskeytetään ja ovulaation indusoimiseksi annetaan koriongonadotropiinia (hcg). Jos munasoluja kypsyy liikaa tai estradiolipitoisuudet nousevat liian nopeasti, ts. estradiolin määrä vuorokaudessa yli kaksinkertaistuu 2 3 peräkkäisenä päivänä, vuorokausiannosta tulee pienentää. Koska yli 14 mm:n follikkelit voivat johtaa raskauteen, useampi yli 14 mm:n preovulatorinen follikkeli merkitsee monisikiöraskauden riskiä. Tällöin hcg:a ei tule antaa monisikiöisen raskauden välttämiseksi. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio keinoalkuisessa lapsettomuudenhoidossa Erilaisia stimulaatio-ohjelmia on mahdollista käyttää. Aloitusannokseksi suositellaan IU vähintään neljänä ensimmäisenä päivänä. Tämän jälkeen annos voidaan sovittaa yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Kliinisten tutkimusten mukaan ylläpitoannokseksi riittää yleensä IU 6 12 päivän ajan. Joskus hoitoa on kuitenkin jatkettava pitempään. Fertavid voidaan antaa joko yksinään tai ennenaikaisen luteinisaation estämiseksi yhdessä GnRH-agonistin tai antagonistin kanssa. Käytettäessä GnRH-agonistia, saatetaan riittävän follikkelivasteen saavuttamiseksi tarvita suurempi kokonaisannos Fertavidia. Follikkeleiden kypsymistä seurataan ultraäänitutkimusten ja plasman estradiolimääritysten avulla. Kun ultraäänitutkimuksessa havaitaan vähintään kolme mm:n follikkelia, ja estradiolivaste on hyvä (plasmapitoisuus pg/ml ( pmol/l jokaista yli 18 mm:n follikkelia kohti), follikkeleiden lopullinen kypsyminen käynnistetään antamalla hcg:tä. Munasolut kerätään tunnin kuluttua. Miehet Fertavidia tulee antaa 450 IU viikossa, mielellään kolmeen 150 IU:n annokseen jaettuna, yhdessä hcg:n kanssa. Hoitoa tulee jatkaa vähintään 3-4 kuukautta ennen kuin spermatogeneesin paranemista voidaan odottaa. Ellei vastetta ole saatu tässä ajassa, yhdistelmähoitoa voidaan jatkaa; tämänhetkiset kliiniset kokemukset osoittavat, että spermatogeneesin saavuttamiseksi jopa 18 kuukauden tai sitäkin pidempi hoito saattaa olla tarpeellista. Fertavidin käyttöä lasten lääkkeeksi ei ole hyväksytty. Antotapa Injektiokivun ja lääkkeen poisvuotamisen välttämiseksi Fertavid tulee injisoida hitaasti lihakseen tai ihon alle. Ihon alle injisoitaessa pistoskohtia tulee vaihdella lipoatrofian ehkäisemiseksi. Käyttämättä jäänyt injektioneste on hävitettävä. Potilas itse tai hänen kumppaninsa voi antaa ihonalaisen Fertavid-pistoksen saatuaan lääkäriltä selkeät toimintaohjeet. Lääkärin on varmistettava, että potilas tai hänen kumppaninsa on saanut tarvittavan opastuksen pistoksen antamisesta, hallitsee pistostekniikan ja on hyvin motivoitunut. Asiantuntijaapua on oltava saatavissa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. Munasarja-, rinta-, kohtu- ja kiveskasvaimet. Hypotalamuksen- ja aivolisäkkeen kasvaimet. Selvittämätön verenvuoto emättimestä. Primaari munasarjojen toimintahäiriö. Munasarjakystat tai suurentuneet munasarjat, joilla ei ole yhteyttä munasarjojen monirakkulatautiin (PCOD). Sukuelinten epämuodostumat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. 3

4 Kohdun leimyoomat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. Primaari testikulaarinen toimintahäiriö. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Muut kuin sukurauhasista johtuvat hoitamattomat umpieritystoiminnan häiriöt (esim. kilpirauhasen, lisämunuaisen tai aivolisäkkeen toimintahäiriöt) on suljettava pois. Monisikiöisten raskauksien riski on suurentunut gonadotropiinivalmisteilla aiheutetun ovulaation jälkeen. FSH-annoksen asianmukaisen sovittamisen pitäisi estää useiden munarakkuloiden kehittyminen. Monisikiöraskaus, etenkin jos sikiöitä on hyvin monta, suurentaa äitiin kohdistuvien ja perinataalisten haittojen riskiä. Potilaille on kerrottava monisikiöraskauden mahdollisista riskeistä ennen hoidon aloittamista. Ensimmäinen Fertavid injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Koska lapsettomuushoitoa, erityisesti IVF-hoitoa, saavilla naisilla on usein munanjohdinten poikkeavuutta, kohdunulkoisen raskauden ilmaantuvuus voi lisääntyä. Siksi on tärkeätä varmistaa ultraäänellä varhaisessa vaiheessa, että raskaus on kohdunsisäinen. Avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä raskaus päättyy keskenmenoon useammin kuin muulla väestöllä. Keinoalkuisia lisääntymismenetelmiä käytettäessä voi synnynnäisten epämuodostumien riski olla hieman suurempi kuin spontaaniraskauksissa. Tämä voi johtua eroista vanhemmissa (esim. äidin ikä, siittiöiden ominaisuudet) ja monisikiöraskauksien mahdollisuuden suurenemisesta. Ei-toivottu munasarjojen hyperstimulaatio: hoidon aikana on follikkeleiden kehitystä seurattava ultraäänitutkimuksin, ja estradiolimääritykset on tehtävä ennen hoitoa ja säännöllisin välein hoidon aikana.useiden follikkelien samanaikaisen kypsymisen lisäksi saattaa estradiolipitoisuus nousta erittäin nopeasti, esimerkiksi yli kaksinkertaistua päivittäin 2 3 peräkkäisenä päivänä, ja mahdollisesti johtaa erittäin korkeisiin pitoisuuksiin. Hyperstimulaatio voidaan todeta ultraäänitutkimuksella. Mikäli tällaista ei-toivottua hyperstimulaatiota (joka ei liity hallittuun munasarjojen hyperstimulaatioon keinoalkuisten lisääntymismenetelmien yhteydessä) esiintyy, Fertavid-annostelu on keskeytettävä. Tällöin raskautta tulee välttää, eikä hcg:ta tule antaa, koska se voi aiheuttaa superovulaation lisäksi myös munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän (OHSS). Lievän munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän kliinisiä oireita ovat vatsakipu, pahoinvointi, ripuli ja lievä tai kohtalainen ovarioiden ja munasarjakystien suurentuminen. Munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän yhteydessä on raportoitu ohimeneviä epänormaaleja maksantoimintakokeiden arvoja, jotka viittaavat maksan toimintahäiriöön ja joihin voi liittyä maksabiopsiassa todettavia morfologisia muutoksia. Joissakin harvinaisissa tapauksissa saattaa kehittyä hengenvaarallinen munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä, jolle tyypillisiä ovat suuret munasarjakystat (jotka voivat repeytyä), askites, usein hydrothorax, painonnousu. Harvinaisissa tapauksissa saattaa OHSS:ään liittyen esiintyä laskimo- tai valtimoperäistä tromboemboliaa. Sekä hyvän- että pahanlaatuisia munasarja- ja muita lisääntymiselinten kasvaimia on raportoitu naisilla, jotka ovat läpikäyneet useampia hedelmättömyyshoito-ohjelmia. Ei ole vielä selvillä lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten riskiä hedelmättömillä naisilla. Naisilla, joilla on yleisesti tunnistettuja tromboosin riskitekijöitä, kuten henkilökohtainen tai sukuanamneesi, vaikea lihavuus (painoindeksi >30 kg/m 2 ) tai tunnettu veritulppataipumus, gonadotropiinihoitoon voi liittyä lisääntynyt laskimo- tai valtimoperäisten tromboembolioiden vaara hoidon aikana tai sen jälkeen. Näillä naisilla IVF-hoidon etuja on punnittava riskejä vasten. On kuitenkin huomattava, että myös raskauteen liittyy lisääntynyt tromboosiriski. Fertavid saattaa sisältää jäämiä streptomysiinistä ja/tai neomysiinistä. Nämä antibiootit saattavat aiheuttaa yliherkkyysreaktioita niille Fertavid -käyttäjille, jotka ovat herkkiä em. antibiooteille. Endogeenisen FSH:n pitoisuuden suureneminen miehillä on osoitus primaarista kivesten vajaatoiminnasta. Tällaiset potilaat eivät vastaa Fertavid/hCG-hoitoon. Arvioitaessa vastetta miehillä suositellaan siemennesteanalyysia 4-6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset 4

5 Fertavidin ja klomifeenin samanaikainen käyttö saattaa voimistaa follikkelivastetta. GnRH-agonistilla aiheutetun aivolisäkkeen desensitisaation jälkeen saatetaan tarvita suurempia Fertavid-annoksia riittävän follikkelivasteen aikaansaamiseksi. 4.6 Raskaus ja imetys Fertavidin käytölle ei ole indikaatiota raskauden aikana. Gonadotropiinien kliinisessä käytössä kontrolloidun munasarjojen hyperstimulaation yhteydessä ei ole raportoitu teratogeenisyyden riskistä. Raskauden aikana tapahtuneesta altistumisesta ei ole riittävästi kliinistä tietoa, jotta rekombinanttisen FSH:n mahdollinen teratogeeninen vaikutus voitaisiin sulkea pois. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole raportoitu erityisistä epämuodostumista. Eläinkokeissa ei ole havaittu teratogeenisiä vaikutuksia. Fertavidia ei tule käyttää imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Fertavidilla ei ole haitallista tai tuntuvaa vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Fertavidin kliininen käyttö lihakseen tai ihon alle annettuna voi aiheuttaa injektiokohdan reaktioita. Tavallisesti raportoituja reaktioita pistoskohdassa ovat mustelmanmuodostus, kipu, punoitus, turvotus ja kutina (3 %:lla kaikista hoidetuista potilaista). Valtaosa näistä pistoskohdan reaktioista on lieviä ja ohimeneviä. Melko harvoin on esiintynyt yleistyneitä yliherkkyysreaktioita kuten eryteemaa, urtikariaa, ihottumaa ja kutinaa (0,1 %:lla kaikista Fertavidilla hoidetuista potilaista). Naiset: Kliinisissä tutkimuksissa noin 4 %:lla Fertavidia käyttävistä naisista on raportoitu munasarjojen hyperstimulaatio- oireyhtymään (OHSS) liittyviä merkkejä ja oireita (ks. kohta 4.4). Muita kliinisissä tutkimuksissa havaittuja oireyhtymään liittyviä ei-toivottuja vaikutuksia ovat mm. lantionalueen kipu ja/tai verekkyys, vatsakipu ja/tai vatsan alueen laajeneminen, rintoihin liittyvät vaivat (rintojen arkuus, kipu ja/tai turvotus), munasarjojen suurentuminen ja spontaani keskenmeno. Näitä kaikkia raportoitiin noin 1 %:lla (lantion alueen kipu ja vatsanalueen laajeneminen) tai harvemmalla. On havaittu, että kohdunulkoisen- tai monisikiöisen raskauden riski lisääntyy hieman. Muista yleisluontoisemmista oireista on raportoitu päänsärkyä ja pahoinvointia (enintään 1 %:lla Fertavidilla hoidetuista naisista). Fertavid/hCG hoidon aikana on harvinaisissa tapauksissa esiintynyt tromboemboliaa. Näin on raportoitu myös muun gonadotropiinihoidon yhteydessä. Miehet: Gynekomastiaa ja aknea voi esiintyä joskus Fertavid/hCG-hoidon aikana. Ne ovat tunnettuja hcghoidon vaikutuksia. Yhdessä tapauksessa on havaittu lisäkiveksen kysta. 4.9 Yliannostus Tutkimustuloksia Fertavidin akuutista toksisuudesta ihmisellä ei ole käytettävissä, mutta Fertavidin ja virtsan gonadotropiinivalmisteiden akuutti toksisuus on eläintutkimuksissa todettu erittäin vähäiseksi. FSH:n yliannostus saattaa aiheuttaa munasarjojen hyperstimulaatiota (ks. kohta 4.4). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: gonadotropiinit, ATC-koodi: G03G A06. Fertavid sisältää rekombinanttia FSH:ta. Se on tuotettu yhdistelmä-dna-tekniikalla hamsterin 5

6 (Chinese hamster) munasarjasolulinjassa, johon on transfektiomenetelmällä siirretty ihmisen FSH alayksikön geenit. Primaari aminohappojärjestys on sama kuin luonnollisella ihmisen FHS:lla. Pieniä eroja hiilihydraattiketjun rakenteessa tiedetään olevan. FSH on välttämätön normaalin follikkelin kasvun ja kypsymisen sekä sukurauhasten steroidituotannon kannalta. Naisilla follikkeleiden kehityksen käynnistyminen ja kesto sekä follikkelin kypsymisen ajankohta ja kypsien follikkeleiden lukumäärä riippuu FSH:n määrästä. Fertavidilla voidaankin stimuloida follikkeleiden kehitystä ja steroidituotantoa tietyissä sukurauhasten toimintahäiriöissä. Fertavidia voidaan käyttää myös useiden follikkeleiden samanaikaiseen kypsyttämiseen keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET), sukusolujen siirto munanjohtimeen (GIFT) sekä siittiön injisoiminen sytoplasmaan (ICSI)]. Fertavidin jälkeen annetaan yleensä hcg:ta, joka käynnistää follikkelin lopullisen kypsymisen, meioosin ja ovulaation. FSH-vajauksesta kärsivillä miehillä Fertavidia tulee käyttää hcg:n kanssa samanaikaisesti vähintään neljän kuukauden ajan spermatogeneesin edistämiseksi. 5.2 Farmakokinetiikka FSH:n huippupitoisuus veressä saavutetaan noin 12 tunnissa lihakseen tai ihon alle annetun Fertavidinjektion jälkeen. Annettaessa Fertavidia lihakseen maksimaalinen FSH-pitoisuus on miehillä korkeampi, ja se saavutetaan aiemmin kuin naisilla. Koska vaikuttava aine vapautuu hitaasti injektiokohdasta ja eliminaation puoliintumisaika on keskimäärin 40 tuntia (12 70 tuntia), FSHpitoisuus pysyy kohonneena tuntia. Suhteellisen pitkän eliminaation puoliintumisajan vuoksi FSH:n pitoisuus plasmassa on toistuvan annostelun jälkeen noin 1,5 2,5 kertaa suurempi kuin kertaannoksen jälkeen. Tämä edistää terapeuttisten FSH-pitoisuuksien saavuttamista. Fertavidin intramuskulaarisen ja subkutaanisen annostelun välillä ei ole merkitseviä farmakokineettisiä eroja. Molempien absoluuttinen hyötyosuus on noin 77 %. Yhdistelmä-DNA-tekniikalla tuotettu FSH on biokemiallisesti hyvin samankaltainen kuin ihmisen virtsasta eristetty FSH, ja se jakautuu, metaboloituu ja erittyy samalla tavoin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Annettaessa Fertavidia kerta-annoksena rotille, sillä ei todettu olevan merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Toistoannostutkimuksissa rotilla (kaksi viikkoa) ja koirilla (13 viikkoa), käyttäen jopa 100-kertaisia ihmisen enimmäisannoksia, Fertavidilla ei ollut merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Fertavidilla ei todettu mutageenisuutta Amesin testissä eikä in vitro kromosomipoikkeavuustesteissä ihmisen lymfosyyteillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Fertavid injektioneste, liuos sisältää: sakkaroosia natriumsitraattia L-metioniinia polysorbaatti 20:tä injektionesteisiin käytettävässä vedessä. ph:n säätämiseksi natriumhydroksidia ja/tai kloorivetyhappoa. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 6

7 3 vuotta. Injektioneste on käytettävä heti injektiopullon avaamisen jälkeen. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Ei saa jäätyä. Pidä injektiopullo(t) ulkopakkauksessa. Potilasmukavuutta ajatellen potilas voi säilyttää Fertavidia 25 C:ssa tai sen alle olevassa lämpötilassa yksittäisen, enintään kolmen kuukauden pituisen ajanjakson. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 0,5 millilitraa liuosta korkillisessa (klooributyylikumi) 3 ml:n injektionestepullossa (tyyppi I lasi). 1, 5 tai 10 kappaleen pakkaus. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Älä käytä injektionestettä jos siinä on hiukkasia tai se ei ole kirkasta. Injektioneste on käytettävä heti injektiopullon avaamisen jälkeen. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA SP Europe Rue de Stalle, 73 B-1180 Bruxelles Belgia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: Uudistamispäivämäärä: 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 7

8 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fertavid 75 IU/0,5 ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo sisältää 75 IU rekombinantti follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH:ta) 0,5 ml:ssa vesiliuosta, mikä vastaa 150 IU/ml. Yksi injektiopullo sisältää 7,5 mikrogrammaa proteiinia (spesifinen bioaktiivisuus in vivo vastaa noin IU FSH/mg proteiinia). Injektionesteen vaikuttava aine on follitropiini beeta, joka on tuotettu geeniteknisesti kiinalaisen hamsterin munasarjasta peräisin olevassa solulinjassa (CHO). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. Kirkas ja väritön liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Naiset: Fertavid on indikoitu naisten hedelmättömyyden hoitoon seuraavissa tapauksissa: Anovulaatio (myös munasarjojen monirakkulatauti, PCOD) tapauksissa, joissa ei ole saatu vastetta klomifeenisitraattihoitoon. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio useiden follikkeleiden kypsyttämiseksi samanaikaisesti keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET) ja sukusolujen siirto munatorveen (GIFT) sekä siittiön injisointi sytoplasmaan (ICSI)]. Miehet: Puutteellinen spermatogeneesi hypogonadotrooppisen hypogonadismin vuoksi. 4.2 Annostus ja antotapa Fertavidia suositellaan käytettäväksi vain hedelmättömyyden hoitoon erikoistuneen erikoislääkärin valvonnan alaisena. Annostus Naiset Munasarjat reagoivat hyvin yksilöllisesti eksogeenisiin gonadotropiineihin, ja vaste saattaa vaihdella myös samalla potilaalla. Siksi yhtenäisiä annosteluohjeita ei voida antaa, vaan annostus on sovitettava yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Tähän tarvitaan ultraäänitutkimuksia ja estradiolipitoisuuksien seurantaa. Vertailevien kliinisten tutkimusten tulosten perusteella Fertavidia on tarkoituksenmukaista antaa pienempinä annoksina kuin virtsasta eristettyä FSH:ta. Tällä pyritään paitsi optimoimaan follikkelien kehitystä, myös minimoimaan ei-toivottua munasarjojen hyperstimulaation riskiä. Molemmissa indikaatioissa kliininen kokemus Fertavidin käytöstä perustuu korkeintaan kolmen syklin pituiseen hoitoon. Yleisesti IVF:sta saatujen kokemusten perusteella hoidon onnistumistaso pysyy samanlaisena neljän ensimmäisen hoitokerran ajan ja laskee vähitellen sen jälkeen. Anovulaatio 8

9 Yleisesti suositellaan jaksottaista annostelua. Aloitusannos on 50 IU Fertavidia vuorokaudessa. Tällä annostuksella jatketaan vähintään viikon ajan. Ellei selvää munasarjavastetta todeta, vuorokausiannosta suurennetaan asteittain, kunnes follikkelin kasvun ja/tai plasman estradiolitasojen perusteella todetaan riittävä farmakodynaaminen vaste. Optimaaliseksi estradiolitason nousuksi katsotaan % vuorokaudessa. Tällä vuorokausiannoksella jatketaan preovulatoriseen vaiheeseen asti. Preovulatorinen vaihe on saavutettu, kun dominoivan follikkelin läpimitta ultraäänitutkimuksessa on vähintään 18 mm ja/tai kun plasman estradiolipitoisuus on pg/ml ( pmol/l). Yleensä tähän päästään 7 14 hoitopäivän aikana. Tämän jälkeen Fertavidin annostelu keskeytetään ja ovulaation indusoimiseksi annetaan koriongonadotropiinia (hcg). Jos munasoluja kypsyy liikaa tai estradiolipitoisuudet nousevat liian nopeasti, ts. estradiolin määrä vuorokaudessa yli kaksinkertaistuu 2 3 peräkkäisenä päivänä, vuorokausiannosta tulee pienentää. Koska yli 14 mm:n follikkelit voivat johtaa raskauteen, useampi yli 14 mm:n preovulatorinen follikkeli merkitsee monisikiöraskauden riskiä. Tällöin hcg:a ei tule antaa monisikiöisen raskauden välttämiseksi. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio keinoalkuisessa lapsettomuudenhoidossa Erilaisia stimulaatio-ohjelmia on mahdollista käyttää. Aloitusannokseksi suositellaan IU vähintään neljänä ensimmäisenä päivänä. Tämän jälkeen annos voidaan sovittaa yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Kliinisten tutkimusten mukaan ylläpitoannokseksi riittää yleensä IU 6 12 päivän ajan. Joskus hoitoa on kuitenkin jatkettava pitempään. Fertavid voidaan antaa joko yksinään tai ennenaikaisen luteinisaation estämiseksi yhdessä GnRH-agonistin tai antagonistin kanssa. Käytettäessä GnRH-agonistia, saatetaan riittävän follikkelivasteen saavuttamiseksi tarvita suurempi kokonaisannos Fertavidia. Follikkeleiden kypsymistä seurataan ultraäänitutkimusten ja plasman estradiolimääritysten avulla. Kun ultraäänitutkimuksessa havaitaan vähintään kolme mm:n follikkelia, ja estradiolivaste on hyvä (plasmapitoisuus pg/ml ( pmol/l jokaista yli 18 mm:n follikkelia kohti), follikkeleiden lopullinen kypsyminen käynnistetään antamalla hcg:tä. Munasolut kerätään tunnin kuluttua. Miehet Fertavidia tulee antaa 450 IU viikossa, mielellään kolmeen 150 IU:n annokseen jaettuna, yhdessä hcg:n kanssa. Hoitoa tulee jatkaa vähintään 3-4 kuukautta ennen kuin spermatogeneesin paranemista voidaan odottaa. Ellei vastetta ole saatu tässä ajassa, yhdistelmähoitoa voidaan jatkaa; tämänhetkiset kliiniset kokemukset osoittavat, että spermatogeneesin saavuttamiseksi jopa 18 kuukauden tai sitäkin pidempi hoito saattaa olla tarpeellista. Fertavidin käyttöä lasten lääkkeeksi ei ole hyväksytty. Antotapa Injektiokivun ja lääkkeen poisvuotamisen välttämiseksi Fertavid tulee injisoida hitaasti lihakseen tai ihon alle. Ihon alle injisoitaessa pistoskohtia tulee vaihdella lipoatrofian ehkäisemiseksi. Käyttämättä jäänyt injektioneste on hävitettävä. Potilas itse tai hänen kumppaninsa voi antaa ihonalaisen Fertavid-pistoksen saatuaan lääkäriltä selkeät toimintaohjeet. Lääkärin on varmistettava, että potilas tai hänen kumppaninsa on saanut tarvittavan opastuksen pistoksen antamisesta, hallitsee pistostekniikan ja on hyvin motivoitunut. Asiantuntijaapua on oltava saatavissa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. Munasarja-, rinta-, kohtu- ja kiveskasvaimet. Hypotalamuksen- ja aivolisäkkeen kasvaimet. Selvittämätön verenvuoto emättimestä. Primaari munasarjojen toimintahäiriö. Munasarjakystat tai suurentuneet munasarjat, joilla ei ole yhteyttä munasarjojen monirakkulatautiin (PCOD). 9

