Virusyhdistelmärokotuksen ensimmäiset 25 vuotta

Katsaus Heikki Peltola, Sari Jokinen, Mikko Paunio, Tapani Hovi ja Irja Davidkin Virusyhdistelmärokotuksen ensimmäiset 25 vuotta Tuhkarokon, sikotaudin ja vihurirokon vastainen MPR-projekti saavuttanut tavoitteensa Toistaiseksi laajin suomalainen rokotusinterventio eli tuhkarokon, sikotaudin ja vihurirokon vastainen MPR-projekti käynnistyi 25 vuotta sitten. Päämääränä oli eliminoida nämä kotoperäiset sairaudet suojaamalla lapset virusyhdistelmärokotteella 14 18 kuukauden ja kuuden vuoden iässä. Aluksi rokotettiin myös muunikäisiä lapsia, nuoria ja puolustusvoimien alokkaita. Ensimmäisenä maana maailmassa Suomi hävitti nämä taudit 15 vuodessa. MPR-tauteja kokemattoman ja rokottamattoman väestön osuus kuitenkin suurenee kaiken aikaa, vasta-ainepitoisuudet pienenevät, ulkomailta peräisin olevia tautitapauksia ilmaantuu, ja varsinkin sikotautitapaukset ovat runsastuneet; niistä ainakin seitsemän on esiintynyt rokotetuilla. MPR-epidemioita tultaneen vielä näkemään Suomessakin. Rokotuskattavuuden ylläpitäminen lähellä sataa prosenttia, tautitapausten ja tartuntareittien nopea tunnistaminen sekä valmius pikaisiin ylimääräisiin rokotuksiin ovat nykytilanteessa tärkeitä vastatoimia. K irkonkirjoihin pohjaavien tilastojen mukaan vuosina 1775 181 Suomessa koettiin tappavia epidemioita 5 1 vuoden välein (kuva 1). Se tapahtui niin säännöllisesti, että tauti oli tuskin muuta kuin tuhkarokkoa (isorokko ei käyttäydy näin). Jos niin on, nämä epidemiologiset tiedot kuuluvat vanhimpiin koko maailmassa. Toinen mielenkiintoinen suomalainen historiatieto liittyy sikotauti-immunisaatioon. Toisen maailmansodan aikana eri puolilta maata saapuvat alokkaat sairastuivat parotiittiin niin usein, että tauti koettiin ongelmaksi oloissa, joissa taistelijoiksi koulutettavia oli muutoinkin liian vähän. Sotilaslääkäri O. Leineberg (1945) ei jäänyt toimettomaksi vaan suoritti vuosina 1941 42 ainakin kaksi koetta. Molemmissa hyödynnettiin toipilasverta, josta tarkistettiin, että Wassermannin kuppakokeen tulos oli negatiivinen. Toisessa kokeessa pieni määrä (noin,1 ml) toipilasverta ruiskutettiin alokkaiden ihoon. Sikotaudin suh Kuolemantapauksia 2 1 8 1 6 1 4 1 2 1 8 6 4 2 1775 178 1785 179 1795 18 185 181 Kuva 1. Vanhat tilastot osoittavat, kuinka Suomessa koettiin vuosina 1774 181 tuhoisia epidemioita 5 1 vuoden väliajoin. Tauti oli lähes varmasti tuhkarokkoa. Duodecim 28;124:1371 8 1371

teellinen riski pieneni 65 %. Kun veren sijasta käytettiin toipilasseerumia, tulos oli jokseenkin sama: 61 %:n teho. Onnistuneen passiivisen immunisaation innoittamana professori Kari Penttinen työtovereineen kehitti inaktivoidun sikotautirokotteen (Penttinen ym. 1954). Tartunta ei aina estynyt, mutta pelätyn orkiitin ilmaantuvuus pieneni 95 % (Penttinen ym. 1968). Suomi rokotti alokkaitaan sikotautia vastaan ainoana maana maailmassa vuosina 196 86. Perinteet olivat pitkät, kun tuhkarokon (M, morbilli), sikotaudin (P, parotiitti) ja vihurirokon (R, rubella) vastainen, eläviä viruksia sisältävä MPR-rokote otettiin yleiseen käyttöön 25 vuotta sitten. Vuodesta 1975 alkaen oli jo yritetty hyödyntää monovalentteja tuhka- ja vihurirokkorokotteita, mutta silloisella kohderyhmien valinnalla ei ollut mahdollista eliminoida kumpaakaan tautia. Tarvittiin uusia keinoja. MPR-projektin ensisijaiseksi päämääräksi asetettiin kotoperäisen tuhkarokon, sikotaudin ja vihurirokon hävittäminen Suomesta. Kun nyt on kulunut neljännesvuosisata tuon projektin alkamisesta, on hyvä tarkastella, kuinka tavoitteessa onnistuttiin. Tyytyväisyyteen on aihetta, mutta pilviä on kerääntymässä taivaalle. Niiden ennusmerkit meidän olisi osattava tulkita voidaksemme toimia nyt oikein. Aineisto ja menetelmät Projekti käynnistyi Lääkintöhallituksen 21.4.1982 antamalla yleiskirjeellä (N:o 1776), jossa Kansanterveyslaitos velvoitettiin aloittamaan rokotukset 1.11.1982. Kuinka toimeen ryhdyttiin, mitä suunniteltiin ja kuinka asioissa aluksi edistyttiin, on kerrottu aiemmin sekä suomalaisissa että ulkomaisissa julkaisuissa (Internetoheisaineiston taulukko). Keskeistä on ollut hyödyntää erinomaista lastenneuvolajärjestelmäämme siten, että MPR-rokotus annetaan kahdesti, 14 18 kuukauden ja kuuden vuoden iässä. Alkuvuosina rokotettiin myös muunikäisiä lapsia, kouluissa ja opistoissa olevia nuoria sekä puolustusvoimien alokkaita (Paunio ym. 1991). Valmisteluvaiheessa järjestettiin eri puolilla maata yli 3 eritasoista koulutustilaisuutta. Siten yli 2 neuvolaterveydenhoitajaa ja -lääkäriä sai luettavakseen ne kymmenkunta kirjallista tuotetta, joilla ohjailtiin projektin eri osioita. Aloitustilannetta kuvaa se, että lääkintäviranomaisilla ei ollut luetteloa maamme lastenneuvoloista, joten projektin ensimmäisiä töitä oli sellaisen kokoaminen. Käytännön työkaluksi laadittiin yksityiskohtainen kirjanen (Peltola ja Karanko 1984), jossa toimintaa ohjeistettiin jopa hyvin epätodennäköisen anaflylaktisen reaktion hoitoa myöten. Rokotevaihtoehtoja oli 198-luvun alussa vähän. Niistä valittiin yhdysvaltalainen tuote (MMR II, Merck Sharp & Dohme), jonka tuhkarokkokomponentti on Moraten-viruskantaa, sikotautikomponentti on nimeltään Jeryl Lynn ja vihurirokkokomponentti Wistar RA 27/3. Tuota rokotetta käytettiin lähes yksinomaan vuosikausia, kunnes tarjouskilpailun perusteella siirryttiin belgialaiseen rokotteeseen (Priorix, GlaxoSmithKline) vuonna 22. Tärkein ero yhdysvaltalaiseen valmisteeseen on Jeryl Lynn sikotautikomponentin vaihto modifioituun RIT 4385 kantaan. Vuosina 1992 24 annettiin 16 5 annosta sveitsiläistä rokotetta (Triviraten, Berna) joillekin allergikoille. MPR-rokotteet nimettiin virusyhdistelmärokotteiksi. Kolmoisrokote oli jo hinkuyskä-, kurkkumätä- ja jäykkäkouristusrokotteen nimenä. Monipuolinen tutkimus MPR-projektin kulmakivenä Monipuoliset seurantatutkimukset (Internetoheisaineiston taulukko) suunniteltiin projektin kulmakiveksi jo aivan alussa. Siten on saatu luotettavaa tietoa paljosta muustakin kuin siitä, että tautien ote on kirvonnut. Erityisen arvokkaiksi koettiin tutkimukset, jotka dokumentoisivat MPR-rokotteen todellisen ei arvellun reaktogeenisuuden ja ehkä vasta vuosien kuluttua ilmaantuvat myöhäiset haittavaikutukset. Reaktogeenisuustiedolle oli aivan erityistä tarvetta, sillä ainakin neljä aiempaa tutkimusta, niistä yksi suomalainen (Vesikari ym. 1982), kertoi MPR-rokotteen aiheuttavan runsaasti oireita. Työn suorittajat eli terveydenhoitajat suhtautuivatkin tulokkaaseen pidättyvästi. Heidän arkikokemuksensa oli, että jo monovalentti tuhkarokkorokote oli reaktogeeninen ja uudessa rokotteessa on kolmea elävää virusta. Kaksosaineistolla toteutettu kaksoissokkotutkimus oli pian osoittava pelot aiheettomiksi. Mahdollisia pitkäaikaishaittoja valottaville tutkimuksille tuli oma tilauksensa vuosien kuluttua, kun Lancet julkaisi artikkelin (Wakefield ym. 1998), jonka mukaan MPR-rokotteella ja autismilla olisi syy-yhteys! Suomalainen tutkimus oli mukana osoittamassa tuon epäilyn vääräksi (Peltola ym. 1998). 1372 H. Peltola ym.