10 Sukuelinten epämuodostumat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. Kohdun leimyoomat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. Primaari testikulaarinen toimintahäiriö. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Muut kuin sukurauhasista johtuvat hoitamattomat umpieritystoiminnan häiriöt (esim. kilpirauhasen, lisämunuaisen tai aivolisäkkeen toimintahäiriöt) on suljettava pois. Monisikiöisten raskauksien riski on suurentunut gonadotropiinivalmisteilla aiheutetun ovulaation jälkeen. FSH-annoksen asianmukaisen sovittamisen pitäisi estää useiden munarakkuloiden kehittyminen. Monisikiöraskaus, etenkin jos sikiöitä on hyvin monta, suurentaa äitiin kohdistuvien ja perinataalisten haittojen riskiä. Potilaille on kerrottava monisikiöraskauden mahdollisista riskeistä ennen hoidon aloittamista. Ensimmäinen Fertavid injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Koska lapsettomuushoitoa, erityisesti IVF-hoitoa, saavilla naisilla on usein munanjohdinten poikkeavuutta, kohdunulkoisen raskauden ilmaantuvuus voi lisääntyä. Siksi on tärkeätä varmistaa ultraäänellä varhaisessa vaiheessa, että raskaus on kohdunsisäinen. Avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä raskaus päättyy keskenmenoon useammin kuin muulla väestöllä. Keinoalkuisia lisääntymismenetelmiä käytettäessä voi synnynnäisten epämuodostumien riski olla hieman suurempi kuin spontaaniraskauksissa. Tämä voi johtua eroista vanhemmissa (esim. äidin ikä, siittiöiden ominaisuudet) ja monisikiöraskauksien mahdollisuuden suurenemisesta. Ei-toivottu munasarjojen hyperstimulaatio: hoidon aikana on follikkeleiden kehitystä seurattava ultraäänitutkimuksin, ja estradiolimääritykset on tehtävä ennen hoitoa ja säännöllisin välein hoidon aikana.useiden follikkelien samanaikaisen kypsymisen lisäksi saattaa estradiolipitoisuus nousta erittäin nopeasti, esimerkiksi yli kaksinkertaistua päivittäin 2 3 peräkkäisenä päivänä, ja mahdollisesti johtaa erittäin korkeisiin pitoisuuksiin. Hyperstimulaatio voidaan todeta ultraäänitutkimuksella. Mikäli tällaista ei-toivottua hyperstimulaatiota (joka ei liity hallittuun munasarjojen hyperstimulaatioon keinoalkuisten lisääntymismenetelmien yhteydessä) esiintyy, Fertavid-annostelu on keskeytettävä. Tällöin raskautta tulee välttää, eikä hcg:ta tule antaa, koska se voi aiheuttaa superovulaation lisäksi myös munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän (OHSS). Lievän munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän kliinisiä oireita ovat vatsakipu, pahoinvointi, ripuli ja lievä tai kohtalainen ovarioiden ja munasarjakystien suurentuminen. Munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän yhteydessä on raportoitu ohimeneviä epänormaaleja maksantoimintakokeiden arvoja, jotka viittaavat maksan toimintahäiriöön ja joihin voi liittyä maksabiopsiassa todettavia morfologisia muutoksia. Joissakin harvinaisissa tapauksissa saattaa kehittyä hengenvaarallinen munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä, jolle tyypillisiä ovat suuret munasarjakystat (jotka voivat repeytyä), askites, usein hydrothorax, painonnousu. Harvinaisissa tapauksissa saattaa OHSS:ään liittyen esiintyä laskimo- tai valtimoperäistä tromboemboliaa. Sekä hyvän- että pahanlaatuisia munasarja- ja muita lisääntymiselinten kasvaimia on raportoitu naisilla, jotka ovat läpikäyneet useampia hedelmättömyyshoito-ohjelmia. Ei ole vielä selvillä lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten riskiä hedelmättömillä naisilla. Naisilla, joilla on yleisesti tunnistettuja tromboosin riskitekijöitä, kuten henkilökohtainen tai sukuanamneesi, vaikea lihavuus (painoindeksi >30 kg/m 2 ) tai tunnettu veritulppataipumus, gonadotropiinihoitoon voi liittyä lisääntynyt laskimo- tai valtimoperäisten tromboembolioiden vaara hoidon aikana tai sen jälkeen. Näillä naisilla IVF-hoidon etuja on punnittava riskejä vasten. On kuitenkin huomattava, että myös raskauteen liittyy lisääntynyt tromboosiriski. Fertavid saattaa sisältää jäämiä streptomysiinistä ja/tai neomysiinistä. Nämä antibiootit saattavat aiheuttaa yliherkkyysreaktioita niille Fertavid-käyttäjille, jotka ovat herkkiä em. antibiooteille. Endogeenisen FSH:n pitoisuuden suureneminen miehillä on osoitus primaarista kivesten vajaatoiminnasta. Tällaiset potilaat eivät vastaa Fertavid/hCG-hoitoon. Arvioitaessa vastetta miehillä suositellaan siemennesteanalyysia 4-6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset 10

11 Fertavidin ja klomifeenin samanaikainen käyttö saattaa voimistaa follikkelivastetta. GnRH-agonistilla aiheutetun aivolisäkkeen desensitisaation jälkeen saatetaan tarvita suurempia Fertavid-annoksia riittävän follikkelivasteen aikaansaamiseksi. 4.6 Raskaus ja imetys Fertavidin käytölle ei ole indikaatiota raskauden aikana. Gonadotropiinien kliinisessä käytössä kontrolloidun munasarjojen hyperstimulaation yhteydessä ei ole raportoitu teratogeenisyyden riskistä. Raskauden aikana tapahtuneesta altistumisesta ei ole riittävästi kliinistä tietoa, jotta rekombinanttisen FSH:n mahdollinen teratogeeninen vaikutus voitaisiin sulkea pois. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole raportoitu erityisistä epämuodostumista. Eläinkokeissa ei ole havaittu teratogeenisiä vaikutuksia. Fertavidia ei tule käyttää imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Fertavidilla ei ole haitallista tai tuntuvaa vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Fertavidin kliininen käyttö lihakseen tai ihon alle annettuna voi aiheuttaa injektiokohdan reaktioita. Tavallisesti raportoituja reaktioita pistoskohdassa ovat mustelmanmuodostus, kipu, punoitus, turvotus ja kutina (3 %:lla kaikista hoidetuista potilaista). Valtaosa näistä pistoskohdan reaktioista on lieviä ja ohimeneviä. Melko harvoin on esiintynyt yleistyneitä yliherkkyysreaktioita kuten eryteemaa, urtikariaa, ihottumaa ja kutinaa (0,1 %:lla kaikista Fertavidilla hoidetuista potilaista). Naiset: Kliinisissä tutkimuksissa noin 4 %:lla Fertavidia käyttävistä naisista on raportoitu munasarjojen hyperstimulaatio- oireyhtymään (OHSS) liittyviä merkkejä ja oireita (ks. kohta 4.4). Muita kliinisissä tutkimuksissa havaittuja oireyhtymään liittyviä ei-toivottuja vaikutuksia ovat mm. lantionalueen kipu ja/tai verekkyys, vatsakipu ja/tai vatsan alueen laajeneminen, rintoihin liittyvät vaivat (rintojen arkuus, kipu ja/tai turvotus), munasarjojen suurentuminen ja spontaani keskenmeno. Näitä kaikkia raportoitiin noin 1 %:lla (lantion alueen kipu ja vatsanalueen laajeneminen) tai harvemmalla. On havaittu, että kohdunulkoisen- tai monisikiöisen raskauden riski lisääntyy hieman. Muista yleisluontoisemmista oireista on raportoitu päänsärkyä ja pahoinvointia (enintään 1 %:lla Fertavidilla hoidetuista naisista). Fertavid/hCG hoidon aikana on harvinaisissa tapauksissa esiintynyt tromboemboliaa. Näin on raportoitu myös muun gonadotropiinihoidon yhteydessä. Miehet: Gynekomastiaa ja aknea voi esiintyä joskus Fertavid/hCG-hoidon aikana. Ne ovat tunnettuja hcghoidon vaikutuksia. Yhdessä tapauksessa on havaittu lisäkiveksen kysta. 4.9 Yliannostus Tutkimustuloksia Fertavidin akuutista toksisuudesta ihmisellä ei ole käytettävissä, mutta Fertavidin ja virtsan gonadotropiinivalmisteiden akuutti toksisuus on eläintutkimuksissa todettu erittäin vähäiseksi. FSH:n yliannostus saattaa aiheuttaa munasarjojen hyperstimulaatiota (ks. kohta 4.4). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: gonadotropiinit, ATC-koodi: G03G A06. 11

12 Fertavid sisältää rekombinanttia FSH:ta. Se on tuotettu yhdistelmä-dna-tekniikalla hamsterin (Chinese hamster) munasarjasolulinjassa, johon on transfektiomenetelmällä siirretty ihmisen FSH alayksikön geenit. Primaari aminohappojärjestys on sama kuin luonnollisella ihmisen FHS:lla. Pieniä eroja hiilihydraattiketjun rakenteessa tiedetään olevan. FSH on välttämätön normaalin follikkelin kasvun ja kypsymisen sekä sukurauhasten steroidituotannon kannalta. Naisilla follikkeleiden kehityksen käynnistyminen ja kesto sekä follikkelin kypsymisen ajankohta ja kypsien follikkeleiden lukumäärä riippuu FSH:n määrästä. Fertavidilla voidaankin stimuloida follikkeleiden kehitystä ja steroidituotantoa tietyissä sukurauhasten toimintahäiriöissä. Fertavidia voidaan käyttää myös useiden follikkeleiden samanaikaiseen kypsyttämiseen keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET), sukusolujen siirto munanjohtimeen (GIFT) sekä siittiön injisoiminen sytoplasmaan (ICSI)]. Fertavidin jälkeen annetaan yleensä hcg:ta, joka käynnistää follikkelin lopullisen kypsymisen, meioosin ja ovulaation. FSH-vajauksesta kärsivillä miehillä Fertavidia tulee käyttää hcg:n kanssa samanaikaisesti vähintään neljän kuukauden ajan spermatogeneesin edistämiseksi. 5.2 Farmakokinetiikka FSH:n huippupitoisuus veressä saavutetaan noin 12 tunnissa lihakseen tai ihon alle annetun Fertavidinjektion jälkeen. Annettaessa Fertavidia lihakseen maksimaalinen FSH-pitoisuus on miehillä korkeampi, ja se saavutetaan aiemmin kuin naisilla. Koska vaikuttava aine vapautuu hitaasti injektiokohdasta ja eliminaation puoliintumisaika on keskimäärin 40 tuntia (12 70 tuntia), FSHpitoisuus pysyy kohonneena tuntia. Suhteellisen pitkän eliminaation puoliintumisajan vuoksi FSH:n pitoisuus plasmassa on toistuvan annostelun jälkeen noin 1,5 2,5 kertaa suurempi kuin kertaannoksen jälkeen. Tämä edistää terapeuttisten FSH-pitoisuuksien saavuttamista. Fertavidin intramuskulaarisen ja subkutaanisen annostelun välillä ei ole merkitseviä farmakokineettisiä eroja. Molempien absoluuttinen hyötyosuus on noin 77 %. Yhdistelmä-DNA-tekniikalla tuotettu FSH on biokemiallisesti hyvin samankaltainen kuin ihmisen virtsasta eristetty FSH, ja se jakautuu, metaboloituu ja erittyy samalla tavoin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Annettaessa Fertavidia kerta-annoksena rotille, sillä ei todettu olevan merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Toistoannostutkimuksissa rotilla (kaksi viikkoa) ja koirilla (13 viikkoa), käyttäen jopa 100-kertaisia ihmisen enimmäisannoksia, Fertavidilla ei ollut merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Fertavidilla ei todettu mutageenisuutta Amesin testissä eikä in vitro kromosomipoikkeavuustesteissä ihmisen lymfosyyteillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Fertavid injektioneste, liuos sisältää: sakkaroosia natriumsitraattia L-metioniinia polysorbaatti 20:tä injektionesteisiin käytettävässä vedessä. ph:n säätämiseksi natriumhydroksidia ja/tai kloorivetyhappoa. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 12

16 Kohdun leimyoomat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. Primaari testikulaarinen toimintahäiriö. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Muut kuin sukurauhasista johtuvat hoitamattomat umpieritystoiminnan häiriöt (esim. kilpirauhasen, lisämunuaisen tai aivolisäkkeen toimintahäiriöt) on suljettava pois. Monisikiöisten raskauksien riski on suurentunut gonadotropiinivalmisteilla aiheutetun ovulaation jälkeen. FSH-annoksen asianmukaisen sovittamisen pitäisi estää useiden munarakkuloiden kehittyminen. Monisikiöraskaus, etenkin jos sikiöitä on hyvin monta, suurentaa äitiin kohdistuvien ja perinataalisten haittojen riskiä. Potilaille on kerrottava monisikiöraskauden mahdollisista riskeistä ennen hoidon aloittamista. Ensimmäinen Fertavid injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Koska lapsettomuushoitoa, erityisesti IVF-hoitoa, saavilla naisilla on usein munanjohdinten poikkeavuutta, kohdunulkoisen raskauden ilmaantuvuus voi lisääntyä. Siksi on tärkeätä varmistaa ultraäänellä varhaisessa vaiheessa, että raskaus on kohdunsisäinen. Avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä raskaus päättyy keskenmenoon useammin kuin muulla väestöllä. Keinoalkuisia lisääntymismenetelmiä käytettäessä voi synnynnäisten epämuodostumien riski olla hieman suurempi kuin spontaaniraskauksissa. Tämä voi johtua eroista vanhemmissa (esim. äidin ikä, siittiöiden ominaisuudet) ja monisikiöraskauksien mahdollisuuden suurenemisesta. Ei-toivottu munasarjojen hyperstimulaatio: hoidon aikana on follikkeleiden kehitystä seurattava ultraäänitutkimuksin, ja estradiolimääritykset on tehtävä ennen hoitoa ja säännöllisin välein hoidon aikana.useiden follikkelien samanaikaisen kypsymisen lisäksi saattaa estradiolipitoisuus nousta erittäin nopeasti, esimerkiksi yli kaksinkertaistua päivittäin 2 3 peräkkäisenä päivänä, ja mahdollisesti johtaa erittäin korkeisiin pitoisuuksiin. Hyperstimulaatio voidaan todeta ultraäänitutkimuksella. Mikäli tällaista ei-toivottua hyperstimulaatiota (joka ei liity hallittuun munasarjojen hyperstimulaatioon keinoalkuisten lisääntymismenetelmien yhteydessä) esiintyy, Fertavid-annostelu on keskeytettävä. Tällöin raskautta tulee välttää, eikä hcg:ta tule antaa, koska se voi aiheuttaa superovulaation lisäksi myös munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän (OHSS). Lievän munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän kliinisiä oireita ovat vatsakipu, pahoinvointi, ripuli ja lievä tai kohtalainen ovarioiden ja munasarjakystien suurentuminen. Munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän yhteydessä on raportoitu ohimeneviä epänormaaleja maksantoimintakokeiden arvoja, jotka viittaavat maksan toimintahäiriöön ja joihin voi liittyä maksabiopsiassa todettavia morfologisia muutoksia. Joissakin harvinaisissa tapauksissa saattaa kehittyä hengenvaarallinen munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä, jolle tyypillisiä ovat suuret munasarjakystat (jotka voivat repeytyä), askites, usein hydrothorax, painonnousu. Harvinaisissa tapauksissa saattaa OHSS:ään liittyen esiintyä laskimo- tai valtimoperäistä tromboemboliaa. Sekä hyvän- että pahanlaatuisia munasarja- ja muita lisääntymiselinten kasvaimia on raportoitu naisilla, jotka ovat läpikäyneet useampia hedelmättömyyshoito-ohjelmia. Ei ole vielä selvillä lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten riskiä hedelmättömillä naisilla. Naisilla, joilla on yleisesti tunnistettuja tromboosin riskitekijöitä, kuten henkilökohtainen tai sukuanamneesi, vaikea lihavuus (painoindeksi >30 kg/m 2 ) tai tunnettu veritulppataipumus, gonadotropiinihoitoon voi liittyä lisääntynyt laskimo- tai valtimoperäisten tromboembolioiden vaara hoidon aikana tai sen jälkeen. Näillä naisilla IVF-hoidon etuja on punnittava riskejä vasten. On kuitenkin huomattava, että myös raskauteen liittyy lisääntynyt tromboosiriski. Fertavid saattaa sisältää jäämiä streptomysiinistä ja/tai neomysiinistä. Nämä antibiootit saattavat aiheuttaa yliherkkyysreaktioita niille Fertavid-käyttäjille, jotka ovat herkkiä em. antibiooteille. Endogeenisen FSH:n pitoisuuden suureneminen miehillä on osoitus primaarista kivesten vajaatoiminnasta. Tällaiset potilaat eivät vastaa Fertavid/hCG-hoitoon. Arvioitaessa vastetta miehillä suositellaan siemennesteanalyysia 4-6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset 16

17 Fertavidin ja klomifeenin samanaikainen käyttö saattaa voimistaa follikkelivastetta. GnRH-agonistilla aiheutetun aivolisäkkeen desensitisaation jälkeen saatetaan tarvita suurempia Fertavid-annoksia riittävän follikkelivasteen aikaansaamiseksi. 4.6 Raskaus ja imetys Fertavidin käytölle ei ole indikaatiota raskauden aikana. Gonadotropiinien kliinisessä käytössä kontrolloidun munasarjojen hyperstimulaation yhteydessä ei ole raportoitu teratogeenisyyden riskistä. Raskauden aikana tapahtuneesta altistumisesta ei ole riittävästi kliinistä tietoa, jotta rekombinanttisen FSH:n mahdollinen teratogeeninen vaikutus voitaisiin sulkea pois. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole raportoitu erityisistä epämuodostumista. Eläinkokeissa ei ole havaittu teratogeenisiä vaikutuksia. Fertavidia ei tule käyttää imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Fertavidilla ei ole haitallista tai tuntuvaa vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Fertavidin kliininen käyttö lihakseen tai ihon alle annettuna voi aiheuttaa injektiokohdan reaktioita. Tavallisesti raportoituja reaktioita pistoskohdassa ovat mustelmanmuodostus, kipu, punoitus, turvotus ja kutina (3 %:lla kaikista hoidetuista potilaista). Valtaosa näistä pistoskohdan reaktioista on lieviä ja ohimeneviä. Melko harvoin on esiintynyt yleistyneitä yliherkkyysreaktioita kuten eryteemaa, urtikariaa, ihottumaa ja kutinaa (0,1 %:lla kaikista Fertavidilla hoidetuista potilaista). Naiset: Kliinisissä tutkimuksissa noin 4 %:lla Fertavidia käyttävistä naisista on raportoitu munasarjojen hyperstimulaatio- oireyhtymään (OHSS) liittyviä merkkejä ja oireita (ks. kohta 4.4). Muita kliinisissä tutkimuksissa havaittuja oireyhtymään liittyviä ei-toivottuja vaikutuksia ovat mm. lantionalueen kipu ja/tai verekkyys, vatsakipu ja/tai vatsan alueen laajeneminen, rintoihin liittyvät vaivat (rintojen arkuus, kipu ja/tai turvotus), munasarjojen suurentuminen ja spontaani keskenmeno. Näitä kaikkia raportoitiin noin 1 %:lla (lantion alueen kipu ja vatsanalueen laajeneminen) tai harvemmalla. On havaittu, että kohdunulkoisen- tai monisikiöisen raskauden riski lisääntyy hieman. Muista yleisluontoisemmista oireista on raportoitu päänsärkyä ja pahoinvointia (enintään 1 %:lla Fertavidilla hoidetuista naisista). Fertavid/hCG hoidon aikana on harvinaisissa tapauksissa esiintynyt tromboemboliaa. Näin on raportoitu myös muun gonadotropiinihoidon yhteydessä. Miehet: Gynekomastiaa ja aknea voi esiintyä joskus Fertavid/hCG-hoidon aikana. Ne ovat tunnettuja hcghoidon vaikutuksia. Yhdessä tapauksessa on havaittu lisäkiveksen kysta. 4.9 Yliannostus Tutkimustuloksia Fertavidin akuutista toksisuudesta ihmisellä ei ole käytettävissä, mutta Fertavidin ja virtsan gonadotropiinivalmisteiden akuutti toksisuus on eläintutkimuksissa todettu erittäin vähäiseksi. FSH:n yliannostus saattaa aiheuttaa munasarjojen hyperstimulaatiota (ks. kohta 4.4). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: gonadotropiinit, ATC-koodi: G03G A06. Fertavid sisältää rekombinanttia FSH:ta. Se on tuotettu yhdistelmä-dna-tekniikalla hamsterin 17