Kaikkien komponenttien hyvä immunogeenisuus tunnettiin jo ennestään, mutta vasta-ainepitoisuuksien pitkäaikaisseuranta on ollut MPRprojektin keskeistä aluetta. Tärkeä ratkaisu oli koota Länsi-, Itä- ja Pohjois-Suomesta 353 lapsen kohortti, jota on seurattu toistuvin verinäyttein koko kulunut neljännesvuosisata. Mukana on yhä 5 % alkuperäisestä joukosta. Tämäkin tieto on jokseenkin ainoalaatuista. MPR-tautien harvinaistuminen toi mukanaan uusia haasteita. Koska nuo taudit olivat tavallisia, oireet tunnettiin ja useimmat raportoidut tautitapaukset olivat varmaan oikeita, ehkä vihurirokkoa lukuun ottamatta. Kun lukumäärät pienenivät, kliinisten diagnoosien epäluotettavuus alkoi häiritä (Davidkin ym. 1998 ja 25). Sen vuoksi kaikki MPR-diagnoosit ovat perustuneet serologiseen näyttöön vuodesta 1987 lähtien. Tulokset Projektin toteutusta ja tähänastisia tuloksia on käsitelty yli 4 tieteellisessä julkaisussa (Internet-oheisaineiston taulukko). Reaktogeenisuus. Koska MPRtautien inkubaatioaika on pari viikkoa, oli odotettavissa, että myös heikennettyjä viruksia sisältävä rokote aiheuttaa oireita vasta runsaan viikon kuluttua. Se on niin pitkä aika, että oiretietojen kyseleminen vanhemmilta olettaen myöhäistenkin reaktioiden olevan rokotuksen aiheuttamia on jo lähtökohtaisesti väärä menettely. Tämä olikin aiempien reaktogeenisuustutkimusten heikkous: verrokkiryhmää ei ollut. Kaikkiaan 581 kaksosparin (1 162 kaksosta) vanhemmat suostuivat suuritöiseen tutkimukseen, jossa lapset saivat kaksi ruisketta kolmen viikon välein. Kaksoissokkotutkimuksessa toinen kaksosparikeista sai MPR-rokotuksen, toinen lumeruiskeen. Oiretiedot kerättiin vanhemmilta lomakkeiden avulla. Neljääntoista yksityiskohtaiseen kysymykseen tuli vastata päivittäin. Koska samanlainen seuranta koski myös toista ruisketta, kirjaamista kesti 42 päivää! Hämmästyttävää oli, että useimmat vanhemmat tekivät työtä käskettyä. Tuloksista keskeisin on ns. diskordanssi: luku, joka saatiin vähentämällä lumeruiskeen saaneiden oireet ja löydökset MPR-rokotuksen saaneiden oireista ja löydöksistä. Vasta toisella viikolla ilmaantuneet oireet olivat rokotuksen aiheuttamia (rokotettujen ja verrokkien käyrien välinen ero) (Peltola ja Heinonen 1986, Peltola ym. 1994, Virtanen ym. 2). Kaikki muu oirehtiminen oli vain ajallisessa yhteydessä rokotukseen. Ainoastaan 6 % rokotetuista sai jonkinlaisen yleisoireen, kuumetta (4 %), yliärtyvyyttä (4 %), ihottumaa (2 %) tai konjunktiviittia (2 %). Luvut ovat murto-osia niistä, joista aiemmat kehnot tutkimukset olivat MPRrokotusta syyttäneet. Kaksostutkimuksen toinen mielenkiintoinen havainto oli, että myös lumeryhmässä oireilu lisääntyi ensimmäisen viikon aikana; ilmiö oli eri y d i n a s i a t Yhä suurenevan väestönosan immuniteetti on pelkästään rokotusten varassa, sillä tuhkarokko-, sikotauti- ja vihurirokkoviruksia ei täällä enää ole eikä siten mahdollisuutta saada luonnon tehostetta. Koska epidemioita tultaneen vielä kokemaan ulkomailta peräisin olevien tautitapausten ja väestön pienenevien vasta-ainepitoisuuksien vuoksi, Suomen on oltava valmis ylimääräisiin rokotuksiin nopeasti, jos epidemia puhkeaa. Varsinkin sikotautirokotusten epäonnistumiset pakottavat etsimään entistä tehokkaampia rokotteita. Nuoret lääkärit ja terveydenhoitajat eivät enää tunne tuhka- ja vihurirokkoa ja sikotautia, joten opetukseen on panostettava. Virusyhdistelmärokotuksen ensimmäiset 25 vuotta 1373

tyisen selvä hengitystieoireissa (kuva 2). Tämä»terveen rokotetun efekti» (Fine ja Chen 1992) selittyy niin, että koska vain jokseenkin oireeton lapsi rokotetaan, riski saada hengitystie- yms. oireita jo lähipäivinä on silloin suurimmillaan. Tässä on yksi»rokotusreaktioiden» tärkeä syy, ja se on syytä muistaa, kun tuohtuneet vanhemmat kertovat lapsen tulleen»todella kipeäksi» MPR-rokotuksen jälkeen. Rokotuskomplikaatiot ja myöhäiset haittavaikutukset MPR-rokotus on joutunut viime vuosina melkoisen ryöpytyksen kohteeksi; milloin sitä on syytetty autismista (Wakefield ym. 1998), milloin muista taudeista, joiden etiologiaa ei tunneta. Yksi niistä on Guillain Barrén oireyhtymä. Alkuvuosina, ennen kuin taloudelliset syyt pakottivat keskeytykseen, tiedot jokaisesta MPR-rokotuksesta tallennettiin tietokoneeseen. Sairaaloiden poistoilmoituksiinen avulla pystyttiin selvittämään, kuinka suomalaiset Guillain Barré-tapaukset ajoittuivat MPR-rokotukseen nähden (Patja ym. 21). Syy-yhteyttä ei selvästikään ole ollut (kuva 3). Sen sijaan, niin kuin oppikirjatkin kertovat, hengitystie- tai suolistoinfektio oli edeltänyt useimpia tautitapauksia. Myöskään vakavat allergiset reaktiot eivät ole MPR-rokotuksen ongelma (Patja ym. 21), eikä kananmuna-allergia (Juntunen-Backman ym. 1987) ole vasta-aihe ehkä joitakin ääritapauksia lukuun ottamatta. Hieman yllättävästi rokotteessa oleva gelatiini on joskus johtanut allergiaoireisiin (Patja ym. 21). MPR-rokotus ei lisää atopiaa, pikemminkin päinvastoin (Paunio ym. 2b, Paunio ym. 26). Kaiken kaikkiaan rokotukseen ajallisesti liittyneiden myöhäisilmiöiden ilmaantuvuus on ollut niin pieni, että se on hädin tuskin erottunut taustasta (Patja ym. 2, Mäkelä ym. 22). Havainto on tärkeä, ja yli kolme miljoonaa rokotuskertaa antaa hyvän pohjan päätelmille. A 1. annos % 2 1 Paikallisoireita Rokotettu Verrokki 1. annos % 2 1 Yleisoireita 2. annos 1 2. annos 1 2 7 14 21 Vrk 2 7 14 21 Vrk B 1. annos 2. annos % Hengitystieoireita 2 1 1 2 7 14 21 Vrk Kuva 2. Kaksosten keskuudessa toteutettu kaksoissokkotutkimus osoitti, että ainoastaan toisella viikolla rokotuksen jälkeen ilmaantuvat oireet olivat MPR-rokotteen aiheuttamia (viivojen välinen deltaero). Perustason yläpuoliset viivat koskevat ensimmäistä rokote-/plaseboinjektiota, alapuoliset vastaavasti toista injektiota. Punainen viiva = rokotettu, vihreä viiva = plaseboryhmä.»terveen rokotetun efekti» oli havaittavissa hengitystieoireissa erityisen selvästi (Virtanen ym. 2). 1374 H. Peltola ym.

Rokotus Hengitystieinfektio edeltäneen kuukauden aikana Suolistoinfektio edeltäneen kuukauden aikana 1 2 3 4 Aika rokotuksesta (v) Kuva 3. Guillain Barrén syndrooma () on yksi oireyhtymistä, jonka on oletettu olevan syy-yhteydessä MPR-rokotuksen kanssa. Yli nelivuotinen seuranta osoitti, että kausaalisuhde on hyvin epätodennäköinen. Niin kuin oppikirjat opettavat, hengitystie- tai suolistoinfektio oli edeltänyt useimpia tautitapauksia (Patja ym. 21b). Immunogeenisuus ja vasta-aineiden säilyvyys MPR-rokote on immunogeeninen, sillä tuhkarokko-, sikotauti- ja vihurirokkokomponentteihin kohdistuvien vasta-aineiden pitoisuudet suurenevat merkitsevästi 99 %, 86 % ja 1 %:lla rokotetuista. Vasta-ainepitoisuudet ovat kuitenkin ikävuosien karttuessa pienentyneet (kuva 4). Vihurirokkovasta-aineet säilyvät parhaiten (Davidkin ym. 2 ja 28) eikä tuhkarokonkaan suhteen näytä olevan suuria ongelmia. Toisin on sikotaudin osalta (Davidkin ym. 1995 ja 28). Asiaa mutkistaa tieto, että tavallisesti mitattavat vasta-aineet (entsyymi-immunologinen