19 3 vuotta. Injektioneste on käytettävä heti injektiopullon avaamisen. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Ei saa jäätyä. Pidä injektiopullo(t) ulkopakkauksessa. Potilasmukavuutta ajatellen potilas voi säilyttää Fertavidia 25 C:ssa tai sen alle olevassa lämpötilassa yksittäisen, enintään kolmen kuukauden pituisen ajanjakson. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 0,5 millilitraa liuosta korkillisessa (klooributyylikumi) 3 ml:n injektionestepullossa (tyyppi I lasi). 1, 5 tai 10 kappaleen pakkaus. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Älä käytä injektionestettä jos siinä on hiukkasia tai se ei ole kirkasta. Injektioneste on käytettävä heti injektiopullon avaamisen. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA SP Europe Rue de Stalle, 73 B-1180 Bruxelles Belgia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: Uudistamispäivämäärä: 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 19

20 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fertavid 150 IU/0,5 ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo sisältää 150 IU rekombinantti follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH:ta) 0,5 ml:ssa vesiliuosta, mikä vastaa 300 IU/ml. Yksi injektiopullo sisältää 15 mikrogrammaa proteiinia (spesifinen bioaktiivisuus in vivo vastaa noin IU FSH/mg proteiinia). Injektionesteen vaikuttava aine on follitropiini beeta, joka on tuotettu geeniteknisesti kiinalaisen hamsterin munasarjasta peräisin olevassa solulinjassa (CHO). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. Kirkas ja väritön liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Naiset: Fertavid on indikoitu naisten hedelmättömyyden hoitoon seuraavissa tapauksissa: Anovulaatio (myös munasarjojen monirakkulatauti, PCOD) tapauksissa, joissa ei ole saatu vastetta klomifeenisitraattihoitoon. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio useiden follikkeleiden kypsyttämiseksi samanaikaisesti keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET) ja sukusolujen siirto munatorveen (GIFT) sekä siittiön injisointi sytoplasmaan (ICSI)]. Miehet: Puutteellinen spermatogeneesi hypogonadotrooppisen hypogonadismin vuoksi. 4.2 Annostus ja antotapa Fertavidia suositellaan käytettäväksi vain hedelmättömyyden hoitoon erikoistuneen erikoislääkärin valvonnan alaisena. Annostus Naiset Munasarjat reagoivat hyvin yksilöllisesti eksogeenisiin gonadotropiineihin, ja vaste saattaa vaihdella myös samalla potilaalla. Siksi yhtenäisiä annosteluohjeita ei voida antaa, vaan annostus on sovitettava yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Tähän tarvitaan ultraäänitutkimuksia ja estradiolipitoisuuksien seurantaa. Vertailevien kliinisten tutkimusten tulosten perusteella Fertavidia on tarkoituksenmukaista antaa pienempinä annoksina kuin virtsasta eristettyä FSH:ta. Tällä pyritään paitsi optimoimaan follikkelien kehitystä, myös minimoimaan ei-toivottua munasarjojen hyperstimulaation riskiä. Molemmissa indikaatioissa kliininen kokemus Fertavidin käytöstä perustuu korkeintaan kolmen syklin pituiseen hoitoon. Yleisesti IVF:sta saatujen kokemusten perusteella hoidon onnistumistaso pysyy samanlaisena neljän ensimmäisen hoitokerran ajan ja laskee vähitellen sen jälkeen. 20

21 Anovulaatio Yleisesti suositellaan jaksottaista annostelua. Aloitusannos on 50 IU Fertavidia vuorokaudessa. Tällä annostuksella jatketaan vähintään viikon ajan. Ellei selvää munasarjavastetta todeta, vuorokausiannosta suurennetaan asteittain, kunnes follikkelin kasvun ja/tai plasman estradiolitasojen perusteella todetaan riittävä farmakodynaaminen vaste. Optimaaliseksi estradiolitason nousuksi katsotaan % vuorokaudessa. Tällä vuorokausiannoksella jatketaan preovulatoriseen vaiheeseen asti. Preovulatorinen vaihe on saavutettu, kun dominoivan follikkelin läpimitta ultraäänitutkimuksessa on vähintään 18 mm ja/tai kun plasman estradiolipitoisuus on pg/ml ( pmol/l). Yleensä tähän päästään 7 14 hoitopäivän aikana. Tämän jälkeen Fertavidin annostelu keskeytetään ja ovulaation indusoimiseksi annetaan koriongonadotropiinia (hcg). Jos munasoluja kypsyy liikaa tai estradiolipitoisuudet nousevat liian nopeasti, ts. estradiolin määrä vuorokaudessa yli kaksinkertaistuu 2 3 peräkkäisenä päivänä, vuorokausiannosta tulee pienentää. Koska yli 14 mm:n follikkelit voivat johtaa raskauteen, useampi yli 14 mm:n preovulatorinen follikkeli merkitsee monisikiöraskauden riskiä. Tällöin hcg:a ei tule antaa monisikiöisen raskauden välttämiseksi. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio keinoalkuisessa lapsettomuudenhoidossa Erilaisia stimulaatio-ohjelmia on mahdollista käyttää. Aloitusannokseksi suositellaan IU vähintään neljänä ensimmäisenä päivänä. Tämän jälkeen annos voidaan sovittaa yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Kliinisten tutkimusten mukaan ylläpitoannokseksi riittää yleensä IU 6 12 päivän ajan. Joskus hoitoa on kuitenkin jatkettava pitempään. Fertavid voidaan antaa joko yksinään tai ennenaikaisen luteinisaation estämiseksi yhdessä GnRH-agonistin tai antagonistin kanssa. Käytettäessä GnRH-agonistia, saatetaan riittävän follikkelivasteen saavuttamiseksi tarvita suurempi kokonaisannos Fertavidia. Follikkeleiden kypsymistä seurataan ultraäänitutkimusten ja plasman estradiolimääritysten avulla. Kun ultraäänitutkimuksessa havaitaan vähintään kolme mm:n follikkelia, ja estradiolivaste on hyvä (plasmapitoisuus pg/ml ( pmol/l jokaista yli 18 mm:n follikkelia kohti), follikkeleiden lopullinen kypsyminen käynnistetään antamalla hcg:tä. Munasolut kerätään tunnin kuluttua. Miehet Fertavidia tulee antaa 450 IU viikossa, mielellään kolmeen 150 IU:n annokseen jaettuna, yhdessä hcg:n kanssa. Hoitoa tulee jatkaa vähintään 3-4 kuukautta ennen kuin spermatogeneesin paranemista voidaan odottaa. Ellei vastetta ole saatu tässä ajassa, yhdistelmähoitoa voidaan jatkaa; tämänhetkiset kliiniset kokemukset osoittavat, että spermatogeneesin saavuttamiseksi jopa 18 kuukauden tai sitäkin pidempi hoito saattaa olla tarpeellista. Fertavidin käyttöä lasten lääkkeeksi ei ole hyväksytty. Antotapa Injektiokivun ja lääkkeen poisvuotamisen välttämiseksi Fertavid tulee injisoida hitaasti lihakseen tai ihon alle. Ihon alle injisoitaessa pistoskohtia tulee vaihdella lipoatrofian ehkäisemiseksi. Käyttämättä jäänyt injektioneste on hävitettävä. Potilas itse tai hänen kumppaninsa voi antaa ihonalaisen Fertavid-pistoksen saatuaan lääkäriltä selkeät toimintaohjeet. Lääkärin on varmistettava, että potilas tai hänen kumppaninsa on saanut tarvittavan opastuksen pistoksen antamisesta, hallitsee pistostekniikan ja on hyvin motivoitunut. Asiantuntijaapua on oltava saatavissa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. Munasarja-, rinta-, kohtu- ja kiveskasvaimet. Hypotalamuksen- ja aivolisäkkeen kasvaimet. Selvittämätön verenvuoto emättimestä. Primaari munasarjojen toimintahäiriö. Munasarjakystat tai suurentuneet munasarjat, joilla ei ole yhteyttä munasarjojen 21

22 monirakkulatautiin (PCOD). Sukuelinten epämuodostumat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. Kohdun leimyoomat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. Primaari testikulaarinen toimintahäiriö. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Muut kuin sukurauhasista johtuvat hoitamattomat umpieritystoiminnan häiriöt (esim. kilpirauhasen, lisämunuaisen tai aivolisäkkeen toimintahäiriöt) on suljettava pois. Monisikiöisten raskauksien riski on suurentunut gonadotropiinivalmisteilla aiheutetun ovulaation jälkeen. FSH-annoksen asianmukaisen sovittamisen pitäisi estää useiden munarakkuloiden kehittyminen. Monisikiöraskaus, etenkin jos sikiöitä on hyvin monta, suurentaa äitiin kohdistuvien ja perinataalisten haittojen riskiä. Potilaille on kerrottava monisikiöraskauden mahdollisista riskeistä ennen hoidon aloittamista. Ensimmäinen Fertavid injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Koska lapsettomuushoitoa, erityisesti IVF-hoitoa, saavilla naisilla on usein munanjohdinten poikkeavuutta, kohdunulkoisen raskauden ilmaantuvuus voi lisääntyä. Siksi on tärkeätä varmistaa ultraäänellä varhaisessa vaiheessa, että raskaus on kohdunsisäinen. Avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä raskaus päättyy keskenmenoon useammin kuin muulla väestöllä. Keinoalkuisia lisääntymismenetelmiä käytettäessä voi synnynnäisten epämuodostumien riski olla hieman suurempi kuin spontaaniraskauksissa. Tämä voi johtua eroista vanhemmissa (esim. äidin ikä, siittiöiden ominaisuudet) ja monisikiöraskauksien mahdollisuuden suurenemisesta. Ei-toivottu munasarjojen hyperstimulaatio: hoidon aikana on follikkeleiden kehitystä seurattava ultraäänitutkimuksin, ja estradiolimääritykset on tehtävä ennen hoitoa ja säännöllisin välein hoidon aikana.useiden follikkelien samanaikaisen kypsymisen lisäksi saattaa estradiolipitoisuus nousta erittäin nopeasti, esimerkiksi yli kaksinkertaistua päivittäin 2 3 peräkkäisenä päivänä, ja mahdollisesti johtaa erittäin korkeisiin pitoisuuksiin. Hyperstimulaatio voidaan todeta ultraäänitutkimuksella. Mikäli tällaista ei-toivottua hyperstimulaatiota (joka ei liity hallittuun munasarjojen hyperstimulaatioon keinoalkuisten lisääntymismenetelmien yhteydessä) esiintyy, Fertavid-annostelu on keskeytettävä. Tällöin raskautta tulee välttää, eikä hcg:ta tule antaa, koska se voi aiheuttaa superovulaation lisäksi myös munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän (OHSS). Lievän munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän kliinisiä oireita ovat vatsakipu, pahoinvointi, ripuli ja lievä tai kohtalainen ovarioiden ja munasarjakystien suurentuminen. Munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän yhteydessä on raportoitu ohimeneviä epänormaaleja maksantoimintakokeiden arvoja, jotka viittaavat maksan toimintahäiriöön ja joihin voi liittyä maksabiopsiassa todettavia morfologisia muutoksia. Joissakin harvinaisissa tapauksissa saattaa kehittyä hengenvaarallinen munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä, jolle tyypillisiä ovat suuret munasarjakystat (jotka voivat repeytyä), askites, usein hydrothorax, painonnousu. Harvinaisissa tapauksissa saattaa OHSS:ään liittyen esiintyä laskimo- tai valtimoperäistä tromboemboliaa. Sekä hyvän- että pahanlaatuisia munasarja- ja muita lisääntymiselinten kasvaimia on raportoitu naisilla, jotka ovat läpikäyneet useampia hedelmättömyyshoito-ohjelmia. Ei ole vielä selvillä lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten riskiä hedelmättömillä naisilla. Naisilla, joilla on yleisesti tunnistettuja tromboosin riskitekijöitä, kuten henkilökohtainen tai sukuanamneesi, vaikea lihavuus (painoindeksi >30 kg/m 2 ) tai tunnettu veritulppataipumus, gonadotropiinihoitoon voi liittyä lisääntynyt laskimo- tai valtimoperäisten tromboembolioiden vaara hoidon aikana tai sen jälkeen. Näillä naisilla IVF-hoidon etuja on punnittava riskejä vasten. On kuitenkin huomattava, että myös raskauteen liittyy lisääntynyt tromboosiriski. Fertavid saattaa sisältää jäämiä streptomysiinistä ja/tai neomysiinistä. Nämä antibiootit saattavat aiheuttaa yliherkkyysreaktioita niille Fertavid-käyttäjille, jotka ovat herkkiä em. antibiooteille. Endogeenisen FSH:n pitoisuuden suureneminen miehillä on osoitus primaarista kivesten vajaatoiminnasta. Tällaiset potilaat eivät vastaa Fertavid/hCG-hoitoon. Arvioitaessa vastetta miehillä suositellaan siemennesteanalyysia 4-6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. 22

23 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Fertavidin ja klomifeenin samanaikainen käyttö saattaa voimistaa follikkelivastetta. GnRH-agonistilla aiheutetun aivolisäkkeen desensitisaation jälkeen saatetaan tarvita suurempia Fertavid-annoksia riittävän follikkelivasteen aikaansaamiseksi. 4.6 Raskaus ja imetys Fertavidin käytölle ei ole indikaatiota raskauden aikana. Gonadotropiinien kliinisessä käytössä kontrolloidun munasarjojen hyperstimulaation yhteydessä ei ole raportoitu teratogeenisyyden riskistä. Raskauden aikana tapahtuneesta altistumisesta ei ole riittävästi kliinistä tietoa, jotta rekombinanttisen FSH:n mahdollinen teratogeeninen vaikutus voitaisiin sulkea pois. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole raportoitu erityisistä epämuodostumista. Eläinkokeissa ei ole havaittu teratogeenisiä vaikutuksia. Fertavidia ei tule käyttää imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Fertavidilla ei ole haitallista tai tuntuvaa vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Fertavidin kliininen käyttö lihakseen tai ihon alle annettuna voi aiheuttaa injektiokohdan reaktioita. Tavallisesti raportoituja reaktioita pistoskohdassa ovat mustelmanmuodostus, kipu, punoitus, turvotus ja kutina (3 %:lla kaikista hoidetuista potilaista). Valtaosa näistä pistoskohdan reaktioista on lieviä ja ohimeneviä. Melko harvoin on esiintynyt yleistyneitä yliherkkyysreaktioita kuten eryteemaa, urtikariaa, ihottumaa ja kutinaa (0,1 %:lla kaikista Fertavidilla hoidetuista potilaista). Naiset: Kliinisissä tutkimuksissa noin 4 %:lla Fertavidia käyttävistä naisista on raportoitu munasarjojen hyperstimulaatio- oireyhtymään (OHSS) liittyviä merkkejä ja oireita (ks. kohta 4.4). Muita kliinisissä tutkimuksissa havaittuja oireyhtymään liittyviä ei-toivottuja vaikutuksia ovat mm. lantionalueen kipu ja/tai verekkyys, vatsakipu ja/tai vatsan alueen laajeneminen, rintoihin liittyvät vaivat (rintojen arkuus, kipu ja/tai turvotus), munasarjojen suurentuminen ja spontaani keskenmeno. Näitä kaikkia raportoitiin noin 1 %:lla (lantion alueen kipu ja vatsanalueen laajeneminen) tai harvemmalla. On havaittu, että kohdunulkoisen- tai monisikiöisen raskauden riski lisääntyy hieman. Muista yleisluontoisemmista oireista on raportoitu päänsärkyä ja pahoinvointia (enintään 1 %:lla Fertavidilla hoidetuista naisista). Fertavid/hCG hoidon aikana on harvinaisissa tapauksissa esiintynyt tromboemboliaa. Näin on raportoitu myös muun gonadotropiinihoidon yhteydessä. Miehet: Gynekomastiaa ja aknea voi esiintyä joskus Fertavid/hCG-hoidon aikana. Ne ovat tunnettuja hcghoidon vaikutuksia. Yhdessä tapauksessa on havaittu lisäkiveksen kysta. 4.9 Yliannostus Tutkimustuloksia Fertavidin akuutista toksisuudesta ihmisellä ei ole käytettävissä, mutta Fertavidin ja virtsan gonadotropiinivalmisteiden akuutti toksisuus on eläintutkimuksissa todettu erittäin vähäiseksi. FSH:n yliannostus saattaa aiheuttaa munasarjojen hyperstimulaatiota (ks. kohta 4.4). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: gonadotropiinit, ATC-koodi: G03G A06. 23

24 Fertavid sisältää rekombinanttia FSH:ta. Se on tuotettu yhdistelmä-dna-tekniikalla hamsterin (Chinese hamster) munasarjasolulinjassa, johon on transfektiomenetelmällä siirretty ihmisen FSH alayksikön geenit. Primaari aminohappojärjestys on sama kuin luonnollisella ihmisen FHS:lla. Pieniä eroja hiilihydraattiketjun rakenteessa tiedetään olevan. FSH on välttämätön normaalin follikkelin kasvun ja kypsymisen sekä sukurauhasten steroidituotannon kannalta. Naisilla follikkeleiden kehityksen käynnistyminen ja kesto sekä follikkelin kypsymisen ajankohta ja kypsien follikkeleiden lukumäärä riippuu FSH:n määrästä. Fertavidilla voidaankin stimuloida follikkeleiden kehitystä ja steroidituotantoa tietyissä sukurauhasten toimintahäiriöissä. Fertavidia voidaan käyttää myös useiden follikkeleiden samanaikaiseen kypsyttämiseen keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET), sukusolujen siirto munanjohtimeen (GIFT) sekä siittiön injisoiminen sytoplasmaan (ICSI)]. Fertavidin jälkeen annetaan yleensä hcg:ta, joka käynnistää follikkelin lopullisen kypsymisen, meioosin ja ovulaation. FSH-vajauksesta kärsivillä miehillä Fertavidia tulee käyttää hcg:n kanssa samanaikaisesti vähintään neljän kuukauden ajan spermatogeneesin edistämiseksi. 5.2 Farmakokinetiikka FSH:n huippupitoisuus veressä saavutetaan noin 12 tunnissa lihakseen tai ihon alle annetun Fertavidinjektion jälkeen. Annettaessa Fertavidia lihakseen maksimaalinen FSH-pitoisuus on miehillä korkeampi, ja se saavutetaan aiemmin kuin naisilla. Koska vaikuttava aine vapautuu hitaasti injektiokohdasta ja eliminaation puoliintumisaika on keskimäärin 40 tuntia (12 70 tuntia), FSHpitoisuus pysyy kohonneena tuntia. Suhteellisen pitkän eliminaation puoliintumisajan vuoksi FSH:n pitoisuus plasmassa on toistuvan annostelun jälkeen noin 1,5 2,5 kertaa suurempi kuin kertaannoksen jälkeen. Tämä edistää terapeuttisten FSH-pitoisuuksien saavuttamista. Fertavidin intramuskulaarisen ja subkutaanisen annostelun välillä ei ole merkitseviä farmakokineettisiä eroja. Molempien absoluuttinen hyötyosuus on noin 77 %. Yhdistelmä-DNA-tekniikalla tuotettu FSH on biokemiallisesti hyvin samankaltainen kuin ihmisen virtsasta eristetty FSH, ja se jakautuu, metaboloituu ja erittyy samalla tavoin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Annettaessa Fertavidia kerta-annoksena rotille, sillä ei todettu olevan merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Toistoannostutkimuksissa rotilla (kaksi viikkoa) ja koirilla (13 viikkoa), käyttäen jopa 100-kertaisia ihmisen enimmäisannoksia, Fertavidilla ei ollut merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Fertavidilla ei todettu mutageenisuutta Amesin testissä eikä in vitro kromosomipoikkeavuustesteissä ihmisen lymfosyyteillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Fertavid injektioneste, liuos sisältää: sakkaroosia natriumsitraattia L-metioniinia polysorbaatti 20:tä injektionesteisiin käytettävässä vedessä. ph:n säätämiseksi natriumhydroksidia ja/tai kloorivetyhappoa. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 24

25 6.3 Kestoaika 3 vuotta. Injektioneste on käytettävä heti injektiopullon avaamisen jälkeen. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Ei saa jäätyä. Pidä injektiopullo(t) ulkopakkauksessa. Potilasmukavuutta ajatellen potilas voi säilyttää Fertavidia 25 C:ssa tai sen alle olevassa lämpötilassa yksittäisen, enintään kolmen kuukauden pituisen ajanjakson. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 0,5 millilitraa liuosta korkillisessa (klooributyylikumi) 3 ml:n injektionestepullossa (tyyppi I lasi). 1, 5 tai 10 kappaleen pakkaus. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Älä käytä injektionestettä jos siinä on hiukkasia tai se ei ole kirkasta. Injektioneste on käytettävä heti injektiopullon avaamisen jälkeen. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA SP Europe Rue de Stalle, 73 B-1180 Bruxelles Belgia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: Uudistamispäivämäärä: 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 25

28 Kohdun leimyoomat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. Primaari testikulaarinen toimintahäiriö. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Muut kuin sukurauhasista johtuvat hoitamattomat umpieritystoiminnan häiriöt (esim. kilpirauhasen, lisämunuaisen tai aivolisäkkeen toimintahäiriöt) on suljettava pois. Monisikiöisten raskauksien riski on suurentunut gonadotropiinivalmisteilla aiheutetun ovulaation jälkeen. FSH-annoksen asianmukaisen sovittamisen pitäisi estää useiden munarakkuloiden kehittyminen. Monisikiöraskaus, etenkin jos sikiöitä on hyvin monta, suurentaa äitiin kohdistuvien ja perinataalisten haittojen riskiä. Potilaille on kerrottava monisikiöraskauden mahdollisista riskeistä ennen hoidon aloittamista. Ensimmäinen Fertavid injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Koska lapsettomuushoitoa, erityisesti IVF-hoitoa, saavilla naisilla on usein munanjohdinten poikkeavuutta, kohdunulkoisen raskauden ilmaantuvuus voi lisääntyä. Siksi on tärkeätä varmistaa ultraäänellä varhaisessa vaiheessa, että raskaus on kohdunsisäinen. Avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä raskaus päättyy keskenmenoon useammin kuin muulla väestöllä. Keinoalkuisia lisääntymismenetelmiä käytettäessä voi synnynnäisten epämuodostumien riski olla hieman suurempi kuin spontaaniraskauksissa. Tämä voi johtua eroista vanhemmissa (esim. äidin ikä, siittiöiden ominaisuudet) ja monisikiöraskauksien mahdollisuuden suurenemisesta. Ei-toivottu munasarjojen hyperstimulaatio: hoidon aikana on follikkeleiden kehitystä seurattava ultraäänitutkimuksin, ja estradiolimääritykset on tehtävä ennen hoitoa ja säännöllisin välein hoidon aikana.useiden follikkelien samanaikaisen kypsymisen lisäksi saattaa estradiolipitoisuus nousta erittäin nopeasti, esimerkiksi yli kaksinkertaistua päivittäin 2 3 peräkkäisenä päivänä, ja mahdollisesti johtaa erittäin korkeisiin pitoisuuksiin. Hyperstimulaatio voidaan todeta ultraäänitutkimuksella. Mikäli tällaista ei-toivottua hyperstimulaatiota (joka ei liity hallittuun munasarjojen hyperstimulaatioon keinoalkuisten lisääntymismenetelmien yhteydessä) esiintyy, Fertavid-annostelu on keskeytettävä. Tällöin raskautta tulee välttää, eikä hcg:ta tule antaa, koska se voi aiheuttaa superovulaation lisäksi myös munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän (OHSS). Lievän munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän kliinisiä oireita ovat vatsakipu, pahoinvointi, ripuli ja lievä tai kohtalainen ovarioiden ja munasarjakystien suurentuminen. Munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän yhteydessä on raportoitu ohimeneviä epänormaaleja maksantoimintakokeiden arvoja, jotka viittaavat maksan toimintahäiriöön ja joihin voi liittyä maksabiopsiassa todettavia morfologisia muutoksia. Joissakin harvinaisissa tapauksissa saattaa kehittyä hengenvaarallinen munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä, jolle tyypillisiä ovat suuret munasarjakystat (jotka voivat repeytyä), askites, usein hydrothorax, painonnousu. Harvinaisissa tapauksissa saattaa OHSS:ään liittyen esiintyä laskimo- tai valtimoperäistä tromboemboliaa. Sekä hyvän- että pahanlaatuisia munasarja- ja muita lisääntymiselinten kasvaimia on raportoitu naisilla, jotka ovat läpikäyneet useampia hedelmättömyyshoito-ohjelmia. Ei ole vielä selvillä lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten riskiä hedelmättömillä naisilla. Naisilla, joilla on yleisesti tunnistettuja tromboosin riskitekijöitä, kuten henkilökohtainen tai sukuanamneesi, vaikea lihavuus (painoindeksi >30 kg/m 2 ) tai todettu veritulppataipumus, gonadotropiinihoitoon voi liittyä lisääntynyt laskimo- tai valtimoperäisten tromboembolioiden vaara hoidon aikana tai sen jälkeen. Näillä naisilla IVF-hoidon etuja on punnittava riskejä vasten. On kuitenkin huomattava, että myös raskauteen liittyy lisääntynyt tromboosiriski. Fertavid saattaa sisältää jäämiä streptomysiinistä ja/tai neomysiinistä. Nämä antibiootit saattavat aiheuttaa yliherkkyysreaktioita niille Fertavid-käyttäjille, jotka ovat herkkiä em. antibiooteille. Endogeenisen FSH:n pitoisuuden suureneminen miehillä on osoitus primaarista kivesten vajaatoiminnasta. Tällaiset potilaat eivät vastaa Fertavid/hCG-hoitoon. Arvioitaessa vastetta miehillä suositellaan siemennesteanalyysia 4-6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset 28

29 Fertavidin ja klomifeenin samanaikainen käyttö saattaa voimistaa follikkelivastetta. GnRH-agonistilla aiheutetun aivolisäkkeen desensitisaation jälkeen saatetaan tarvita suurempia Fertavid-annoksia riittävän follikkelivasteen aikaansaamiseksi. 4.6 Raskaus ja imetys Fertavidin käytölle ei ole indikaatiota raskauden aikana. Gonadotropiinien kliinisessä käytössä kontrolloidun munasarjojen hyperstimulaation yhteydessä ei ole raportoitu teratogeenisyyden riskistä. Raskauden aikana tapahtuneesta altistumisesta ei ole riittävästi kliinistä tietoa, jotta rekombinanttisen FSH:n mahdollinen teratogeeninen vaikutus voitaisiin sulkea pois. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole raportoitu erityisistä epämuodostumista. Eläinkokeissa ei ole havaittu teratogeenisiä vaikutuksia. Fertavidia ei tule käyttää imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Fertavidilla ei ole haitallista tai tuntuvaa vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Fertavidin kliininen käyttö lihakseen tai ihon alle annettuna voi aiheuttaa injektiokohdan reaktioita. Tavallisesti raportoituja reaktioita pistoskohdassa ovat mustelmanmuodostus, kipu, punoitus, turvotus ja kutina (3 %:lla kaikista hoidetuista potilaista). Valtaosa näistä pistoskohdan reaktioista on lieviä ja ohimeneviä. Melko harvoin on esiintynyt yleistyneitä yliherkkyysreaktioita kuten eryteemaa, urtikariaa, ihottumaa ja kutinaa (0,1 %:lla kaikista Fertavidilla hoidetuista potilaista). Naiset: Kliinisissä tutkimuksissa noin 4 %:lla Fertavidia käyttävistä naisista on raportoitu munasarjojen hyperstimulaatio- oireyhtymään (OHSS) liittyviä merkkejä ja oireita (ks. kohta 4.4). Muita kliinisissä tutkimuksissa havaittuja oireyhtymään liittyviä ei-toivottuja vaikutuksia ovat mm. lantionalueen kipu ja/tai verekkyys, vatsakipu ja/tai vatsan alueen laajeneminen, rintoihin liittyvät vaivat (rintojen arkuus, kipu ja/tai turvotus), munasarjojen suurentuminen ja spontaani keskenmeno. Näitä kaikkia raportoitiin noin 1 %:lla (lantion alueen kipu ja vatsanalueen laajeneminen) tai harvemmalla. On havaittu, että kohdunulkoisen- tai monisikiöisen raskauden riski lisääntyy hieman. Muista yleisluontoisemmista oireista on raportoitu päänsärkyä ja pahoinvointia (enintään 1 %:lla Fertavidilla hoidetuista naisista). Fertavid/hCG hoidon aikana on harvinaisissa tapauksissa esiintynyt tromboemboliaa. Näin on raportoitu myös muun gonadotropiinihoiton yhteydessä. Miehet: Gynekomastiaa ja aknea voi esiintyä joskus Fertavid/hCG-hoidon aikana. Ne ovat tunnettuja hcghoidon vaikutuksia. Yhdessä tapauksessa on havaittu lisäkiveksen kysta. 4.9 Yliannostus Tutkimustuloksia Fertavidin akuutista toksisuudesta ihmisellä ei ole käytettävissä, mutta Fertavidin ja virtsan gonadotropiinivalmisteiden akuutti toksisuus on eläintutkimuksissa todettu erittäin vähäiseksi. FSH:n yliannostus saattaa aiheuttaa munasarjojen hyperstimulaatiota (ks. kohta 4.4). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: gonadotropiinit, ATC-koodi: G03G A06. Fertavid sisältää rekombinanttia FSH:ta. Se on tuotettu yhdistelmä-dna-tekniikalla hamsterin 29

32 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fertavid 150 IU/0,18 ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yhden sylinteriampullin sisältämä kokonaisannos on 150 IU rekombinantti follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH:ta) 0,18 ml:ssa vesiliuosta. Injektionesteen vaikuttava aine on follitropiini beeta, joka on tuotettu geeniteknisesti kiinalaisen hamsterin munasarjasta peräisin olevassa solulinjassa (CHO). Vaikuttavan aineen vahvuus vesiliuoksessa on 833 IU/ml. Se vastaa 83,3 mikrogrammaa proteiinia/ml (spesifinen bioaktiivisuus in vivo vastaa noin IU FSH/mg proteiinia). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. Kirkas ja väritön liuos. Injektiokynässä käytettävä sylinteriampulli. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Naiset: Fertavid on indikoitu naisten hedelmättömyyden hoitoon seuraavissa tapauksissa: Anovulaatio (myös munasarjojen monirakkulatauti, PCOD) tapauksissa, joissa ei ole saatu vastetta klomifeenisitraattihoitoon. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio useiden follikkeleiden kypsyttämiseksi samanaikaisesti keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET) ja sukusolujen siirto munatorveen (GIFT) sekä siittiön injisointi sytoplasmaan (ICSI)]. Miehet: Puutteellinen spermatogeneesi hypogonadotrooppisen hypogonadismin vuoksi. 4.2 Annostus ja antotapa Fertavidia suositellaan käytettäväksi vain hedelmättömyyden hoitoon erikoistuneen erikoislääkärin valvonnan alaisena. Annostus Naiset Munasarjat reagoivat hyvin yksilöllisesti eksogeenisiin gonadotropiineihin, ja vaste saattaa vaihdella myös samalla potilaalla. Siksi yhtenäisiä annosteluohjeita ei voida antaa, vaan annostus on sovitettava yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Tähän tarvitaan ultraäänitutkimuksia ja estradiolipitoisuuksien seurantaa. Injektiokynä on väline, jolla voidaan antaa tarkasti siihen asetettu annos. Käytettäessä injektiokynää on osoitettu, että FSH:n määrä on noin 18% suurempi kuin käytettäessä injektioruiskua. Tällä saattaa olla erityistä merkitystä, jos yhden hoitosyklin aikana käytetään sekä injektioruiskua että injektiokynää. Erityisesti vaihdettaessa injektioruiskusta injektiokynään pieni annoksen korjaus voi olla tarpeen, jotta vältyttäisiin liian suuren annoksen antamiselta. 32

33 Vertailevien kliinisten tutkimusten tulosten perusteella Fertavidia on tarkoituksenmukaista antaa pienempinä annoksina kuin virtsasta eristettyä FSH:ta. Tällä pyritään paitsi optimoimaan follikkelien kehitystä, myös minimoimaan ei-toivottua munasarjojen hyperstimulaation riskiä. Molemmissa indikaatioissa kliininen kokemus Fertavidin käytöstä perustuu korkeintaan kolmen syklin pituiseen hoitoon. Yleisesti IVF:sta saatujen kokemusten perusteella hoidon onnistumistaso pysyy samanlaisena neljän ensimmäisen hoitokerran ajan ja laskee vähitellen sen jälkeen. Anovulaatio Yleisesti suositellaan jaksottaista annostelua. Aloitusannos on 50 IU Fertavidia vuorokaudessa. Tällä annostuksella jatketaan vähintään viikon ajan. Ellei selvää munasarjavastetta todeta, vuorokausiannosta suurennetaan asteittain, kunnes follikkelin kasvun ja/tai plasman estradiolitasojen perusteella todetaan riittävä farmakodynaaminen vaste. Optimaaliseksi estradiolitason nousuksi katsotaan % vuorokaudessa. Tällä vuorokausiannoksella jatketaan preovulatoriseen vaiheeseen asti. Preovulatorinen vaihe on saavutettu, kun dominoivan follikkelin läpimitta ultraäänitutkimuksessa on vähintään 18 mm ja/tai kun plasman estradiolipitoisuus on pikog/ml ( pmol/l). Yleensä tähän päästään 7 14 hoitopäivän aikana. Tämän jälkeen Fertavidin annostelu keskeytetään ja ovulaation indusoimiseksi annetaan koriongonadotropiinia (hcg). Jos follikkeleita kypsyy liikaa tai estradiolipitoisuudet nousevat liian nopeasti, ts. estradiolin määrä vuorokaudessa yli kaksinkertaistuu 2 3 peräkkäisenä päivänä, vuorokausiannosta tulee pienentää. Koska yli 14 mm:n follikkelit voivat johtaa raskauteen, useampi yli 14 mm:n preovulatorinen follikkeli merkitsee monisikiöraskauden riskiä. Tällöin hcg:a ei tule antaa ja raskaaksi tuloa tulee välttää monisikiöisen raskauden estämiseksi. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio keinoalkuisessa lapsettomuudenhoidossa Erilaisia stimulaatio-ohjelmia on mahdollista käyttää. Aloitusannokseksi suositellaan IU vähintään neljänä ensimmäisenä päivänä. Tämän jälkeen annos voidaan sovittaa yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Kliinisten tutkimusten mukaan ylläpitoannokseksi riittää yleensä IU 6 12 päivän ajan. Joskus hoitoa on kuitenkin jatkettava pitempään. Fertavid voidaan antaa joko yksinään tai ennenaikaisen luteinisaation estämiseksi yhdessä GnRH-agonistin tai antagonistin kanssa. Käytettäessä GnRH-agonistia, saatetaan riittävän follikkelivasteen saavuttamiseksi tarvita suurempi kokonaisannos Fertavidia. Follikkeleiden kypsymistä seurataan ultraäänitutkimusten ja plasman estradiolimääritysten avulla. Kun ultraäänitutkimuksessa havaitaan vähintään kolme mm:n follikkelia, ja estradiolivaste on hyvä (plasmapitoisuus pg/ml ( pmol/l jokaista yli 18 mm:n follikkelia kohti), follikkeleiden lopullinen kypsyminen käynnistetään antamalla hcg:tä. Munasolut kerätään tunnin kuluttua. Miehet Fertavidia tulee antaa 450 IU viikossa, mielellään kolmeen 150 IU:n annokseen jaettuna, yhdessä hcg:n kanssa. Hoitoa tulee jatkaa vähintään 3-4 kuukautta ennen kuin spermatogeneesin paranemista voidaan odottaa. Ellei vastetta ole saatu tässä ajassa, yhdistelmähoitoa voidaan jatkaa; tämänhetkiset kliiniset kokemukset osoittavat, että spermatogeneesin saavuttamiseksi jopa 18 kuukauden tai sitäkin pidempi hoito saattaa olla tarpeellista. Fertavidin käyttöä lasten lääkkeeksi ei ole hyväksytty. Antotapa Sylinteriampulleissa oleva Fertavid injektioneste on tarkoitettu käytettäväksi Puregon Pen injektiokynän kanssa ja se tulee injisoida ihon alle. Pistoskohtia tulee vaihdella lipoatrofian ehkäisemiseksi. Käytettäessä injektiokynää potilas voi antaa Fertavid-pistoksen saatuaan lääkäriltä selkeät toimintaohjeet. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. 33

34 Munasarja-, rinta-, kohtu- ja kiveskasvaimet. Hypotalamuksen- ja aivolisäkkeen kasvaimet. Selvittämätön verenvuoto emättimestä. Primaari munasarjojen toimintahäiriö. Munasarjakystat tai suurentuneet munasarjat, joilla ei ole yhteyttä munasarjojen monirakkulatautiin (PCOD). Sukuelinten epämuodostumat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. Kohdun leiomyoomat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. Primaari testikulaarinen toimintahäiriö. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Muut kuin sukurauhasista johtuvat hoitamattomat umpieritystoiminnan häiriöt (esim. kilpirauhasen, lisämunuaisen tai aivolisäkkeen toimintahäiriöt) on suljettava pois. Monisikiöisten raskauksien riski on suurentunut gonadotropiinivalmisteilla aiheutetun ovulaation jälkeen. FSH-annoksen asianmukaisen sovittamisen pitäisi estää useiden munarakkuloiden kehittyminen. Monisikiöraskaus, etenkin jos sikiöitä on hyvin monta, suurentaa äitiin kohdistuvien ja perinataalisten haittojen riskiä. Potilaille on kerrottava monisikiöraskauden mahdollisista riskeistä ennen hoidon aloittamista. Ensimmäinen Fertavid injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Koska lapsettomuushoitoa, erityisesti IVF-hoitoa, saavilla naisilla on usein munanjohdinten poikkeavuutta, kohdunulkoisen raskauden ilmaantuvuus voi lisääntyä. Siksi on tärkeätä varmistaa ultraäänellä varhaisessa vaiheessa, että raskaus on kohdunsisäinen. Avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä raskaus päättyy keskenmenoon useammin kuin muulla väestöllä. Keinoalkuisia lisääntymismenetelmiä käytettäessä voi synnynnäisten epämuodostumien riski olla hieman suurempi kuin spontaaniraskauksissa. Tämä voi johtua eroista vanhemmissa (esim. äidin ikä, siittiöiden ominaisuudet) ja monisikiöraskauksien mahdollisuuden suurenemisesta. Ei-toivottu munasarjojen hyperstimulaatio: hoidon aikana on follikkeleiden kehitystä seurattava ultraäänitutkimuksin, ja estradiolimääritykset on tehtävä ennen hoitoa ja säännöllisin välein hoidon aikana.useiden follikkelien samanaikaisen kypsymisen lisäksi saattaa estradiolipitoisuus nousta erittäin nopeasti, esimerkiksi yli kaksinkertaistua päivittäin 2 3 peräkkäisenä päivänä, ja mahdollisesti johtaa erittäin korkeisiin pitoisuuksiin. Hyperstimulaatio voidaan todeta ultraäänitutkimuksella. Mikäli tällaista ei-toivottua hyperstimulaatiota (joka ei liity hallittuun munasarjojen hyperstimulaatioon keinoalkuisten lisääntymismenetelmien yhteydessä) esiintyy, Fertavid-annostelu on keskeytettävä. Tällöin raskautta tulee välttää, eikä hcg:ta tule antaa, koska se voi aiheuttaa superovulaation lisäksi myös munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän (OHSS). Lievän munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän kliinisiä oireita ovat vatsakipu, pahoinvointi, ripuli ja lievä tai kohtalainen ovarioiden ja munasarjakystien suurentuminen. Munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän yhteydessä on raportoitu ohimeneviä epänormaaleja maksantoimintakokeiden arvoja, jotka viittaavat maksan toimintahäiriöön ja joihin voi liittyä maksabiopsiassa todettavia morfologisia muutoksia. Joissakin harvinaisissa tapauksissa saattaa kehittyä hengenvaarallinen munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä, jolle tyypillisiä ovat suuret munasarjakystat (jotka voivat repeytyä), askites, usein hydrothorax, painonnousu. Harvinaisissa tapauksissa saattaa OHSS:ään liittyen esiintyä laskimo- tai valtimoperäistä tromboemboliaa. Sekä hyvän- että pahanlaatuisia munasarja- ja muita lisääntymiselinten kasvaimia on raportoitu naisilla, jotka ovat läpikäyneet useampia hedelmättömyyshoito-ohjelmia. Ei ole vielä selvillä lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten riskiä hedelmättömillä naisilla. Naisilla, joilla on yleisesti tunnistettuja tromboosin riskitekijöitä, kuten henkilökohtainen tai sukuanamneesi, vaikea lihavuus (painoindeksi >30 kg/m 2 ) tai tunnettu veritulppataipumus, gonadotropiinihoitoon voi liittyä lisääntynyt laskimo- tai valtimoperäisten tromboembolioiden vaara hoidon aikana tai sen jälkeen. Näillä naisilla IVF-hoidon etuja on punnittava riskejä vasten. On kuitenkin huomattava, että myös raskauteen liittyy lisääntynyt tromboosiriski. Fertavid saattaa sisältää jäämiä streptomysiinistä ja/tai neomysiinistä. Nämä antibiootit saattavat aiheuttaa yliherkkyysreaktioita niille Fertavid-käyttäjille, jotka ovat herkkiä em. antibiooteille. Endogeenisen FSH:n pitoisuuden suureneminen miehillä on osoitus primaarista kivesten 34

35 vajaatoiminnasta. Tällaiset potilaat eivät vastaa Fertavid/hCG-hoitoon. Arvioitaessa vastetta miehillä suositellaan siemennesteanalyysia 4-6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Fertavidin ja klomifeenin samanaikainen käyttö saattaa voimistaa follikkelivastetta. GnRH-agonistilla aiheutetun aivolisäkkeen desensitisaation jälkeen saatetaan tarvita suurempia Fertavid-annoksia riittävän follikkelivasteen aikaansaamiseksi. 4.6 Raskaus ja imetys Fertavidin käytölle ei ole indikaatiota raskauden aikana. Gonadotropiinien kliinisessä käytössä kontrolloidun munasarjojen hyperstimulaation yhteydessä ei ole raportoitu teratogeenisyyden riskistä. Raskauden aikana tapahtuneesta altistumisesta ei ole riittävästi kliinistä tietoa, jotta rekombinanttisen FSH:n mahdollinen teratogeeninen vaikutus voitaisiin sulkea pois. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole raportoitu erityisistä epämuodostumista. Eläinkokeissa ei ole havaittu teratogeenisiä vaikutuksia. Fertavidia ei tule käyttää imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Fertavidilla ei ole haitallista tai tuntuvaa vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Fertavidin kliininen käyttö lihakseen tai ihon alle annettuna voi aiheuttaa injektiokohdan reaktioita. Tavallisesti raportoituja reaktioita pistoskohdassa ovat mustelmanmuodostus, kipu, punoitus, turvotus ja kutina (3 %:lla kaikista hoidetuista potilaista). Valtaosa näistä pistoskohdan reaktioista on lieviä ja ohimeneviä. Melko harvoin on esiintynyt yleistyneitä yliherkkyysreaktioita kuten eryteemaa, urtikariaa, ihottumaa ja kutinaa (0,1 %:lla kaikista Fertavidilla hoidetuista potilaista). Naiset: Kliinisissä tutkimuksissa noin 4 %:lla Fertavidia käyttävistä naisista on raportoitu munasarjojen hyperstimulaatio- oireyhtymään (OHSS) liittyviä merkkejä ja oireita (ks. kohta 4.4). Muita kliinisissä tutkimuksissa havaittuja oireyhtymään liittyviä ei-toivottuja vaikutuksia ovat mm. lantionalueen kipu ja/tai verekkyys, vatsakipu ja/tai vatsan alueen laajeneminen, rintoihin liittyvät vaivat (rintojen arkuus, kipu ja/tai turvotus), munasarjojen suurentuminen ja spontaani keskenmeno. Näitä kaikkia raportoitiin noin 1 %:lla (lantion alueen kipu ja vatsanalueen laajeneminen) tai harvemmalla. On havaittu, että kohdunulkoisen- tai monisikiöisen raskauden riski lisääntyy hieman. Muista yleisluontoisemmista oireista on raportoitu päänsärkyä ja pahoinvointia (enintään 1 %:lla Fertavidilla hoidetuista naisista). Fertavid/hCG hoidon aikana on harvinaisissa tapauksissa esiintynyt tromboemboliaa. Näin on raportoitu myös muun gonadotropiinihoidon yhteydessä. Miehet: Gynekomastiaa ja aknea voi esiintyä joskus Fertavid/hCG-hoidon aikana. Ne ovat tunnettuja hcghoidon vaikutuksia. Yhdessä tapauksessa on havaittu lisäkiveksen kysta. 4.9 Yliannostus Tutkimustuloksia Fertavidin akuutista toksisuudesta ihmisellä ei ole käytettävissä, mutta Fertavidin ja virtsan gonadotropiinivalmisteiden akuutti toksisuus on eläintutkimuksissa todettu erittäin vähäiseksi. FSH:n yliannostus saattaa aiheuttaa munasarjojen hyperstimulaatiota (ks. kohta 4.4). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 35