määritys, ELISA) eivät kerro paljonkaan kliinisestä suojasta. Virusneutralisaatiotesti olisi parempi, mutta sitä ei työläytensä vuoksi juuri käytetä. Tärkeää olisi saada lisätietoa soluvälitteisestä immuniteetista, sillä omissa tutkimuksissamme (Jokinen ym. 27) olemme havainneet kliiniseen suojaan viittaavaa lymfoproliferaatiota ja sytokiinivasteita niilläkin rokotetuilla (24 %), joilla ei enää todeta sikotautivasta-aineita. Kliininen teho MPR-rokotuksen tehossa ei ole ollut valittamista, sillä jo muutaman vuoden kuluttua kaikkien kohdetautien ilmaantuvuudet olivat ennennäkemättömän pienet. Teho ei ole ollut ohimenevä, sillä viimeinen endeeminen tuhkarokkotapaus todettiin v. 1996 ja viimeiset sairastumiset sikotautiin ja vihurirokkoon v. 1997 (Peltola ym. Virusyhdistelmärokotuksen ensimmäiset 25 vuotta miu/ml 3 5 Tuhkarokko 3 2 5 2 1 5 1 5 1 8 15 Titteri 4 5 Sikotauti 4 3 5 3 2 5 2 1 5 1 5 1 8 15 IU/ml 12 Vihurirokko 1 8 6 4 2 1 8 15 Vuosia Kuva 4. Tuhkarokko, sikotauti- ja vihurirokkovasta-aineiden pitoisuudet (mediaani ja keskihajonta) 1, 8 ja 15 vuotta toisen MPR-rokotuksen jälkeen 58 rokotetun aineistossa. Pitoisuudet ovat pienentyneet vuosien mittaan. Se ei välttämättä ennakoi epidemioita, mutta vaara kasvanee, etenkin kun sikotautirokotuksen epäonnistumisia on alkanut ilmaantua (vrt. taulukko 1). 1375

1997 ja 2). MPR-projektin täytettyä 25 vuotta tilanne näyttää valoisalta, sillä pientäkään epidemiaa emme ole kokeneet yli kymmeneen vuoteen (kuva 5). Suomi on ensimmäinen maa maailmassa, joka on dokumentoidusti yltänyt tähän. Yksi menestyksen syitä on ollut tukeutuminen kahteen rokotuskertaan. Tuhkarokosta olemme oppineet, että kaksi rokotusta on parempi kuin yksi ja kolme vielä parempi kuin kaksi (Paunio ym. 1999 ja 2). Sama näyttää pätevän myös sikotauti- ja vihurirokkorokotuksiin (Cohen ym. 27, Schaffzin ym. 27). Taivaanrannalle on kuitenkin kerääntymässä pilviä. Suomeen tulee MPR-tauteja eri puolilta maailmaa (kuva 6), ja luonnon tai rokotteen aikaansaamaa immuniteetttia vaille jääneet yksilöt ovat vaaravyöhykkeessä. Vuosien 1996 97 jälkeen tuhkarokkoa on todettu kahdeksan, sikotautia 32 ja vihurirokkoa kuusi tapausta. Sikotautitilanne on huonoin siinäkin suhteessa, että ainakin seitsemän sairastumistapausta on johtunut rokotussuojan pettämisestä. Vihurirokon osalta tällaisia tapauksia on todettu vain yksi (vuonna 22). Tuhkarokkorokotus ei tiettävästi ole pettänyt kertaakaan, mutta epidemiatilanteessa ei senkään tuottama suoja ole täydel Tapauksia 25 2 15 1 5 15 12 5 1 7 5 5 2 5 7 6 5 4 3 2 1 Tuhkarokko 1915 24 1925 34 1935 44 1945 54 1955 64 1965 74 1975 84 19851986 1987 19881989 199 19911992 Sikotauti 1993 199419951996 1935 44 1945 54 1955 64 1965 74 1975 84 19851986 1987 19881989 199 19911992 1993 199419951996 Vihurirokko 1955 64 1965 74 1975 84 19851986 Rokotus Rokotus Rokotus 1987 19881989 199 19911992 1993 199419951996 1997 19981999 1997 19981999 1997 19981999 2 2122 2 2122 2 2122 23 2425 23 2425 23 2425 26 27 26 27 26 27 Kuva 5. Tuhkarokon, sikotaudin ja vihurirokon harvinaistumisen myötä diagnoosit ovat perustuneet yksinomaan serologiaan vuodesta 1987 (mustat tähdet) alkaen. Aiemmat tiedot ovat epäluotettavampia mutta kertovat, että tuhkarokkotapauksia ilmoitettiin jopa 25, sikotautia 15 ja vihurirokkoa 7 tapausta vuodessa (pylväät ovat 1-vuotisjakson keskiarvoja). Endeeminen tuhkarokko on viimeksi todettu 1996, sikotauti ja vihurirokko vuotta myöhemmin (värilliset tähdet). 1376 H. Peltola ym.