36 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: gonadotropiinit, ATC-koodi: G03G A06. Fertavid sisältää rekombinanttia FSH:ta. Se on tuotettu yhdistelmä-dna-tekniikalla hamsterin (Chinese hamster) munasarjasolulinjassa, johon on transfektiomenetelmällä siirretty ihmisen FSH alayksikön geenit. Primaari aminohappojärjestys on sama kuin luonnollisella ihmisen FSH:lla. Pieniä eroja hiilihydraattiketjun rakenteessa tiedetään olevan. FSH on välttämätön normaalin follikkelin kasvun ja kypsymisen sekä sukurauhasten steroidituotannon kannalta. Naisilla follikkeleiden kehityksen käynnistyminen ja kesto sekä follikkelin kypsymisen ajankohta ja kypsien follikkeleiden lukumäärä riippuu FSH:n määrästä. Fertavidilla voidaankin stimuloida follikkeleiden kehitystä ja steroidituotantoa tietyissä sukurauhasten toimintahäiriöissä. Fertavidia voidaan käyttää myös useiden follikkeleiden samanaikaiseen kypsyttämiseen keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET), sukusolujen siirto munanjohtimeen (GIFT) sekä siittiön injisoiminen sytoplasmaan (ICSI)]. Fertavidin jälkeen annetaan yleensä hcg:ta, joka käynnistää follikkelin lopullisen kypsymisen, meioosin ja ovulaation. FSH-vajauksesta kärsivillä miehillä Fertavidia tulee käyttää hcg:n kanssa samanaikaisesti vähintään neljän kuukauden ajan spermatogeneesin edistämiseksi. 5.2 Farmakokinetiikka FSH:n huippupitoisuus veressä saavutetaan noin 12 tunnissa ihon alle annetun Fertavid-injektion jälkeen. Koska vaikuttava aine vapautuu hitaasti injektiokohdasta ja eliminaation puoliintumisaika on keskimäärin 40 tuntia (12 70 tuntia), FSH-pitoisuus pysyy kohonneena tuntia. Suhteellisen pitkän eliminaation puoliintumisajan vuoksi FSH:n pitoisuus plasmassa on toistuvan annostelun jälkeen noin 1,5 2,5 kertaa suurempi kuin kerta-annoksen jälkeen. Tämä edistää terapeuttisten FSHpitoisuuksien saavuttamista. Ihon alle annetun Fertavid-injektion absoluuttinen hyötyosuus on noin 77 %. Yhdistelmä-DNAtekniikalla tuotettu FSH on biokemiallisesti hyvin samankaltainen kuin ihmisen virtsasta eristetty FSH, ja se jakautuu, metaboloituu ja erittyy samalla tavoin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Annettaessa Fertavidia kerta-annoksena rotille, sillä ei todettu olevan merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Toistoannostutkimuksissa rotilla (kaksi viikkoa) ja koirilla (13 viikkoa), käyttäen jopa 100-kertaisia ihmisen enimmäisannoksia, Fertavidilla ei ollut merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Fertavidilla ei todettu mutageenisuutta Amesin testissä eikä in vitro kromosomipoikkeavuustesteissä ihmisen lymfosyyteillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Fertavid 150 IU/0,18 ml injektioneste, liuos sisältää: sakkaroosia natriumsitraattia L-metioniinia polysorbaatti 20:tä bentsyylialkoholia injektionesteisiin käytettävässä vedessä. ph:n säätämiseksi natriumhydroksidia ja/tai kloorivetyhappoa. 6.2 Yhteensopimattomuudet 36

37 Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. Käytössä oleva sylinteriampulli säilyy korkeintaan 28 päivää. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Ei saa jäätyä. Pidä sylinteriampulli ulkopakkauksessa. Potilasmukavuutta ajatellen potilas voi säilyttää Fertavidia 25 C:ssa tai sen alle olevassa lämpötilassa yksittäisen, enintään kolmen kuukauden pituisen ajanjakson. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 0,18 millilitraa liuosta 1,5 ml:n sylinteriampullissa (tyyppi I lasi), jossa harmaa kumimäntä sekä alumiininen suojuskapseli, jossa kuminen upote. Pakkauksessa 1 sylinteriampulli ja 3 neulaa käytettäväksi Puregon Pen injektiokynän kanssa. Sylinteriampulli sisältää 225 IU FSH:ta 0,270 ml:ssa vesiliuosta josta saatava kokonaisannos on 150 IU. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Älä käytä injektionestettä jos siinä on hiukkasia tai se ei ole kirkasta. Sylinteriampulleissa oleva Fertavid 150 IU/0,18 ml injektioneste on tarkoitettu käytettäväksi Puregon Pen injektiokynän kanssa. Noudata injektiokynän käyttöohjeita. Poista ilmakuplat sylinteriampullista ennen injektion antamista (ks. injektiokynän käyttöohjeet). Käytettyä sylinteriampullia ei saa täyttää uudelleen. Fertavid sylinteriampulliin ei saa sekoittaa muita lääkeaineita. Käytetty neula on hävitettävä heti injektion annon jälkeen. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA SP Europe Rue de Stalle, 73 B-1180 Bruxelles Belgia 8. MYYNTILUVAN NUMERO 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: Uudistamispäivämäärä: 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 37

42 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: gonadotropiinit, ATC-koodi: G03G A06. Fertavid sisältää rekombinanttia FSH:ta. Se on tuotettu yhdistelmä-dna-tekniikalla hamsterin (Chinese hamster) munasarjasolulinjassa, johon on transfektiomenetelmällä siirretty ihmisen FSH alayksikön geenit. Primaari aminohappojärjestys on sama kuin luonnollisella ihmisen FSH:lla. Pieniä eroja hiilihydraattiketjun rakenteessa tiedetään olevan. FSH on välttämätön normaalin follikkelin kasvun ja kypsymisen sekä sukurauhasten steroidituotannon kannalta. Naisilla follikkeleiden kehityksen käynnistyminen ja kesto sekä follikkelin kypsymisen ajankohta ja kypsien follikkeleiden lukumäärä riippuu FSH:n määrästä. Fertavidilla voidaankin stimuloida follikkeleiden kehitystä ja steroidituotantoa tietyissä sukurauhasten toimintahäiriöissä. Fertavidia voidaan käyttää myös useiden follikkeleiden samanaikaiseen kypsyttämiseen keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET), sukusolujen siirto munanjohtimeen (GIFT) sekä siittiön injisoiminen sytoplasmaan (ICSI)].Fertavidin jälkeen annetaan yleensä hcg:ta, joka käynnistää follikkelin lopullisen kypsymisen, meioosin ja ovulaation. FSH-vajauksesta kärsivillä miehillä Fertavidia tulee käyttää hcg:n kanssa samanaikaisesti vähintään neljän kuukauden ajan spermatogeneesin edistämiseksi. 5.2 Farmakokinetiikka FSH:n huippupitoisuus veressä saavutetaan noin 12 tunnissa ihon alle annetun Fertavid-injektion jälkeen. Koska vaikuttava aine vapautuu hitaasti injektiokohdasta ja eliminaation puoliintumisaika on keskimäärin 40 tuntia (12 70 tuntia), FSH-pitoisuus pysyy kohonneena tuntia. Suhteellisen pitkän eliminaation puoliintumisajan vuoksi FSH:n pitoisuus plasmassa on toistuvan annostelun jälkeen noin 1,5 2,5 kertaa suurempi kuin kerta-annoksen jälkeen. Tämä edistää terapeuttisten FSHpitoisuuksien saavuttamista. Ihon alle annetun Fertavid-injektion absoluuttinen hyötyosuus on noin 77 %. Yhdistelmä-DNAtekniikalla tuotettu FSH on biokemiallisesti hyvin samankaltainen kuin ihmisen virtsasta eristetty FSH, ja se jakautuu, metaboloituu ja erittyy samalla tavoin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Annettaessa Fertavidia kerta-annoksena rotille, sillä ei todettu olevan merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Toistoannostutkimuksissa rotilla (kaksi viikkoa) ja koirilla (13 viikkoa), käyttäen jopa 100-kertaisia ihmisen enimmäisannoksia, Fertavidilla ei ollut merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Fertavidilla ei todettu mutageenisuutta Amesin testissä eikä in vitro kromosomipoikkeavuustesteissä ihmisen lymfosyyteillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Fertavid 300 IU/0,36 ml injektioneste, liuos sisältää: sakkaroosia natriumsitraattia L-metioniinia polysorbaatti 20:tä bentsyylialkoholia injektionesteisiin käytettävässä vedessä. ph:n säätämiseksi natriumhydroksidia ja/tai kloorivetyhappoa. 6.2 Yhteensopimattomuudet 42

43 Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. Käytössä oleva sylinteriampulli säilyy korkeintaan 28 päivää. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Ei saa jäätyä. Pidä sylinteriampulli ulkopakkauksessa. Potilasmukavuutta ajatellen potilas voi säilyttää Fertavidia 25 C:ssa tai sen alle olevassa lämpötilassa yksittäisen, enintään kolmen kuukauden pituisen ajanjakson. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 0,36 millilitraa liuosta 1,5 ml:n sylinteriampullissa (tyyppi I lasi), jossa harmaa kumimäntä sekä alumiininen suojuskapseli, jossa kuminen upote. Pakkauksessa 1 sylinteriampulli ja 6 neulaa käytettäväksi Puregon Pen injektiokynän kanssa. Sylinteriampulli sisältää vähintään 400 IU FSH:ta 0,480 ml:ssa vesiliuosta josta saatava kokonaisannos on 300 IU. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Älä käytä injektionestettä jos siinä on hiukkasia tai se ei ole kirkasta. Sylinteriampulleissa oleva Fertavid 300 IU/0,36 ml injektioneste on tarkoitettu käytettäväksi Puregon Pen injektiokynän kanssa. Noudata injektiokynän käyttöohjeita. Poista ilmakuplat sylinteriampullista ennen injektion antamista (ks. injektiokynän käyttöohjeet). Käytettyä sylinteriampullia ei saa täyttää uudelleen. Fertavid sylinteriampulliin ei saa sekoittaa muita lääkeaineita. Käytetty neula on hävitettävä heti injektion annon jälkeen. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA SP Europe Rue de Stalle, 73 B-1180 Bruxelles Belgia 8. MYYNTILUVAN NUMERO 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: Uudistamispäivämäärä: 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 43

45 Vertailevien kliinisten tutkimusten tulosten perusteella Fertavidia on tarkoituksenmukaista antaa pienempinä annoksina kuin virtsasta eristettyä FSH:ta. Tällä pyritään paitsi optimoimaan follikkelien kehitystä, myös minimoimaan ei-toivottua munasarjojen hyperstimulaation riskiä. Molemmissa indikaatioissa kliininen kokemus Fertavidin käytöstä perustuu korkeintaan kolmen syklin pituiseen hoitoon. Yleisesti IVF:sta saatujen kokemusten perusteella hoidon onnistumistaso pysyy samanlaisena neljän ensimmäisen hoitokerran ajan ja laskee vähitellen sen jälkeen Anovulaatio Yleisesti suositellaan jaksottaista annostelua. Aloitusannos on 50 IU Fertavidia vuorokaudessa. Tällä annostuksella jatketaan vähintään viikon ajan. Ellei selvää munasarjavastetta todeta, vuorokausiannosta suurennetaan asteittain, kunnes follikkelin kasvun ja/tai plasman estradiolitasojen perusteella todetaan riittävä farmakodynaaminen vaste. Optimaaliseksi estradiolitason nousuksi katsotaan % vuorokaudessa. Tällä vuorokausiannoksella jatketaan preovulatoriseen vaiheeseen asti. Preovulatorinen vaihe on saavutettu, kun dominoivan follikkelin läpimitta ultraäänitutkimuksessa on vähintään 18 mm ja/tai kun plasman estradiolipitoisuus on pikog/ml ( pmol/l). Yleensä tähän päästään 7 14 hoitopäivän aikana. Tämän jälkeen Fertavidin annostelu keskeytetään ja ovulaation indusoimiseksi annetaan koriongonadotropiinia (hcg). Jos follikkeleita kypsyy liikaa tai estradiolipitoisuudet nousevat liian nopeasti, ts. estradiolin määrä vuorokaudessa yli kaksinkertaistuu 2 3 peräkkäisenä päivänä, vuorokausiannosta tulee pienentää. Koska yli 14 mm:n follikkelit voivat johtaa raskauteen, useampi yli 14 mm:n preovulatorinen follikkeli merkitsee monisikiöraskauden riskiä. Tällöin hcg:a ei tule antaa ja raskaaksi tuloa tulee välttää monisikiöisen raskauden estämiseksi. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio keinoalkuisessa lapsettomuudenhoidossa Erilaisia stimulaatio-ohjelmia on mahdollista käyttää. Aloitusannokseksi suositellaan IU vähintään neljänä ensimmäisenä päivänä. Tämän jälkeen annos voidaan sovittaa yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Kliinisten tutkimusten mukaan ylläpitoannokseksi riittää yleensä IU 6 12 päivän ajan. Joskus hoitoa on kuitenkin jatkettava pitempään. Fertavid voidaan antaa joko yksinään tai ennenaikaisen luteinisaation estämiseksi yhdessä GnRH-agonistin tai antagonistin kanssa. Käytettäessä GnRH-agonistia, saatetaan riittävän follikkelivasteen saavuttamiseksi tarvita suurempi kokonaisannos Fertavidia. Follikkeleiden kypsymistä seurataan ultraäänitutkimusten ja plasman estradiolimääritysten avulla. Kun ultraäänitutkimuksessa havaitaan vähintään kolme mm:n follikkelia, ja estradiolivaste on hyvä (plasmapitoisuus pg/ml ( pmol/l jokaista yli 18 mm:n follikkelia kohti), follikkeleiden lopullinen kypsyminen käynnistetään antamalla hcg:tä. Munasolut kerätään tunnin kuluttua. Miehet Fertavidia tulee antaa 450 IU viikossa, mielellään kolmeen 150 IU:n annokseen jaettuna, yhdessä hcg:n kanssa. Hoitoa tulee jatkaa vähintään 3-4 kuukautta ennen kuin spermatogeneesin paranemista voidaan odottaa. Ellei vastetta ole saatu tässä ajassa, yhdistelmähoitoa voidaan jatkaa; tämänhetkiset kliiniset kokemukset osoittavat, että spermatogeneesin saavuttamiseksi jopa 18 kuukauden tai sitäkin pidempi hoito saattaa olla tarpeellista. Fertavidin käyttöä lasten lääkkeeksi ei ole hyväksytty. Antotapa Sylinteriampulleissa oleva Fertavid injektioneste on tarkoitettu käytettäväksi Puregon Pen injektiokynän kanssa ja se tulee injisoida ihon alle. Pistoskohtia tulee vaihdella lipoatrofian ehkäisemiseksi. Käytettäessä injektiokynää potilas voi antaa Fertavid-pistoksen saatuaan lääkäriltä selkeät toimintaohjeet. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. 45

46 Munasarja-, rinta-, kohtu- ja kiveskasvaimet. Hypotalamuksen- ja aivolisäkkeen kasvaimet. Selvittämätön verenvuoto emättimestä. Primaari munasarjojen toimintahäiriö. Munasarjakystat tai suurentuneet munasarjat, joilla ei ole yhteyttä munasarjojen monirakkulatautiin (PCOD). Sukuelinten epämuodostumat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. Kohdun leiomyoomat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. Primaari testikulaarinen toimintahäiriö. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Muut kuin sukurauhasista johtuvat hoitamattomat umpieritystoiminnan häiriöt (esim. kilpirauhasen, lisämunuaisen tai aivolisäkkeen toimintahäiriöt) on suljettava pois. Monisikiöisten raskauksien riski on suurentunut gonadotropiinivalmisteilla aiheutetun ovulaation jälkeen. FSH-annoksen asianmukaisen sovittamisen pitäisi estää useiden munarakkuloiden kehittyminen. Monisikiöraskaus, etenkin jos sikiöitä on hyvin monta, suurentaa äitiin kohdistuvien ja perinataalisten haittojen riskiä. Potilaille on kerrottava monisikiöraskauden mahdollisista riskeistä ennen hoidon aloittamista. Ensimmäinen Fertavid injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Koska lapsettomuushoitoa, erityisesti IVF-hoitoa, saavilla naisilla on usein munanjohdinten poikkeavuutta, kohdunulkoisen raskauden ilmaantuvuus voi lisääntyä. Siksi on tärkeätä varmistaa ultraäänellä varhaisessa vaiheessa, että raskaus on kohdunsisäinen. Avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä raskaus päättyy keskenmenoon useammin kuin muulla väestöllä. Keinoalkuisia lisääntymismenetelmiä käytettäessä voi synnynnäisten epämuodostumien riski olla hieman suurempi kuin spontaaniraskauksissa. Tämä voi johtua eroista vanhemmissa (esim. äidin ikä, siittiöiden ominaisuudet) ja monisikiöraskauksien mahdollisuuden suurenemisesta Ei-toivottu munasarjojen hyperstimulaatio: hoidon aikana on follikkeleiden kehitystä seurattava ultraäänitutkimuksin, ja estradiolimääritykset on tehtävä ennen hoitoa ja säännöllisin välein hoidon aikana.useiden follikkelien samanaikaisen kypsymisen lisäksi saattaa estradiolipitoisuus nousta erittäin nopeasti, esimerkiksi yli kaksinkertaistua päivittäin 2 3 peräkkäisenä päivänä, ja mahdollisesti johtaa erittäin korkeisiin pitoisuuksiin. Hyperstimulaatio voidaan todeta ultraäänitutkimuksella. Mikäli tällaista ei-toivottua hyperstimulaatiota (joka ei liity hallittuun munasarjojen hyperstimulaatioon keinoalkuisten lisääntymismenetelmien yhteydessä) esiintyy, Fertavid-annostelu on keskeytettävä. Tällöin raskautta tulee välttää, eikä hcg:ta tule antaa, koska se voi aiheuttaa superovulaation lisäksi myös munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän (OHSS). Lievän munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän kliinisiä oireita ovat vatsakipu, pahoinvointi, ripuli ja lievä tai kohtalainen ovarioiden ja munasarjakystien suurentuminen. Munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän yhteydessä on raportoitu ohimeneviä epänormaaleja maksantoimintakokeiden arvoja, jotka viittaavat maksan toimintahäiriöön ja joihin voi liittyä maksabiopsiassa todettavia morfologisia muutoksia. Joissakin harvinaisissa tapauksissa saattaa kehittyä hengenvaarallinen munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä, jolle tyypillisiä ovat suuret munasarjakystat (jotka voivat repeytyä), askites, usein hydrothorax, painonnousu. Harvinaisissa tapauksissa saattaa OHSS:ään liittyen esiintyä laskimo- tai valtimoperäistä tromboemboliaa. Sekä hyvän- että pahanlaatuisia munasarja- ja muita lisääntymiselinten kasvaimia on raportoitu naisilla, jotka ovat läpikäyneet useampia hedelmättömyyshoito-ohjelmia. Ei ole vielä selvillä lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten riskiä hedelmättömillä naisilla. Naisilla, joilla on yleisesti tunnistettuja tromboosin riskitekijöitä, kuten henkilökohtainen tai sukuanamneesi, vaikea lihavuus (painoindeksi >30 kg/m 2 ) tai tunnettu veritulppataipumus, gonadotropiinihoitoon voi liittyä lisääntynyt laskimo- tai valtimoperäisten tromboembolioiden vaara hoidon aikana tai sen jälkeen. Näillä naisilla IVF-hoidon etuja on punnittava riskejä vasten. On kuitenkin huomattava, että myös raskauteen liittyy lisääntynyt tromboosiriski. Fertavid saattaa sisältää jäämiä streptomysiinistä ja/tai neomysiinistä. Nämä antibiootit saattavat aiheuttaa yliherkkyysreaktioita niille Fertavid-käyttäjille, jotka ovat herkkiä em. antibiooteille. 46

47 Endogeenisen FSH:n pitoisuuden suureneminen miehillä on osoitus primaarista kivesten vajaatoiminnasta. Tällaiset potilaat eivät vastaa Fertavid/hCG-hoitoon. Arvioitaessa vastetta miehillä suositellaan siemennesteanalyysia 4-6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Fertavidin ja klomifeenin samanaikainen käyttö saattaa voimistaa follikkelivastetta. GnRH-agonistilla aiheutetun aivolisäkkeen desensitisaation jälkeen saatetaan tarvita suurempia Fertavid-annoksia riittävän follikkelivasteen aikaansaamiseksi. 4.6 Raskaus ja imetys Fertavidin käytölle ei ole indikaatiota raskauden aikana. Gonadotropiinien kliinisessä käytössä kontrolloidun munasarjojen hyperstimulaation yhteydessä ei ole raportoitu teratogeenisyyden riskistä. Raskauden aikana tapahtuneesta altistumisesta ei ole riittävästi kliinistä tietoa, jotta rekombinanttisen FSH:n mahdollinen teratogeeninen vaikutus voitaisiin sulkea pois. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole raportoitu erityisistä epämuodostumista. Eläinkokeissa ei ole havaittu teratogeenisiä vaikutuksia. Fertavidia ei tule käyttää imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Fertavidilla ei ole haitallista tai tuntuvaa vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Fertavidin kliininen käyttö lihakseen tai ihon alle annettuna voi aiheuttaa injektiokohdan reaktioita. Tavallisesti raportoituja reaktioita pistoskohdassa ovat mustelmanmuodostus, kipu, punoitus, turvotus ja kutina (3 %:lla kaikista hoidetuista potilaista). Valtaosa näistä pistoskohdan reaktioista on lieviä ja ohimeneviä. Melko harvoin on esiintynyt yleistyneitä yliherkkyysreaktioita kuten eryteemaa, urtikariaa, ihottumaa ja kutinaa (0,1 %:lla kaikista Fertavidilla hoidetuista potilaista). Naiset: Kliinisissä tutkimuksissa noin 4 %:lla Fertavidia käyttävistä naisista on raportoitu munasarjojen hyperstimulaatio- oireyhtymään (OHSS) liittyviä merkkejä ja oireita (ks. kohta 4.4). Muita kliinisissä tutkimuksissa havaittuja oireyhtymään liittyviä ei-toivottuja vaikutuksia ovat mm. lantionalueen kipu ja/tai verekkyys, vatsakipu ja/tai vatsan alueen laajeneminen, rintoihin liittyvät vaivat (rintojen arkuus, kipu ja/tai turvotus), munasarjojen suurentuminen ja spontaani keskenmeno. Näitä kaikkia raportoitiin noin 1 %:lla (lantion alueen kipu ja vatsanalueen laajeneminen) tai harvemmalla. On havaittu, että kohdunulkoisen- tai monisikiöisen raskauden riski lisääntyy hieman. Muista yleisluontoisemmista oireista on raportoitu päänsärkyä ja pahoinvointia (enintään 1 %:lla Fertavidilla hoidetuista naisista). Fertavid/hCG hoidon aikana on harvinaisissa tapauksissa esiintynyt tromboemboliaa. Näin on raportoitu myös muun gonadotropiinihoidon yhteydessä. Miehet: Gynekomastiaa ja aknea voi esiintyä joskus Fertavid/hCG-hoidon aikana. Ne ovat tunnettuja hcghoidon vaikutuksia. Yhdessä tapauksessa on havaittu lisäkiveksen kysta. 4.9 Yliannostus Tutkimustuloksia Fertavidin akuutista toksisuudesta ihmisellä ei ole käytettävissä, mutta Fertavidin ja virtsan gonadotropiinivalmisteiden akuutti toksisuus on eläintutkimuksissa todettu erittäin vähäiseksi. FSH:n yliannostus saattaa aiheuttaa munasarjojen hyperstimulaatiota (ks. kohta 4.4). 47

48 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: gonadotropiinit, ATC-koodi: G03G A06. Fertavid sisältää rekombinanttia FSH:ta. Se on tuotettu yhdistelmä-dna-tekniikalla hamsterin (Chinese hamster) munasarjasolulinjassa, johon on transfektiomenetelmällä siirretty ihmisen FSH alayksikön geenit. Primaari aminohappojärjestys on sama kuin luonnollisella ihmisen FSH:lla. Pieniä eroja hiilihydraattiketjun rakenteessa tiedetään olevan. FSH on välttämätön normaalin follikkelin kasvun ja kypsymisen sekä sukurauhasten steroidituotannon kannalta. Naisilla follikkeleiden kehityksen käynnistyminen ja kesto sekä follikkelin kypsymisen ajankohta ja kypsien follikkeleiden lukumäärä riippuu FSH:n määrästä. Fertavidilla voidaankin stimuloida follikkeleiden kehitystä ja steroidituotantoa tietyissä sukurauhasten toimintahäiriöissä. Fertavidia voidaan käyttää myös useiden follikkeleiden samanaikaiseen kypsyttämiseen keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET), sukusolujen siirto munanjohtimeen (GIFT) sekä siittiön injisoiminen sytoplasmaan (ICSI)]. Fertavidin jälkeen annetaan yleensä hcg:ta, joka käynnistää follikkelin lopullisen kypsymisen, meioosin ja ovulaation. FSH-vajauksesta kärsivillä miehillä Fertavidia tulee käyttää hcg:n kanssa samanaikaisesti vähintään neljän kuukauden ajan spermatogeneesin edistämiseksi. 5.2 Farmakokinetiikka FSH:n huippupitoisuus veressä saavutetaan noin 12 tunnissa ihon alle annetun Fertavid-injektion jälkeen. Koska vaikuttava aine vapautuu hitaasti injektiokohdasta ja eliminaation puoliintumisaika on keskimäärin 40 tuntia (12 70 tuntia), FSH-pitoisuus pysyy kohonneena tuntia. Suhteellisen pitkän eliminaation puoliintumisajan vuoksi FSH:n pitoisuus plasmassa on toistuvan annostelun jälkeen noin 1,5 2,5 kertaa suurempi kuin kerta-annoksen jälkeen. Tämä edistää terapeuttisten FSHpitoisuuksien saavuttamista. Ihon alle annetun Fertavid-injektion absoluuttinen hyötyosuus on noin 77 %. Yhdistelmä-DNAtekniikalla tuotettu FSH on biokemiallisesti hyvin samankaltainen kuin ihmisen virtsasta eristetty FSH, ja se jakautuu, metaboloituu ja erittyy samalla tavoin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Annettaessa Fertavidia kerta-annoksena rotille, sillä ei todettu olevan merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Toistoannostutkimuksissa rotilla (kaksi viikkoa) ja koirilla (13 viikkoa), käyttäen jopa 100-kertaisia ihmisen enimmäisannoksia, Fertavidilla ei ollut merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Fertavidilla ei todettu mutageenisuutta Amesin testissä eikä in vitro kromosomipoikkeavuustesteissä ihmisen lymfosyyteillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Fertavid 600 IU/0,72 ml injektioneste, liuos sisältää: sakkaroosia natriumsitraattia L-metioniinia polysorbaatti 20:tä bentsyylialkoholia injektionesteisiin käytettävässä vedessä. ph:n säätämiseksi natriumhydroksidia ja/tai kloorivetyhappoa. 6.2 Yhteensopimattomuudet 48

49 Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. Käytössä oleva sylinteriampulli säilyy korkeintaan 28 päivää. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Ei saa jäätyä. Pidä sylinteriampulli ulkopakkauksessa. Potilasmukavuutta ajatellen potilas voi säilyttää Fertavidia 25 C:ssa tai sen alle olevassa lämpötilassa yksittäisen, enintään kolmen kuukauden pituisen ajanjakson. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 0,72 millilitraa liuosta 1,5 ml:n sylinteriampullissa (tyyppi I lasi), jossa harmaa kumimäntä sekä alumiininen suojuskapseli, jossa kuminen upote. Pakkauksessa 1 sylinteriampulli ja 6 neulaa käytettäväksi Puregon Pen injektiokynän kanssa. Sylinteriampulli sisältää vähintään 700 IU FSH:ta 0,840 ml:ssa vesiliuosta, josta saatava kokonaisannos on 600 IU. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Älä käytä injektionestettä jos siinä on hiukkasia tai se ei ole kirkasta. Sylinteriampulleissa oleva Fertavid 600 IU/0,72 ml injektioneste on tarkoitettu käytettäväksi Puregon Pen injektiokynän kanssa. Noudata injektiokynän käyttöohjeita. Poista ilmakuplat sylinteriampullista ennen injektion antamista (ks. injektiokynän käyttöohjeet). Käytettyä sylinteriampullia ei saa täyttää uudelleen. Fertavid sylinteriampulliin ei saa sekoittaa muita lääkeaineita. Käytetty neula on hävitettävä heti injektion annon jälkeen. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA SP Europe Rue de Stalle, 73 B-1180 Bruxelles Belgia 8. MYYNTILUVAN NUMERO 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: Uudistamispäivämäärä: 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 49

50 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fertavid 900 IU/1,08 ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yhden sylinteriampullin sisältämä kokonaisannos on 900 IU rekombinantti follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH:ta) 1,08 ml:ssa vesiliuosta. Injektioneste vaikuttava aine on follitropiini beeta, joka on tuotettu geeniteknisesti kiinalaisen hamsterin munasarjasta peräisin olevassa solulinjassa (CHO). Vaikuttavan aineen vahvuus vesiliuoksessa on 833 IU/ml. Se vastaa 83,3 mikrogrammaa proteiinia/ml (spesifinen bioaktiivisuus in vivo vastaa noin IU FSH/mg proteiinia). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. Kirkas ja väritön liuos. Injektiokynässä käytettävä sylinteriampulli. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Naiset: Fertavid on indikoitu naisten hedelmättömyyden hoitoon seuraavissa tapauksissa: Anovulaatio (myös munasarjojen monirakkulatauti, PCOD) tapauksissa, joissa ei ole saatu vastetta klomifeenisitraattihoitoon. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio useiden follikkeleiden kypsyttämiseksi samanaikaisesti keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET) ja sukusolujen siirto munatorveen (GIFT) sekä siittiön injisointi sytoplasmaan (ICSI)]. Miehet: Puutteellinen spermatogeneesi hypogonadotrooppisen hypogonadismin vuoksi. 4.2 Annostus ja antotapa Fertavidia suositellaan käytettäväksi vain hedelmättömyyden hoitoon erikoistuneen erikoislääkärin valvonnan alaisena. Annostus Naiset Munasarjat reagoivat hyvin yksilöllisesti eksogeenisiin gonadotropiineihin, ja vaste saattaa vaihdella myös samalla potilaalla. Siksi yhtenäisiä annosteluohjeita ei voida antaa, vaan annostus on sovitettava yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Tähän tarvitaan ultraäänitutkimuksia ja estradiolipitoisuuksien seurantaa. Injektiokynä on väline, jolla voidaan antaa tarkasti siihen asetettu annos. Käytettäessä injektiokynää on osoitettu, että FSH:n määrä on noin 18% suurempi kuin käytettäessä injektioruiskua. Tällä saattaa olla erityistä merkitystä jos yhden hoitosyklin aikana käytetään sekä injektioruiskua että injektiokynää. Erityisesti vaihdettaessa injektioruiskusta injektiokynään pieni annoksen korjaus voi olla tarpeen, jotta vältyttäisiin liian suuren annoksen antamiselta. 50

54 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: gonadotropiinit, ATC-koodi: G03G A06. Fertavid sisältää rekombinanttia FSH:ta. Se on tuotettu yhdistelmä-dna-tekniikalla hamsterin (Chinese hamster) munasarjasolulinjassa, johon on transfektiomenetelmällä siirretty ihmisen FSH alayksikön geenit. Primaari aminohappojärjestys on sama kuin luonnollisella ihmisen FSH:lla. Pieniä eroja hiilihydraattiketjun rakenteessa tiedetään olevan. FSH on välttämätön normaalin follikkelin kasvun ja kypsymisen sekä sukurauhasten steroidituotannon kannalta. Naisilla follikkeleiden kehityksen käynnistyminen ja kesto sekä follikkelin kypsymisen ajankohta ja kypsien follikkeleiden lukumäärä riippuu FSH:n määrästä. Fertavidilla voidaankin stimuloida follikkeleiden kehitystä ja steroidituotantoa tietyissä sukurauhasten toimintahäiriöissä. Fertavidia voidaan käyttää myös useiden follikkeleiden samanaikaiseen kypsyttämiseen keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET), sukusolujen siirto munanjohtimeen (GIFT) sekä siittiön injisoiminen sytoplasmaan (ICSI)]. Fertavidin jälkeen annetaan yleensä hcg:ta, joka käynnistää follikkelin lopullisen kypsymisen, meioosin ja ovulaation. FSH-vajauksesta kärsivillä miehillä Fertavidia tulee käyttää hcg:n kanssa samanaikaisesti vähintään neljän kuukauden ajan spermatogeneesin edistämiseksi. 5.2 Farmakokinetiikka FSH:n huippupitoisuus veressä saavutetaan noin 12 tunnissa ihon alle annetun Fertavid-injektion jälkeen. Koska vaikuttava aine vapautuu hitaasti injektiokohdasta ja eliminaation puoliintumisaika on keskimäärin 40 tuntia (12 70 tuntia), FSH-pitoisuus pysyy kohonneena tuntia. Suhteellisen pitkän eliminaation puoliintumisajan vuoksi FSH:n pitoisuus plasmassa on toistuvan annostelun jälkeen noin 1,5 2,5 kertaa suurempi kuin kerta-annoksen jälkeen. Tämä edistää terapeuttisten FSHpitoisuuksien saavuttamista. Ihon alle annetun Fertavid-injektion absoluuttinen hyötyosuus on noin 77 %. Yhdistelmä-DNAtekniikalla tuotettu FSH on biokemiallisesti hyvin samankaltainen kuin ihmisen virtsasta eristetty FSH, ja se jakautuu, metaboloituu ja erittyy samalla tavoin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Annettaessa Fertavidia kerta-annoksena rotille, sillä ei todettu olevan merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Toistoannostutkimuksissa rotilla (kaksi viikkoa) ja koirilla (13 viikkoa), käyttäen jopa 100-kertaisia ihmisen enimmäisannoksia, Fertavidilla ei ollut merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Fertavidilla ei todettu mutageenisuutta Amesin testissä eikä in vitro kromosomipoikkeavuustesteissä ihmisen lymfosyyteillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Fertavid 900 IU/1,08 ml injektioneste, liuos sisältää: sakkaroosia natriumsitraattia L-metioniinia polysorbaatti 20:tä bentsyylialkoholia injektionesteisiin käytettävässä vedessä. ph:n säätämiseksi natriumhydroksidia ja/tai kloorivetyhappoa. 6.2 Yhteensopimattomuudet 54

55 Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. Käytössä oleva sylinteriampulli säilyy korkeintaan 28 päivää. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Ei saa jäätyä. Pidä sylinteriampulli ulkopakkauksessa. Potilasmukavuutta ajatellen potilas voi säilyttää Fertavidia 25 C:ssa tai sen alle olevassa lämpötilassa yksittäisen, enintään kolmen kuukauden pituisen ajanjakson. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 1,08 millilitraa liuosta 1,5 ml:n sylinteriampullissa (tyyppi I lasi), jossa harmaa kumimäntä sekä alumiininen suojuskapseli, jossa kuminen upote. Pakkauksessa 1 sylinteriampulli ja 9 neulaa käytettäväksi Puregon Pen injektiokynän kanssa. Sylinteriampulli sisältää 1025 IU FSH:ta 1,230 ml:ssa vesiliuosta josta saatava kokonaisannos on 900 IU. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Älä käytä injektionestettä jos siinä on hiukkasia tai se ei ole kirkasta. Sylinteriampulleissa oleva Fertavid 900 IU/1,08 ml injektioneste on tarkoitettu käytettäväksi Puregon Pen injektiokynän kanssa. Noudata injektiokynän käyttöohjeita. Poista ilmakuplat sylinteriampullista ennen injektion antamista (ks. injektiokynän käyttöohjeet). Käytettyä sylinteriampullia ei saa täyttää uudelleen. Fertavid sylinteriampulliin ei saa sekoittaa muita lääkeaineita. Käytetty neula on hävitettävä heti injektion annon jälkeen. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA SP Europe Rue de Stalle, 73 B-1180 Bruxelles Belgia 8. MYYNTILUVAN NUMERO 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: Uudistamispäivämäärä: 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 55

56 LIITE II A. BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJAT JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVAT VALMISTUSLUPIEN HALTIJAT B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT 56

57 A. BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJAT JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVAT VALMISTUSLUPIEN HALTIJAT Biologisen vaikuttavan aineen valmistajien nimet ja osoitteet N.V. Organon, P.O. Box 20, 5340 BH Oss, Alankomaat. Biosearch Ireland, National Cell & Tissue Culture Centre, Glasnevin, Dublin 9, Irlanti. Erän vapauttamisesta vastaavien valmistajien nimet ja osoitteet Fertavid injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 50 IU/0,5 ml, 75 IU/0,5 ml, 100 IU/0,5 ml, 150 IU/0,5 ml, 200 IU/0,5 ml: N.V. Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Alankomaat. Organon (Ireland) LTD., P.O. Box 2857, Swords, Co. Dublin, Irlanti. Organon S.A., Usine Saint-Charles, Eragny-sur-Epte, Ranska. Sylinteriampulleissa oleva Fertavid injektioneste 150 IU/0,18 ml, 300 IU/0,36 ml, 600 IU/0,72 ml, 900 IU/1,08 ml: N.V. Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Alankomaat. Organon (Ireland) LTD., P.O. Box 2857, Swords, Co. Dublin, Irlanti. Lääkevalmisteen painetussa pakkausselosteessa on ilmoitettava kyseisen erän vapauttamisesta vastaavan valmistusluvan haltijan nimi ja osoite. B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT 57

58 MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. Liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2). EHDOT TAI RAJOITUKSET, JOTKA KOSKEVAT KYSEISEN LÄÄKKEEN TURVALLISTA JA KÄYTTÖÄ Ei oleellinen. MUUT EHDOT Lääketurvajärjestelmä Myyntiluvan haltijan tulee varmistaa, että sillä on käytössä ja toiminnassa lääketurvajärjestelmä, joka on määritelty myyntilupahakemuksen osassa 1.8.1, versiossa 1.3, ennen valmisteen kauppaantuontia ja niin kauan, kun valmiste on käytössä. Määräaikaiset turvallisuuskatsaukset Fertavid-valmisteen määräaikaisen turvallisuuskatsauksen aikataulu noudattaa hakemuksessa viitatun Puregon-valmisteen aikataulua, ellei toisin ole määritelty. 58

59 LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 59

60 A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 60

61 ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT KOTELO TEKSTI Fertavid 50 IU/0,5 ml 1 injektiopullo 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fertavid 50 IU/0,5 ml injektioneste, liuos follitropiini beeta 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi 0,5 ml:n injektiopullo sisältää: follitropiini beetaa, joka vastaa 50 IU (100 IU/ml) rekombinantti follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH:ta). 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: sakkaroosi, natriumsitraatti, L-metioniini ja polysorbaatti 20 injektionesteisiin käytettävässä vedessä; natriumhydroksidi ja/tai kloorivetyhappo ph:n säätämiseen. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Injektioneste, liuos 1 x 0,5 ml injektiopullo 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Lihakseen, ihon alle Valmiste on käytettävä välittömästi injektiopullon avaamisen jälkeen. Vain yhtä käyttökertaa varten. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä jääkaapissa. Ei saa jäätyä. 61

62 Potilas voi säilyttää Fertavidia 25 C:ssa tai sen alle olevassa lämpötilassa yksittäisen, enintään 3 kuukauden pituisen ajanjakson. Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE SP Europe Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles, Belgia 12. MYYNTILUVAN NUMERO EU/ ERÄNUMERO Lot 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA 62

63 ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT KOTELO TEKSTI Fertavid 50 IU/0,5 ml 5 injektiopulloa 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fertavid 50 IU/0,5 ml injektioneste, liuos follitropiini beeta 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi 0,5 ml:n injektiopullo sisältää: follitropiini beetaa, joka vastaa 50 IU (100 IU/ml) rekombinantti follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH:ta). 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: sakkaroosi, natriumsitraatti, L-metioniini ja polysorbaatti 20 injektionesteisiin käytettävässä vedessä; natriumhydroksidi ja/tai kloorivetyhappo ph:n säätämiseen. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Injektioneste, liuos 5 x 0,5 ml injektiopulloa 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Lihakseen, ihon alle Valmiste on käytettävä välittömästi injektiopullon avaamisen jälkeen. Vain yhtä käyttökertaa varten. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä jääkaapissa. Ei saa jäätyä. 63

64 Potilas voi säilyttää Fertavidia 25 C:ssa tai sen alle olevassa lämpötilassa yksittäisen, enintään 3 kuukauden pituisen ajanjakson. Pidä injektiopullot ulkopakkauksessa. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE SP Europe Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles, Belgia 12. MYYNTILUVAN NUMERO EU/ ERÄNUMERO Lot 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA 64

67 PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT INJEKTIOPULLO TEKSTI Fertavid 50 IU/0,5 ml 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Fertavid 50 IU/0,5 ml injektioneste, liuos follitropiini beeta Lihakseen, ihon alle 2. ANTOTAPA 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 4. ERÄNUMERO Lot: 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 6. MUUTA SP Europe 67

74 PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT INJEKTIOPULLO TEKSTI Fertavid 75 IU/0,5 ml 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Fertavid 75 IU/0,5 ml injektioneste, liuos follitropiini beeta Lihakseen, ihon alle 2. ANTOTAPA 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 4. ERÄNUMERO Lot 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 6. MUUTA SP Europe 74

82 ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT KOTELO TEKSTI Fertavid 150 IU/0,5 ml 1 injektiopullo 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fertavid 150 IU/0,5 ml injektioneste, liuos follitropiini beeta 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi 0,5 ml:n injektiopullo sisältää: follitropiini beetaa, joka vastaa 150 IU (300 IU/ml) rekombinantti follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH:ta). 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: sakkaroosi, natriumsitraatti, L-metioniini ja polysorbaatti 20 injektionesteisiin käytettävässä vedessä; natriumhydroksidi ja/tai kloorivetyhappo ph:n säätämiseen 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Injektioneste, liuos 1 x 0,5 ml injektiopullo 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Lihakseen, ihon alle Valmiste on käytettävä välittömästi injektiopullon avaamisen jälkeen. Vain yhtä käyttökertaa varten. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä jääkaapissa. Ei saa jäätyä. 82

96 ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT KOTELO TEKSTI Fertavid 150 IU/0,18 ml 1 sylinteriampulli 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fertavid 150 IU/0,18 ml injektioneste, liuos follitropiini beeta 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) 225 IU rekombinantti FSH:ta/0,270 ml Nettosisältö 150 IU 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: sakkaroosi, natriumsitraatti, L-metioniini, polysorbaatti 20 ja bentsyylialkoholi injektionesteisiin käytettävässä vedessä; natriumhydroksidi ja/tai kloorivetyhappo ph:n säätämiseen. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Injektioneste, liuos Yksi sylinteriampulli 1 pakkaus, jossa 3 neulaa 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Ihon alle Ainoastaan Puregon Pen injektiokynässä käytettäväksi. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP Käytössä oleva sylinteriampulli säilyy korkeintaan 28 päivää. 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET 96

97 Säilytä jääkaapissa. Ei saa jäätyä. Potilas voi säilyttää Fertavidia 25 C:ssa tai sen alle olevassa lämpötilassa yksittäisen, enintään 3 kuukauden pituisen ajanjakson. Pidä sylinteriampulli ulkopakkauksessa. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE SP Europe Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles, Belgia 12. MYYNTILUVAN NUMERO EU/ ERÄNUMERO Lot 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA 97

98 PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT SYLINTERIAMPULLI TEKSTI Fertavid 150 IU/0,18 ml 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Fertavid 150 IU/0,18 ml injektioneste, liuos follitropiini beeta Ihon alle 2. ANTOTAPA 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 4. ERÄNUMERO Lot 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 0,270 ml 6. MUUTA SP Europe 98

99 ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT KOTELO TEKSTI Fertavid 300 IU/0,36 ml 1 sylinteriampulli 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fertavid 300 IU/0,36 ml injektioneste, liuos follitropiini beeta 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) 400 IU rekombinantti FSH:ta/0,480 ml Nettosisältö 300 IU 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: sakkaroosi, natriumsitraatti, L-metioniini, polysorbaatti 20 ja bentsyylialkoholi injektionesteisiin käytettävässä vedessä; natriumhydroksidi ja/tai kloorivetyhappo ph:n säätämiseen. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Injektioneste, liuos Yksi sylinteriampulli 2 pakkausta, kummassakin 3 neulaa 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Ihon alle Ainoastaan Puregon Pen injektiokynässä käytettäväksi. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP Käytössä oleva sylinteriampulli säilyy korkeintaan 28 päivää. 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET 99