Tuhkarokko Sikotauti Vihurirokko Kuva 6. Tuhkarokkoa, sikotautia ja vihurirokkoa tulee Suomeen ulkomailta kaiken aikaa, mikä sekin lisää epidemian vaaraa. linen (Paunio ym. 1999, 2a). Taulukossa 1 luetellaan viiden viime vuoden aikana Suomessa todetut MPR-tapaukset. MPR-rokotuksen yhteiskunnalliset vaikutukset Taulukkoon 2 on laskettu, mitä MPR-rokotus on tuottanut yhteiskunnalle. Huippuepideemisten vuosien valitsemiselle vertailukohdaksi katsottiin olevan perusteet sen vuoksi, että väestö on sittemmin kasvanut melkoisesti ja ennen kaikkea luonnollisen immuniteetin suojaamia yksilöitä on nykyisin huomattavasti vähemmän kuin ennen. Luvut ovat vain arvioita mutta tuovat esiin, että MPR-projekti on ollut hyvin kannattava sijoitus koko maalle. Terveystaloustieteilijä voisi laskea myös kulut ja menot, mutta kliinikko pitää vältetyn inhimillisen kärsimyksen määrä rahaakin tärkeämpänä. Pohdinta Virusyhdistelmärokotuksen ensimmäiset 25 vuotta Useimmat rokotukset on Suomessa mielletty ikään kuin valtion lahjaksi kansalaisilleen, mutta niistä on tulossa kauppatavaraa, niin kuin tämän päivän esimerkit osoittavat. Yhteistä aktiivisesti markkinoitaville rokotteille on, että ne ovat hyvin kalliita ja suunnattu tauteja vastaan, jotka eivät Suomessa ole suurikaan ongelma. Yksikin estetty sairastuminen on tietysti voitto sinänsä, mutta asioita kriittisemmin tarkasteleva miettii, voisiko vauraan maan sittenkin rajalliset resurssit suunnata paremmin. Rokotteisiinkin pesiytynyt rahantekomentaliteetti eriarvoistaa yhteiskuntaa suomalla vähäiset mutta kalliit edut varakkaille. MPR-tautien suhteen ei ollut näitä ongelmia. Rokote maksoi 3 4 markkaa, ja tuhkarokko-, sikotauti- ja vihurirokkotapauksia oli tuhansia joka vuosi (kuva 5). Usein oli tosi kysymyksessä; sen muistavat sairauden kokeneet ja nyt jo ikääntyvät lääkärit ja vanhemmat. Myös käynti vammaislaitoksessa saattaisi virkistää niiden muistia, joiden mielestä tuhkarokko, sikotauti ja vihurirokko eivät»sittenkään niin vaarallisia olleet». MPR-projekti oli käynnistettävä, ja sitä on ylläpidetty hyvin pienin resurssein, sillä se on yhteiskunnan varoin toteutettu interventio. Kaikki 1377

Taulukko 1. Suomessa v. 23 27 todetut tuhkarokko-, sikotauti- ja vihurirokkotapaukset. Vuosi, potilaan sukupuoli tautia Rokotettu ja ikä (v) vastaan Näyttö tuoreesta taudista Tuhkarokko 25 N, 39 Ei IgM+, IgG 1, PCR+ Tartunnan todennäköinen lähde Italia Sikotauti 23 N, 22 Ei IgM+, IgG Romania, oireiselta 13-vuotiaalta 24 M, 44 Ei IgM+ Somalia IgM+ Kiina 25 M, 39 Inaktivoitu rokote 2 M, 25 MPR 1986, IgM+, IgG Työtoveri 1999 3 N, 34 MPR 199 3 IgM+, IgG Belgialainen vaihto-oppilas / Venäjällä vieraillut isä; molemmilla oireita N, 45 Ei IgM+, IgG,? PCR+ N, 53 Ei IgM+, IgG+? N, 54 Ei IgM+, IgG+? 26 N, 9 MPR 1999, IgM+, IgG? 24 3 N, 41 Ei IgM+, IgG, Turkki PCR+ M, 15 MPR 1993, IgM+, IgG? 1997 3 N, 2 MPR 25 3 IgM+, IgG± Vietnam M, 39 Inaktivoitu IgM+, IgG? rokote M, 19 MPR 1988, IgM+, IgG? 1993 3 M, 3 MPR 25 3 IgM+, IgG? M, 38 Inaktivoitu rokote IgM+, IgG? 27 M, 31 Ei IgM+ Espanja N, 9 Ei 4 IgM+, IgG+ Etiopia M, 22 MPR? IgM+, IgG Bulgaria N, 39 Ei IgM+, PCR+ 5 Venäjä? M, 17 Ei IgM+, IgG? N, 38 Ei IgM+, IgG Thaimaa Vihurirokko 26 N, 24 Ei IgM+, PCR+? 1 Serokonversio tai 4-kertainen suureneminen IgG-vasta-ainepitoisuudessa 2 Käytettiin puolustusvoimissa 196 1986 3 Todennäköinen rokotuksen epäonnistuminen 4 Etiopialainen lapsi, vieraili Suomessa 5 Meningiitti, selkäydinnestenäyte PCR-positiivinen uudemmat projektit ovat toimineet rokoteteollisuuden avokätisesti tukemina. Tätä asiaa ei pidä tulkita negatiivisesti (hyvää tutkimustahan Suomessa on tehty kaiken aikaa), mutta se kertoo maailman muuttuneen tässäkin suhteessa. Suomen lastenneuvolajärjestelmää kadehtii moni maa, eikä syyttä. Sen parhaat puolet näyttäytyvät juuri MPR-projektin kaltaisessa toiminnassa. Monovalenttiin tuhkarokkorokotteeseen ei oltu tyytyväisiä, sillä oireita näytti tulevan runsaasti. Vaati paljon vakuuttelua saada yleiseen tietoon, että niin ei välttämättä