102 ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT KOTELO TEKSTI Fertavid 600 IU/0,72 ml 1 sylinteriampulli 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fertavid 600 IU/0,72 ml injektioneste, liuos follitropiini beeta 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) 700 IU rekombinantti FSH:ta/0,840 ml Nettosisältö 600 IU 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: sakkaroosi, natriumsitraatti, L-metioniini, polysorbaatti 20 ja bentsyylialkoholi injektionesteisiin käytettävässä vedessä; natriumhydroksidi ja/tai kloorivetyhappo ph:n säätämiseen. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Injektioneste, liuos Yksi sylinteriampulli 2 pakkausta, kummassakin 3 neulaa 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Ihon alle Ainoastaan Puregon Pen injektiokynässä käytettäväksi. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP Käytössä oleva sylinteriampulli säilyy korkeintaan 28 päivää. 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET 102

105 ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT KOTELO TEKSTI Fertavid 900 IU/1,08 ml 1 sylinteriampulli 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fertavid 900 IU/1,08 ml injektioneste, liuos follitropiini beeta 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) 1025 IU rekombinantti FSH:ta/1,230 ml Nettosisältö 900 IU 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: sakkaroosi, natriumsitraatti, L-metioniini, polysorbaatti 20 ja bentsyylialkoholi injektionesteisiin käytettävässä vedessä; natriumhydroksidi ja/tai kloorivetyhappo ph:n säätämiseen. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Injektioneste, liuos Yksi sylinteriampulli 3 pakkausta, kussakin 3 neulaa 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Ihon alle Ainoastaan Puregon Pen injektiokynässä käytettäväksi. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP Käytössä oleva sylinteriampulli säilyy korkeintaan 28 päivää. 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET 105

108 B. PAKKAUSSELOSTE 108

109 PAKKAUSSELOSTE Fertavid 50 IU/0,5 ml injektioneste, liuos follitropiini beeta Lue tämä pakkausseloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen. Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin sinun. Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole tässä selosteessa mainittu, tai kokemasi haittavaikutus on vakava, kerro niistä lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. Tässä pakkausselosteessa esitetään: 1. Mitä Fertavid on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin käytät Fertavidia 3. Miten Fertavidia käytetään 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Fertavidin säilyttäminen 6. Muuta tietoa 1. MITÄ FERTAVID ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Fertavid injektioneste, liuos sisältää follitropiini beetaa, follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH). FSH kuuluu gonadotropiinien ryhmään ja sillä on tärkeä merkitys hedelmällisyyden ja lisääntymisen kannalta. Naisilla se on välttämätön munasolun sisältävien munarakkuloiden (pienet munasolun sisältävät rakkulat munasarjoissa) kasvun ja kehityksen säätelijänä. Miehillä FSH:ta tarvitaan siittiöiden muodostukseen. Fertavid-valmistetta käytetään lapsettomuuden hoitoon seuraavissa tilanteissa: Fertavidia voidaan käyttää ovulaation aikaansaamiseen naisilla, joilla munasolun irtoamista ei tapahdu ja jotka eivät ole tulleet raskaaksi klomifeenisitraattihoidolla. Fertavidia voidaan käyttää useiden munarakkuloiden kypsyttämiseen keinoalkuisessa lapsettomuuden hoidossa, esim. koeputkihedelmöityksessä (IVF). Miehillä, jotka ovat hedelmättömiä hormonipuutoksen vuoksi, Fertavidia voidaan käyttää siittiöiden tuottamiseksi. 2. ENNEN KUIN KÄYTÄT FERTAVIDIA Älä käytä Fertavidia jos sinulla on munasarja-, rinta-, kohtu-, kives-, hypotalamus- tai aivolisäkekasvain jos olet allerginen (yliherkkä) follitropiini beetalle tai Fertavidin jollekin muulle aineelle jos sinulla on runsasta tai epäsäännöllistä emätinverenvuotoa, jonka syytä ei tiedetä jos sinulla on primääri munasarjojen vajaatoiminta jos sinulla on munasarjakystia tai suurentuneet munasarjat, mikä ei johdu munasarjan monirakkulataudista jos sinulla on synnytyselinten epämuodostumat, jotka tekevät normaalin raskauden mahdottomaksi jos sinulla on kohdun leimyoomat, jotka tekevät normaalin raskauden mahdottomaksi jos sairastat primaaria kivesten toimintahäiriötä. Ole erityisen varovainen Fertavidin suhteen 109

110 Kerro lääkärille, jos olet aiemmin saanut allergisen reaktion neomysiinistä ja/tai streptomysiinistä (antibiootteja). Naiset: Hoidon huolellinen seuranta lääkärin valvonnassa on erittäin tärkeää. Munasarjojen ultraäänitutkimus ja veri- ja virtsakokeet tehdään säännöllisesti. Saatujen tulosten perusteella Fertavid annostusta voidaan säädellä tarkasti päivittäin. Oikea annostus on erittäin tärkeä, sillä liian suuri annos voi kiihdyttää liikaa munasarjojen toimintaa ja johtaa harvinaisiin, mutta vakaviin haittavaikutuksiin. Tämä saattaa ilmetä alavatsakipuna. Lääkäri pystyy estämään munasarjojen liikatoiminnan seuraamalla säännöllisesti FSH-hoidon vastetta. Ota siis viipymättä yhteys lääkäriin, jos sinulla on huomattavia alavatsakipuja tai niitä esiintyy muutaman päivän kuluttua edellisestä pistoksesta. Fertavid-hoito (kuten myös raskaus) saattaa lisätä tromboosiriskiä (veritulppamuodostusta laskimoissa, useimmiten alaraajoissa tai keuhkoissa). Keskustele tästä lääkärin kanssa ennen hoidon aloittamista, erityisesti jos: tiedät, että sinulla on suurentunut tromboosiriski sinulla tai lähisukulaisellasi on joskus ollut tromboosi olet huomattavasti ylipainoinen. Miehet: Veren FSH-pitoisuuden kohoaminen viittaa kivesvaurioon. Fertavid ei yleensä tehoa tällaisissa tapauksissa. Hoidon seuraamiseksi lääkäri voi lähettää sinut siemennesteanalyysiin 4-6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö Fertavid yhdessä klomifeenisitraatin kanssa saattaa voimistaa munarakkulavastetta. GnRH-agonistin annon jälkeen saatetaan vasteeseen tarvita suurempia Fertavid-annoksia. Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. Raskaus Ei ole olemassa kliinistä kokemusta eikä eläimillä tehtyihin tutkimuksiin perustuvaa näyttöä siitä, että Fertavidin käyttö raskauden aikana johtaisi synnynnäisiin poikkeavuuksiin. Siitä huolimatta, sinun ei tule käyttää Fertavidia, jos olet jo raskaana tai epäilet, että saattaisit olla raskaana. Kaksosraskauksien tai monisikiöisten raskauksien todennäköisyys on keskimääräistä suurempi gonadotropiinihoidon jälkeen. Monisikiöraskauksiin liittyy terveysriskien suureneminen sekä äidin että lasten osalta lähellä synnytystä ja sen aikana. Lisäksi monisikiöraskauksiin ja hedelmällisyyshoitoja saavien potilaiden ominaisuuksiin (esim. naisen ikä, siittiöiden ominaisuudet) voi liittyä suurentunut synnynnäisten poikkeavuuksien riski. Kohdunulkoisen raskauden mahdollisuus on hieman lisääntynyt, jos munatorvet ovat vaurioituneet. Lapsettomuushoitoa saavilla naisilla keskenmenon riski on hieman tavallista suurempi. Imetys Fertavidia ei pidä käyttää, jos imetät. Ajaminen ja koneiden käyttö Lääkevalmisteen ei ole havaittu vaikuttavan ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. 3. MITEN FERTAVIDIA KÄYTETÄÄN Käytä Fertavidia juuri sen verran kuin lääkäri on määrännyt. Tarkista annostusohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos olet epävarma. 110

111 Annos naisille Fertavid annostuksen määrää lääkäri. Annostusta voidaan muuttaa hoidon kuluessa. Seuraavassa tarkemmat hoito-ohjeet. FSH:n aiheuttama munasarjavaste vaihtelee eri naisilla, ja siksi on mahdotonta antaa annossuositusta, joka sopii kaikille potilaille. Oikean annostuksen löytämiseksi munarakkulan kasvua seurataan ultraäänellä ja mittaamalla estradiolin (naissukupuolihormoni) pitoisuus verestä tai virtsasta. Naiset, joilla munasolun irtoamista ei tapahdu Lääkäri määrää aloitusannoksen, jolla jatketaan vähintään seitsemän päivän ajan. Ellei munasarjavastetta tule, vuorokausiannosta nostetaan vähitellen kunnes vaste on riittävä munarakkuloiden kasvun ja/tai plasman estradiolipitoisuuksien perusteella. Sitten vuorokausiannos pidetään ennallaan kunnes munarakkula on riittävän suuri. Yleensä 7-14 päivän hoito riittää. Sitten Fertavidin anto lopetetaan ja munasolun irtoaminen aiheutetaan antamalla ihmisen koriongonadotropiinia (hcg). Keinoalkuiset lisääntymismenetelmät, esim. koeputkihedelmöitys (IVF) Lääkäri määrää aloitusannoksen, jolla jatketaan vähintään ensimmäisten neljän päivän ajan. Tämän jälkeen annos voidaan sovittaa kullekin potilaalle sopivaksi munasarjavasteen perusteella. Kun riittävä määrä sopivan suuria munarakkuloita on kehittynyt, munarakkulan lopullinen kypsymisvaihe aiheutetaan antamalla hcg:tä. Munasolut kerätään tunnin kuluttua. Annos miehille Fertavidia määrätään tavallisesti 450 IU:ta viikossa useimmiten kolmeen 150 IU:n annokseen jaettuna, yhdessä toisen hormonin (hcg) kanssa. Hoitoa jatketaan vähintään 3-4 kuukautta. Ellei vastetta ole saatu tässä ajassa, hoitoa voidaan jatkaa vähintään 18 kuukautta. Antotapa ja antoreitti Fertavid vaikuttaa vain, jos se annetaan injektiona lihakseen tai ihon alle. Ensimmäinen Fertavid-injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Pistokset annetaan hitaasti joko lihakseen (esimerkiksi pakaraan, reiteen tai olkavarteen) tai ihon alle (esimerkiksi vatsan ihoon). Lihakseen annettavat pistokset antaa aina joko lääkäri tai sairaanhoitaja. Ihon alle pistettävät annokset voi joissakin tapauksissa pistää itse tai ne voi antaa kumppani. Lääkäri neuvoo oikean pistosajankohdan ja -tekniikan. Kun noudatat ohjeita huolellisesti, Fertavid tulee annostelluksi oikein ja mahdollisimman vähin haittavaikutuksin. Käyttöohjeet Vaihe 1 - Lääkeruiskun valmistelu Fertavidia injisoitaessa tulisi käyttää steriilejä kertakäyttöruiskuja ja -neuloja. Ruiskun tulee olla niin pienikokoinen, että annos on riittävän tarkka. Fertavid injektioneste on lasisessa injektiopullossa. Älä käytä injektionestettä, jos siinä on hiukkasia tai se ei ole kirkasta. Poista kapseli injektiopullon kumitulpan päältä. Kiinnitä ruiskuun neula ja työnnä se kumitulpan läpi (a). Vedä neste ruiskuun (b) ja vaihda käytetyn neulan tilalle uusi neula, jolla pistäminen suoritetaan (c). Pidä ruiskua kädessäsi siten, että neula osoittaa ylöspäin ja naputa varovasti ruiskun kylkeä, jotta saat kaikki ilmakuplat ylös: paina tämän jälkeen mäntää kunnes kaikki ilma on poistunut ja ruiskussa on vain Fertavid-injektionestettä (d). Tarvittaessa mäntää voidaan painaa pidemmälle injisoitavan nestemäärän säätämiseksi. 111

112 Vaihe 2 - Pistoskohta Paras ihonalaisen pistoksen antokohta on vatsan seutu navan ympäristössä, jossa on paljon löysää ihoa ja paksu rasvakerros (e). Pistoskohtaa tulee vaihdella vähän joka pistoskerralla. Pistos on mahdollista antaa myös muille iho-alueille. Lääkäri tai sairaanhoitaja opastaa sinua. Vaihe 3 - Pistoskohdan valmistelu Pistoskohdan pieniä hermopäätteitä voidaan stimuloida taputtamalla sitä muutaman kerran, jolloin piston aiheuttama epämukavuus vähenee. Kädet tulee pestä ja pistoskohta desinfioida (esim. 0,5 % klooriheksidiinillä) puhtaaksi pintabakteereista. Puhdista alue noin 5 senttimetrin alueelta pistoskohdan ympäriltä ja anna puhdistusaineen haihtua iholta vähintään minuutin ajan ennen pistoksen antamista. Vaihe 4 - Neulan työntäminen ihoon Nosta ihopoimu sormien väliin ja pistä neula kohtisuorasti ihoon (f). Vaihe 5 - Tarkista neulan oikea asento Jos neulan asento on oikea, mäntää on melko vaikea vetää takaisinpäin. Jos ruiskuun on vetäytynyt verta, se merkitsee, että neulan kärki on osunut verisuoneen. Jos näin tapahtuu, vedä neula ulos, pane pistoskohtaan desinfektioainetta sisältävä tuppo ja paina: verenvuoto loppuu parissa minuutissa. Älä käytä ruiskussa olevaa nestettä vaan hävitä se. Aloita sitten uudelleen vaiheesta 1 käyttäen uutta neulaa, ruiskua ja uutta Fertavid-injektiopulloa. Vaihe 6 - Liuoksen injisointi Paina mäntää hitaasti ja tasaisesti niin, että liuos injektoituu oikein eikä iho vaurioidu. Vaihe 7 - Neulan vetäminen ihosta Vedä neula ulos nopeasti ja paina pistoskohtaa desinfektioainetta sisältävällä lapulla. Fertavid injektionesteen leviämistä helpottaa ja mahdollista kipua lievittää pistoskohdan varovainen hieronta samalla kun painat pistoskohtaa. Käyttämättä jäänyt neste on hävitettävä. Älä sekoita Fertavidia muiden lääkeaineiden kanssa. Jos käytät enemmän Fertavidia kuin sinun pitäisi Ota yhteyttä lääkäriin. Liian suuri annos saattaa aktivoida munasarjoja liikaa. Ks. kohta Mahdolliset haittavaikutukset. Jos unohdat käyttää Fertavidia 112

113 Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi kerta-annoksen. Ilmoita lääkärille unohtuneesta annoksesta. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikki lääkkeet, Fertavidkin voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa. Lieviä haittavaikutuksia ovat pistoskohdassa esiintyvät mustelmat, kipu, punoitus, turvotus ja kutina. Satunnaisesti havaittiin myös laajemmalti levinneitä reaktioita kuten ihottumaa. Naiset: FSH-hoitoon liittyvä komplikaatio on ei-toivottu munasarjojen hyperstimulaatio. Tämä tila voi kehittyä erittäin vakavaksi, mutta sen riskiä voidaan pienentää seuraamalla huolellisesti follikkelien kehittymistä hoidon aikana. Ensimmäinen oire munasarjojen liiallisesta stimuloitumisesta saattaa olla vatsakipu, pahoinvointi tai ripuli. Vaikeammissa tapauksissa oireena voi olla munasarjojen suurentuminen, nesteen kertyminen vatsaonteloon tai keuhkoihin, painonnousu ja veritulppamuodostus. Ota yhteys lääkäriin viipymättä, jos sinulla on joitakin mainituista oireista tai jos niitä esiintyy muutaman päivän kuluttua edellisestä pistoksesta. Joskus harvoin veritulppa saattaa ilmaantua ilman ei-toivottua munasarjojen hyperstimulaatiota (katso myös Ole erityisen varovainen Fertavidin suhteen ). Muita kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutuksia ovat päänsärky ja pahoinvointi. Miehet: Jonkinasteista rintojen suurenemista tai aknea voi esiintyä hcg-hoidon aikana. Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole tässä pakkausselosteessa mainittu, tai kokemasi haittavaikutus on vakava, kerro niistä lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. 5. FERTAVIDIN SÄILYTTÄMINEN Ei lasten ulottuville eikä näkyville. Älä käytä pakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän 'EXP:' jälkeen. Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Ei saa jäätyä. Pidä injektiopullo(t) ulkopakkauksessa. Mukavuuttasi ajatellen voit säilyttää Fertavidia 25 C tai sen alle olevassa lämpötilassa (huoneenlämmössä) yksittäisen, enintään 3 kuukauden pituisen ajanjakson. Kirjoita muistiin päivämäärä, josta alkaen säilytät valmistetta huoneenlämmössä. Injektioneste on käytettävä heti injektiopullon avaamisen jälkeen. Älä käytä Fertavidia, jos huomaat näkyviä muutoksia lääkevalmisteen ulkonäössä, siinä on hiukkasia tai se ei ole kirkasta. Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy käyttämättömien lääkkeiden hävittämisestä apteekista. Näin menetellen suojelet luontoa. 6. MUUTA TIETOA Mitä Fertavid sisältää 113

114 Vaikuttava aine on follitropiini beeta, follikkelia stimuloiva hormoni (FSH). Sen määrä yhdessä injektiopullossa on 50 IU/0,5 ml vesiliuosta. Muut aineet ovat: sakkaroosi, natriumsitraatti, L-metioniini ja polysorbaatti 20:tä injektionesteisiin käytettävässä vedessä, sekä ph:n säätämiseksi natriumhydroksidia ja/tai kloorivetyhappoa. Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkauskoot Fertavid injektioneste, liuos on kirkas, väritön liuos. Valmiste on pakattu lasiseen injektiopulloon. Valmistetta on saatavana 1, 5 ja 10 injektiopullon pakkauksissa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. Myyntiluvan haltija SP Europe, Rue de Stalle 73, B-1180 Bruxelles, Belgia Valmistaja N.V. Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Alankomaat Organon (Ireland) Ltd., P.O. Box 2857, Drynam Road, Swords, Co. Dublin, Irlanti Organon S.A., Usine Saint Charles, Eragny sur Epte, Ranska Tämä pakkausseloste on hyväksytty viimeksi Kirjeenvaihdossa on mainittava pakkauksen eränumero. 114

116 Kerro lääkärille, jos olet aiemmin saanut allergisen reaktion neomysiinistä ja/tai streptomysiinistä (antibiootteja). Naiset: Hoidon huolellinen seuranta lääkärin valvonnassa on erittäin tärkeää. Munasarjojen ultraäänitutkimus ja veri- ja virtsakokeet tehdään säännöllisesti. Saatujen tulosten perusteella Fertavid annostusta voidaan säädellä tarkasti päivittäin. Oikea annostus on erittäin tärkeä, sillä liian suuri annos voi kiihdyttää liikaa munasarjojen toimintaa ja johtaa harvinaisiin, mutta vakaviin haittavaikutuksiin. Tämä saattaa ilmetä alavatsakipuna. Lääkäri pystyy estämään munasarjojen liikatoiminnan seuraamalla säännöllisesti FSH-hoidon vastetta. Ota siis viipymättä yhteys lääkäriin, jos sinulla on huomattavia alavatsakipuja tai niitä esiintyy muutaman päivän kuluttua edellisestä pistoksesta. Fertavid-hoito (kuten myös raskaus) saattaa lisätä tromboosiriskiä (veritulppamuodostusta laskimoissa, useimmiten alaraajoissa tai keuhkoissa). Keskustele tästä lääkärin kanssa ennen hoidon aloittamista, erityisesti jos: tiedät, että sinulla on suurentunut tromboosiriski sinulla tai lähisukulaisellasi on joskus ollut tromboosi olet huomattavasti ylipainoinen. Miehet: Veren FSH-pitoisuuden kohoaminen viittaa kivesvaurioon. Fertavid ei yleensä tehoa tällaisissa tapauksissa. Hoidon seuraamiseksi lääkäri voi lähettää sinut siemennesteanalyysiin 4-6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö Fertavid yhdessä klomifeenisitraatin kanssa saattaa voimistaa munarakkulavastetta. GnRH-agonistin annon jälkeen saatetaan vasteeseen tarvita suurempia Fertavid-annoksia. Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. Raskaus Ei ole olemassa kliinistä kokemusta eikä eläimillä tehtyihin tutkimuksiin perustuvaa näyttöä siitä, että Fertavidin käyttö raskauden aikana johtaisi synnynnäisiin poikkeavuuksiin. Siitä huolimatta, sinun ei tule käyttää Fertavidia jos olet jo raskaana tai epäilet että saattaisit olla raskaana. Kaksosraskauksien tai monisikiöisten raskauksien todennäköisyys on keskimääräistä suurempi gonadotropiinihoidon jälkeen. Monisikiöraskauksiin liittyy terveysriskien suureneminen sekä äidin että lasten osalta lähellä synnytystä ja sen aikana. Lisäksi monisikiöraskauksiin ja hedelmällisyyshoitoja saavien potilaiden ominaisuuksiin (esim. naisen ikä, siittiöiden ominaisuudet) voi liittyä suurentunut synnynnäisten poikkeavuuksien riski. Kohdunulkoisen raskauden mahdollisuus on hieman lisääntynyt, jos munatorvet ovat vaurioituneet. Lapsettomuushoitoa saavilla naisilla keskenmenon riski on hieman tavallista suurempi. Imetys Fertavidia ei pidä käyttää, jos imetät. Ajaminen ja koneiden käyttö Lääkevalmisteen ei ole havaittu vaikuttavan ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. 3. MITEN FERTAVIDIA KÄYTETÄÄN Käytä Fertavidia juuri sen verran kuin lääkäri on määrännyt. Tarkista annostusohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos olet epävarma. 116

119 Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi kerta-annoksen. Ilmoita lääkärille unohtuneesta annoksesta. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikki lääkkeet, Fertavidkin voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa. Lieviä haittavaikutuksia ovat pistoskohdassa esiintyvät mustelmat, kipu, punoitus, turvotus ja kutina. Satunnaisesti havaittiin myös laajemmalti levinneitä reaktioita kuten ihottumaa. Naiset: FSH-hoitoon liittyvä komplikaatio on ei-toivottu munasarjojen hyperstimulaatio. Tämä tila voi kehittyä erittäin vakavaksi, mutta sen riskiä voidaan pienentää seuraamalla huolellisesti follikkelien kehittymistä hoidon aikana. Ensimmäinen oire munasarjojen liiallisesta stimuloitumisesta saattaa olla vatsakipu, pahoinvointi tai ripuli. Vaikeammissa tapauksissa oireena voi olla munasarjojen suurentuminen, nesteen kertyminen vatsaonteloon tai keuhkoihin, painonnousu ja veritulppamuodostus. Ota yhteys lääkäriin viipymättä, jos sinulla on joitakin mainituista oireista tai jos niitä esiintyy muutaman päivän kuluttua edellisestä pistoksesta. Joskus harvoin veritulppa saattaa ilmaantua ilman ei-toivottua munasarjojen hyperstimulaatiota (katso myös Ole erityisen varovainen Fertavidin suhteen ). Muita kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutuksia ovat päänsärky ja pahoinvointi. Miehet: Jonkinasteista rintojen suurenemista tai aknea voi esiintyä hcg-hoidon aikana. Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole tässä pakkausselosteessa mainittu, tai kokemasi haittavaikutus on vakava, kerro niistä lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. 5. FERTAVIDIN SÄILYTTÄMINEN Ei lasten ulottuville eikä näkyville. Älä käytä pakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän 'EXP:' jälkeen. Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Ei saa jäätyä. Pidä injektiopullo(t) ulkopakkauksessa. Mukavuuttasi ajatellen voit säilyttää Fertavidia 25 C:ssa tai sen alle olevassa lämpötilassa (huoneenlämmössä) yksittäisen, enintään 3 kuukauden pituisen ajanjakson. Kirjoita muistiin päivämäärä, josta alkaen säilytät valmistetta huoneenlämmössä. Injektioneste on käytettävä heti injektiopullon avaamisen jälkeen. Älä käytä Fertavidia, jos huomaat näkyviä muutoksia lääkevalmisteen ulkonäössä, siinä on hiukkasia tai se ei ole kirkasta. Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy käyttämättömien lääkkeiden hävittämisestä apteekista. Näin menetellen suojelet luontoa. 6. MUUTA TIETOA Mitä Fertavid sisältää 119

134 Kerro lääkärille, jos olet aiemmin saanut allergisen reaktion neomysiinistä ja/tai streptomysiinistä (antibiootteja). Naiset: Hoidon huolellinen seuranta lääkärin valvonnassa on erittäin tärkeää. Munasarjojen ultraäänitutkimus ja veri- ja virtsakokeet tehdään säännöllisesti. Saatujen tulosten perusteella Fertavid annostusta voidaan säädellä tarkasti päivittäin. Oikea annostus on erittäin tärkeä, sillä liian suuri annos voi kiihdyttää liikaa munasarjojen toimintaa ja johtaa harvinaisiin, mutta vakaviin haittavaikutuksiin. Tämä saattaa ilmetä alavatsakipuna. Lääkäri pystyy estämään munasarjojen liikatoiminnan seuraamalla säännöllisesti FSH-hoidon vastetta. Ota siis viipymättä yhteys lääkäriin, jos sinulla on huomattavia alavatsakipuja tai niitä esiintyy muutaman päivän kuluttua edellisestä pistoksesta. Fertavid-hoito (kuten myös raskaus) saattaa lisätä tromboosiriskiä (veritulppamuodostusta laskimoissa, useimmiten alaraajoissa tai keuhkoissa). Keskustele tästä lääkärin kanssa ennen hoidon aloittamista, erityisesti jos: tiedät, että sinulla on suurentunut tromboosiriski sinulla tai lähisukulaisellasi on joskus ollut tromboosi olet huomattavasti ylipainoinen. Miehet: Veren FSH-pitoisuuden kohoaminen viittaa kivesvaurioon. Fertavid ei yleensä tehoa tällaisissa tapauksissa. Hoidon seuraamiseksi lääkäri voi lähettää sinut siemennesteanalyysiin 4-6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö Fertavid yhdessä klomifeenisitraatin kanssa saattaa voimistaa munarakkulavastetta. GnRH-agonistin annon jälkeen saatetaan vasteeseen tarvita suurempia Fertavid-annoksia. Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. Raskaus Ei ole olemassa kliinistä kokemusta eikä eläimillä tehtyihin tutkimuksiin perustuvaa näyttöä siitä, että Fertavidin käyttö raskauden aikana johtaisi synnynnäisiin poikkeavuuksiin. Siitä huolimatta, sinun ei tule käyttää Fertavidia jos olet jo raskaana tai epäilet, että saattaisit olla raskaana. Kaksosraskauksien tai monisikiöisten raskauksien todennäköisyys on keskimääräistä suurempi gonadotropiinihoidon jälkeen. Monisikiöraskauksiin liittyy terveysriskien suureneminen sekä äidin että lasten osalta lähellä synnytystä ja sen aikana. Lisäksi monisikiöraskauksiin ja hedelmällisyyshoitoja saavien potilaiden ominaisuuksiin (esim. naisen ikä, siittiöiden ominaisuudet) voi liittyä suurentunut synnynnäisten poikkeavuuksien riski. Kohdunulkoisen raskauden mahdollisuus on hieman lisääntynyt, jos munatorvet ovat vaurioituneet. Lapsettomuushoitoa saavilla naisilla keskenmenon riski on hieman tavallista suurempi. Imetys Fertavidia ei pidä käyttää, jos imetät. Ajaminen ja koneiden käyttö Lääkevalmisteen ei ole havaittu vaikuttavan ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. 3. MITEN FERTAVIDIA KÄYTETÄÄN Käytä Fertavidia juuri sen verran kuin lääkäri on määrännyt. Tarkista annostusohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos olet epävarma. 134

139 PAKKAUSSELOSTE Fertavid 150 IU/0,18 ml injektioneste, liuos follitropiini beeta Lue tämä pakkausseloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen. Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin sinun. Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole tässä selosteessa mainittu, tai kokemasi haittavaikutus on vakava, kerro niistä lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. Tässä pakkausselosteessa esitetään: 1. Mitä Fertavid on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin käytät Fertavidia 3. Miten Fertavidia käytetään 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Fertavidin säilyttäminen 6. Muuta tietoa 1. MITÄ FERTAVID ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Fertavid 150 IU/0,18 ml sisältää follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH). Valmisteen vahvuus on 833 IU/ml. FSH kuuluu gonadotropiinien ryhmään ja sillä on tärkeä merkitys hedelmällisyyden ja lisääntymisen kannalta. Naisilla se on välttämätön munasolun sisältävien munarakkuloiden (pienet munasolun sisältävät rakkulat munasarjoissa) kasvun ja kehityksen säätelijänä. Miehillä FSH:ta tarvitaan siittiöiden muodostukseen. Fertavid-valmistetta käytetään lapsettomuuden hoitoon seuraavissa tilanteissa: Fertavidia voidaan käyttää ovulaation aikaansaamiseen naisilla, joilla munasolun irtoamista ei tapahdu ja jotka eivät ole tulleet raskaaksi klomifeenisitraattihoidolla. Fertavidia voidaan käyttää useiden munarakkuloiden kypsyttämiseen keinoalkuisessa lapsettomuuden hoidossa, esim. koeputkihedelmöityksessä (IVF). Miehillä, jotka ovat hedelmättömiä hormonipuutoksen vuoksi, Fertavidia voidaan käyttää siittiöiden tuottamiseksi. 2. ENNEN KUIN KÄYTÄT FERTAVIDIA Älä käytä Fertavidia jos sinulla on munasarja-, rinta-, kohtu-, kives-, hypotalamus- tai aivolisäkekasvain jos olet allerginen (yliherkkä) follitropiini beetalle tai Fertavidin jollekin muulle aineelle jos sinulla on runsasta tai epäsäännöllistä emätinverenvuotoa, jonka syytä ei tiedetä jos sinulla on primääri munasarjojen vajaatoiminta jos sinulla on munasarjakystia tai suurentuneet munasarjat, mikä ei johdu munasarjan monirakkulataudista jos sinulla on synnytyselinten epämuodostumat, jotka tekevät normaalin raskauden mahdottomaksi jos sinulla on kohdun leiomyoomat, jotka tekevät normaalin raskauden mahdottomaksi jos sairastat primaaria kivesten toimintahäiriötä. Ole erityisen varovainen Fertavidin suhteen 139

141 Annos naisille Fertavid annostuksen määrää lääkäri. Annostusta voidaan muuttaa hoidon kuluessa. Seuraavassa tarkemmat hoito-ohjeet. FSH:n aiheuttama munasarjavaste vaihtelee eri naisilla, ja siksi on mahdotonta antaa annossuositusta, joka sopii kaikille potilaille. Oikean annostuksen löytämiseksi munarakkulan kasvua seurataan ultraäänellä ja mittaamalla estradiolin (naissukupuolihormoni) pitoisuus verestä tai virtsasta. Naiset, joilla munasolun irtoamista ei tapahdu Lääkäri määrää aloitusannoksen, jolla jatketaan vähintään seitsemän päivän ajan. Ellei munasarjavastetta tule, vuorokausiannosta nostetaan vähitellen kunnes vaste on riittävä munarakkuloiden kasvun ja/tai plasman estradiolipitoisuuksien perusteella. Sitten vuorokausiannos pidetään ennallaan kunnes munarakkula on riittävän suuri. Yleensä 7-14 päivän hoito riittää. Sitten Fertavidin anto lopetetaan ja munasolun irtoaminen aiheutetaan antamalla ihmisen koriongonadotropiinia (hcg). Keinoalkuiset lisääntymismenetelmät, esim. koeputkihedelmöitys (IVF) Lääkäri määrää aloitusannoksen, jolla jatketaan vähintään ensimmäisten neljän päivän ajan. Tämän jälkeen annos voidaan sovittaa kullekin potilaalle sopivaksi munasarjavasteen perusteella. Kun riittävä määrä sopivan suuria munarakkuloita on kehittynyt, munarakkulan lopullinen kypsymisvaihe aiheutetaan antamalla hcg:tä. Munasolut kerätään tunnin kuluttua. Annos miehille Fertavidia määrätään tavallisesti 450 IU:ta viikossa useimmiten kolmeen 150 IU:n annokseen jaettuna, yhdessä toisen hormonin (hcg) kanssa. Hoitoa jatketaan vähintään 3-4 kuukautta. Ellei vastetta ole saatu tässä ajassa, hoitoa voidaan jatkaa vähintään 18 kuukautta. Antotapa ja antoreitti Sylinteriampulleissa oleva Fertavid injektioneste on tarkoitettu käytettäväksi Puregon Pen injektiokynän kanssa. Noudata huolellisesti erillistä injektiokynän käyttöohjetta. Älä käytä sylinteriampullia, jos sen sisältämässä injektionesteessä on hiukkasia tai se ei ole kirkasta. Käytettäessä injektiokynää ihon alle (esimerkiksi vatsan ihoon) pistettävät annokset voi pistää itse tai ne voi antaa kumppani. Lääkäri neuvoo oikean pistosajankohdan ja -tekniikan. Kun noudatat ohjeita huolellisesti, Fertavid tulee annostelluksi oikein ja mahdollisimman vähin haittavaikutuksin. Ensimmäinen Fertavid-injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Jos käytät enemmän Fertavidia kuin sinun pitäisi Ota yhteyttä lääkäriin. Liian suuri annos saattaa aktivoida munasarjoja liikaa. Ks. kohta Mahdolliset haittavaikutukset. Jos unohdat käyttää Fertavidia Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi kerta-annoksen. Ilmoita lääkärille unohtuneesta annoksesta. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikki lääkkeet, Fertavidkin voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa. Lieviä haittavaikutuksia ovat pistoskohdassa esiintyvät mustelmat, kipu, punoitus, turvotus ja kutina. Satunnaisesti havaittiin myös laajemmalti levinneitä reaktioita kuten ihottumaa. Naiset: 141

142 FSH-hoitoon liittyvä komplikaatio on ei-toivottu munasarjojen hyperstimulaatio. Tämä tila voi kehittyä erittäin vakavaksi, mutta sen riskiä voidaan pienentää seuraamalla huolellisesti follikkelien kehittymistä hoidon aikana. Ensimmäinen oire munasarjojen liiallisesta stimuloitumisesta saattaa olla vatsakipu, pahoinvointi tai ripuli. Vaikeammissa tapauksissa oireena voi olla munasarjojen suurentuminen, nesteen kertyminen vatsaonteloon tai keuhkoihin, painonnousu ja veritulppamuodostus. Ota yhteys lääkäriin viipymättä, jos sinulla on joitakin mainituista oireista tai jos niitä esiintyy muutaman päivän kuluttua edellisestä pistoksesta. Joskus harvoin veritulppa saattaa ilmaantua ilman ei-toivottua munasarjojen hyperstimulaatiota (katso myös Ole erityisen varovainen Fertavidin suhteen ). Muita kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutuksia ovat päänsärky ja pahoinvointi. Miehet: Jonkinasteista rintojen suurenemista tai aknea voi esiintyä hcg-hoidon aikana. Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole tässä pakkausselosteessa mainittu, tai kokemasi haittavaikutus on vakava, kerro niistä lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. 5. FERTAVIDIN SÄILYTTÄMINEN Ei lasten ulottuville eikä näkyville. Älä käytä pakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän 'EXP:' jälkeen. Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Ei saa jäätyä. Pidä sylinteriampulli ulkopakkauksessa. Mukavuuttasi ajatellen voit säilyttää Fertavidia 25 C:ssa tai sen alle olevassa lämpötilassa (huoneenlämmössä) yksittäisen, enintään 3 kuukauden pituisen ajanjakson. Kirjoita muistiin päivämäärä, josta alkaen säilytät valmistetta huoneenlämmössä. Käytössä oleva sylinteriampulli säilyy korkeintaan 28 päivää. Merkitse sylinteriampullin ensimmäinen käyttöpäivä muistiin kuten Puregon Pen injektiokynän käyttöohjeessa on esitetty. Älä käytä Fertavidia, jos huomaat näkyviä muutoksia lääkevalmisteen ulkonäössä, siinä on hiukkasia tai se ei ole kirkasta. Käytetty neula on hävitettävä heti injektion annon jälkeen. Fertavid sylinteriampulliin ei saa sekoittaa muita lääkeaineita. Käytettyä sylinteriampullia ei saa täyttää uudelleen. Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy käyttämättömien lääkkeiden hävittämisestä apteekista. Näin menetellen suojelet luontoa. 6. MUUTA TIETOA Mitä Fertavid sisältää Vaikuttava aine on follitropiini beeta, follikkelia stimuloiva hormoni (FSH). Sen määrä yhdessä sylinteriampullissa on 833 IU/1,0 ml vesiliuosta. Muut aineet ovat: sakkaroosi, natriumsitraatti, L-metioniini, polysorbaatti 20 ja bentsyylialkoholi injektionesteisiin käytettävässä vedessä, sekä ph:n säätämiseksi natriumhydroksidia ja/tai kloorivetyhappoa. Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 142

143 Fertavid injektioneste, liuos on kirkas, väritön liuos. Valmiste on pakattu lasiseen sylinteriampulliin. Sitä on saatavana 1 kpl pakkauksessa. Myyntiluvan haltija SP Europe, Rue de Stalle 73, B-1180 Bruxelles, Belgia Valmistaja N.V. Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Alankomaat Organon (Ireland) Ltd., P.O. Box 2857, Drynam Road, Swords, Co. Dublin, Irlanti Tämä pakkausseloste on hyväksytty viimeksi Kirjeenvaihdossa on mainittava pakkauksen eränumero. 143

145 Kerro lääkärille, jos olet aiemmin saanut allergisen reaktion neomysiinistä ja/tai streptomysiinistä (antibiootteja). Naiset: Hoidon huolellinen seuranta lääkärin valvonnassa on erittäin tärkeää. Munasarjojen ultraäänitutkimus ja veri- ja virtsakokeet tehdään säännöllisesti. Saatujen tulosten perusteella Fertavid annostusta voidaan säädellä tarkasti päivittäin. Oikea annostus on erittäin tärkeä, sillä liian suuri annos voi kiihdyttää liikaa munasarjojen toimintaa ja johtaa harvinaisiin, mutta vakaviin haittavaikutuksiin. Tämä saattaa ilmetä alavatsakipuna. Lääkäri pystyy estämään munasarjojen liikatoiminnan seuraamalla säännöllisesti FSH-hoidon vastetta. Ota siis viipymättä yhteys lääkäriin, jos sinulla on huomattavia alavatsakipuja tai niitä esiintyy muutaman päivän kuluttua edellisestä pistoksesta. Fertavid-hoito (kuten myös raskaus) saattaa lisätä tromboosiriskiä (veritulppamuodostusta laskimoissa, useimmiten alaraajoissa tai keuhkoissa). Keskustele tästä lääkärin kanssa ennen hoidon aloittamista, erityisesti jos: tiedät, että sinulla on suurentunut tromboosiriski sinulla tai lähisukulaisellasi on joskus ollut tromboosi olet huomattavasti ylipainoinen. Miehet: Veren FSH-pitoisuuden kohoaminen viittaa kivesvaurioon. Fertavid ei yleensä tehoa tällaisissa tapauksissa. Hoidon seuraamiseksi lääkäri voi lähettää sinut siemennesteanalyysiin 4-6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö Fertavid yhdessä klomifeenisitraatin kanssa saattaa voimistaa munarakkulavastetta. GnRH-agonistin annon jälkeen saatetaan vasteeseen tarvita suurempia Fertavid-annoksia. Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. Raskaus Ei ole olemassa kliinistä kokemusta eikä eläimillä tehtyihin tutkimuksiin perustuvaa näyttöä siitä, että Fertavidin käyttö raskauden aikana johtaisi synnynnäisiin poikkeavuuksiin. Siitä huolimatta, sinun ei tule käyttää Fertavidia jos olet jo raskaana tai epäilet, että saattaisit olla raskaana. Kaksosraskauksien tai monisikiöisten raskauksien todennäköisyys on keskimääräistä suurempi gonadotropiinihoidon jälkeen. Monisikiöraskauksiin liittyy terveysriskien suureneminen sekä äidin että lasten osalta lähellä synnytystä ja sen aikana. Lisäksi monisikiöraskauksiin ja hedelmällisyyshoitoja saavien potilaiden ominaisuuksiin (esim. naisen ikä, siittiöiden ominaisuudet) voi liittyä suurentunut synnynnäisten poikkeavuuksien riski. Kohdunulkoisen raskauden mahdollisuus on hieman lisääntynyt, jos munatorvet ovat vaurioituneet. Lapsettomuushoitoa saavilla naisilla keskenmenon riski on hieman tavallista suurempi. Imetys Fertavidia ei pidä käyttää, jos imetät. Ajaminen ja koneiden käyttö Lääkevalmisteen ei ole havaittu vaikuttavan ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. 3. MITEN FERTAVIDIA KÄYTETÄÄN. Käytä Fertavidia juuri sen verran kuin lääkäri on määrännyt. Tarkista annostusohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos olet epävarma. 145

150 Kerro lääkärille, jos olet aiemmin saanut allergisen reaktion neomysiinistä ja/tai streptomysiinistä (antibiootteja). Naiset: Hoidon huolellinen seuranta lääkärin valvonnassa on erittäin tärkeää. Munasarjojen ultraäänitutkimus ja veri- ja virtsakokeet tehdään säännöllisesti. Saatujen tulosten perusteella Fertavid annostusta voidaan säädellä tarkasti päivittäin. Oikea annostus on erittäin tärkeä, sillä liian suuri annos voi kiihdyttää liikaa munasarjojen toimintaa ja johtaa harvinaisiin, mutta vakaviin haittavaikutuksiin. Tämä saattaa ilmetä alavatsakipuna. Lääkärisi pystyy estämään munasarjojen liikatoiminnan seuraamalla säännöllisesti FSH-hoidon vastetta. Ota siis viipymättä yhteys lääkäriin, jos sinulla on huomattavia alavatsakipuja tai niitä esiintyy muutaman päivän kuluttua edellisestä pistoksesta. Fertavid-hoito (kuten myös raskaus) saattaa lisätä tromboosiriskiä (veritulppamuodostusta laskimoissa, useimmiten alaraajoissa tai keuhkoissa). Keskustele tästä lääkärin kanssa ennen hoidon aloittamista, erityisesti jos: tiedät, että sinulla on suurentunut tromboosiriski sinulla tai lähisukulaisellasi on joskus ollut tromboosi olet huomattavasti ylipainoinen. Miehet: Veren FSH-pitoisuuden kohoaminen viittaa kivesvaurioon. Fertavid ei yleensä tehoa tällaisissa tapauksissa. Hoidon seuraamiseksi lääkäri voi lähettää sinut siemennesteanalyysiin 4-6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö Fertavid yhdessä klomifeenisitraatin kanssa saattaa voimistaa munarakkulavastetta. GnRH-agonistin annon jälkeen saatetaan vasteeseen tarvita suurempia Fertavid-annoksia. Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. Raskaus Ei ole olemassa kliinistä kokemusta eikä eläimillä tehtyihin tutkimuksiin perustuvaa näyttöä siitä, että Fertavidin käyttö raskauden aikana johtaisi synnynnäisiin poikkeavuuksiin. Siitä huolimatta, sinun ei tule käyttää Fertavidia, jos olet jo raskaana tai epäilet, että saattaisit olla raskaana. Kaksosraskauksien tai monisikiöisten raskauksien todennäköisyys on keskimääräistä suurempi gonadotropiinihoidon jälkeen. Monisikiöraskauksiin liittyy terveysriskien suureneminen sekä äidin että lasten osalta lähellä synnytystä ja sen aikana. Lisäksi monisikiöraskauksiin ja hedelmällisyyshoitoja saavien potilaiden ominaisuuksiin (esim. naisen ikä, siittiöiden ominaisuudet) voi liittyä suurentunut synnynnäisten poikkeavuuksien riski. Kohdunulkoisen raskauden mahdollisuus on hieman lisääntynyt, jos munatorvet ovat vaurioituneet. Lapsettomuushoitoa saavilla naisilla keskenmenon riski on hieman tavallista suurempi. Imetys Fertavidia ei pidä käyttää, jos imetät. Ajaminen ja koneiden käyttö Lääkevalmisteen ei ole havaittu vaikuttavan ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. 3. MITEN FERTAVIDIA KÄYTETÄÄN Käytä Fertavidia juuri sen verran kuin lääkäri on määrännyt. Tarkista annostusohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos olet epävarma. 150

Näytä lisää