ole, että trivalentti MPR-rokote ei ole erityisen reaktogeeninen ja että asia tullaan selvittämään perin pohjin. Kun haitattomuus oli osoitettu, epäilyt kaikkosivat. MPR-rokotus on sittemmin ollut käytetyimpiä rokotuksiamme, ja viimeksi sen kattavuus oli 97,3 % (Leino ym. 27). Luku on tuskin parempi missään sellaisessa maassa, jossa (tuhkarokko)rokotus ei ole pakollinen. Toisaalta näin on oltava, sillä tuhkarokko on taudeista tarttuvimpia. Lancetin erheellisen MPR-artikkelin (Wakefield ym. 1988) seurauksena rokotuskattavuus pieneni Lontoossa 72,5 %:iin (Vesikari ja Kortelainen 25), tuhkarokkotapaukset runsastuivat eikä kuolemantapauksiltakaan vältytty. Endeemisten MPR-tautien eliminaatio on suuri saavutus, joskin jo Suomen pieni väkiluku on tietysti helpottanut asioita. Nykyisin meitä väijyy kolme vaaraa. Ensinnäkin MPR-virukset ovat poissa eikä kukaan saa luonnollista tehostetta Suomessa. Toiseksi 25 vuotta seurattu kohorttiaineisto osoittaa vasta-ainepitoisuuksien pienenevän, joskin hitaasti. Väestön immuniteetti on heikkenemässä, vaikka on arvioitu (Amanna ym. 27), että tuhkarokkovasta-aineiden puoliintumisaika olisi peräti 3 14 vuotta, sikotautivasta-aineiden (kun on käytetty Endersin kantaa) 542 vuotta ja vihurirokkovasta-aineiden 114 vuotta! Nuo laskelmat eivät oikein saa tukea omista kokemuksistamme, eivätkä vasta-ainepitoisuudet muutoinkaan kerro koko totuutta rokotussuojasta. Kolmanneksi vain alle 4 % (noin 2 3 henkilöä) ikäkohorteista jää rokottamatta, mutta suojaa vailla oleva väestönosa suurenee hiljalleen myös tätä kautta. Monet heistä matkailevat ulkomailla ja eräät tuonevat 1378 H. Peltola ym.

Taulukko 2. Tuhkarokon, sikotaudin ja vihurirokon aiheuttamat tautitapaukset ja komplikaatiot Suomessa, ellei MPRrokotusta olisi hyödynnetty täysimittaisesti. Luvut suhteutettu huippuepideemiseen vuoteen. Tauti/komplikaatio Tapauksia vuodessa Ennen Nykyisin Tuhkarokko (Perry ja Halsey 24) 1 Tapauksia (196) 38 181 2 Mikä tahansa komplikaatio (29 %) 11 2 Sairaalahoito (19 %) 7 3 Kuolema (,3 %) 115 3 Ripuli (8%) 3 1 Välikorvatulehdus (7 %) 2 7 Keuhkokuume (6 %) 2 3 Aivotulehdus (,1 %) 4 Sikotauti (WHO Position paper 21) Tapauksia (1971) 22 98 2 Sairaalahoito 9 Selkäydinnesteen pleosytoosi 1 5 Meningoenkefaliitti/meningiitti 45 Aivotulehdus 64 Haimatulehdus 12 Kuulovaurio (Hashimoto ym. 27) 3 6 Vaikea kuulovamma 3 (Hashimoto ym. 27) Molemminpuolinen kivestulehdus ja mahdollinen lapsettomuus 752 Vihurirokko Tapauksia (198) 12 266 2 Synnäinen vihurirokko-oireyhtymä 45 (CRS) Kuulovaurio 17 Sydänleikkaus 13 Vaikea psykomotorinen kehitys- 7 vamma Kaihi 7 Aivosairaus (Banatwala ja Brown 24) 2 1 Luvut perustuvat omiin tutkimuksiimme tai mainittuun lähteeseen 2 Muutamia ulkomailta peräisin olevia tapauksia (ks. taulukko 2) 3 Todennäköisesti yliarvio suomalaisissa olosuhteissa tuliaisina MPR-tauteja Suomeen. Vastikään runsastuneet sikotautitapaukset viittaavat siihen, että käyttämämme viruskanta ei sittenkään ole paras mahdollinen. Olisiko aika alkaa etsiskellä vaihtoehtoja (Peltola ym. 27)? Lopuksi On hyvin todennäköistä, että MPR-taudit palaavat vielä Suomeen. Keskeisiä vastatoimia ovat selvittää kaikki epäillyt tautitapaukset nopeasti, yrittää tavoittaa 1 % rokotettavista, jatkaa kahden annoksen politiikkaa ja olla valmis pikaisiin lisärokotuksiin, jos epidemia puhkeaa. Kokemuksemme yli 2 vuoden takaa (kuva 1) osoittavat, että pitkä matka on kuljettu. Välitavoite on saavutettu mutta polku jatkuu. * * * Kiitämme erityisesti osastonhoitaja Viena Karankoa, jonka taito ja organisaatiokyky pääsivät oikeuksiinsa MPR-projektia käynnistettäessä ja seurantakohortin verinäytteiden otossa. Edesmenneet professorit Kari Penttinen ja Olli P. Heinonen olivat tiennäyttäjiä ja paljolti sen viisaan päätöksen takana, että MPR-rokotus annetaan kaksi kertaa. Professorit Kari Cantell ja Pauli Leinikki johtivat projektin seurantaryhmää aiemmin, ja dosentti Martti Valle vastasi serologisista määrityksistä. Hämmästyneen kiitollisina olemme seuranneet alun perin 353 lapsen kohorttia, joka vielä 25 vuoden kuluttua matkustaa antamaan verinäytteen. MPR-taudit aiheuttaisivat epidemioita toistuvasti, elleivät neuvoloidemme tuhannet terveydenhoitajat olisi motivoituneita saamaan lähes kaikki lapset rokotetuiksi. Kirjallisuutta Amanna IJ, Carlson NE, Slifka MK. Duration of humoral immunity to common viral and vaccine antigens. N Engl J Med 27;357:193 15. Banatwala JE, Brown DWG. Rubella. Lancet 24;363:1127 37. Cohen C, White JM, Savage EJ, ym. Vaccine effectivenss estimates, 24 25 mumps outbreak, England. Emerg Infect Dis 27;13:12 7. Hashimoto H, Fujioka M, Kinumaki H. Office-based research: what is the incidence of mumps related hearing loss? Pediatric Academic Societies Annual Meeting, Toronto, 5 8. toukokuuta 27. Posteri 24. Davidkin I, Jokinen S, Broman M, Leinikki P, Peltola H. Persistence of measles, mumps, and rubella antibodies in a MMR-vaccinated cohort: 2-year follow-up. J Infect Dis 28;197:95 6. Davidkin I, Jokinen S, Paananen A, Leinikki P, Peltola H. Etiology of mumps-like illnesses in children and adolescents vaccinated for measles, mumps and rubella. J Infect Dis 25;191:719 23. Davidkin I, Peltola H, Leinikki P, Valle M. Duration of rubella immunity induced by two-dose measles, mumps and rubella (MMR) vaccination. A 15-year follow-up in Finland. Vaccine 2;18:316 12. Davidkin I, Valle M, Julkunen I. Persistence of anti-mumps virus antibodies after a two-dose MMR vaccination. A nine-year follow-up. Vaccine 1995;13:1617 22. Davidkin I, Valle M, Peltola H, ym. Etiology of measles- and rubella-like illnesses in measles, mumps and rubella -vaccinated children. J Infect Dis 1998;178:1567 7. Virusyhdistelmärokotuksen ensimmäiset 25 vuotta 1379

Fine PE, Chen RT. Confounding in studies of adverse reactions to vaccines. Am J Epidemiol 1992;136:121 35. Jokinen S, Österlund P, Julkunen I, Davidkin I. Cellular immunity to mumps virus in young adults 21 years after measles-mumpsrubella vaccination. J Infect Dis 27;196:861 7. Juntunen-Backman K, Peltola H, Backman A, Salo OP. Safe immunization of allergic children against measles, mumps and rubella. Am J Dis Child 1987;141:113 5. Leineberg O. Epideemisen parotiitin immunisoimiskokeita. Sot Lääket Aikak 1945;2:126 4. Leino T, Koskenniemi E, Saranpää PR, Strömberg N, Kilpi T. Rokotuskattavuus edelleen huippuluokkaa. Suom Lääkäril 27;62:739 43. Mäkelä A, Nuorti P, Peltola H. Neurologic disorders after measles-mumpsrubella vaccination. Pediatrics 22;11:957 63. Patja A, Davidkin I, Kurki T, Kallio MJT, Valle M, Peltola H. Serious adverse events after measles-mumps-rubella vaccination during a fourteenyear prospective follow-up. Pediatr Infect Dis J 2;19:1127 34. Patja A, Mäkinen-Kiljunen S, Davidkin I, Paunio M, Peltola H. Allergic reactions to measles-mumps-rubella vaccination. Pediatrics 21(a);17:E27. www.pediatrics.org/cgi/content/full/17/2/e27 Patja A, Paunio M, Kinnunen E, Junttila O, Hovi T, Peltola H. Risk of Guillain-Barré syndrome after measles-mumps-rubella vaccination. J Pediatr 21(b);138:25 4. Paunio M, Hedman K, Davidkin I, ym. Secondary measles vaccine failures identified by measurement of IgG avidity: high occurrence among teenagers vaccinated at young age. Epidemiol Infect 2(a);124:263 71. Paunio M, Heinonen OP, Virtanen M, Leinikki P, Patja A, Peltola H. Measles history and atopic diseases. A population-based crosssectional study. JAMA 2(b);283:343 6. Paunio M, Peltola H, Valle M, Davidkin I, Virtanen M, Heinonen OP. Twice vaccinated recipients are better protected against epidemic measles than are single dose recipients of measles containing vaccine. J Epidemiol Commun Health 1999;53:173 8. Paunio M, Peltola H, Virtanen M, Leinikki P, Mäkelä A, Heinonen OP. Acute infections, infection pressure, and atopy. Clin Exp Allergy 26;36:634 9. Paunio M, Virtanen M, Peltola H, ym. Increase of vaccination coverage by mass media and individual approach: Intensified measles, mumps, and rubella prevention program in Finland. Am J Epidemiol 1991; 133:1152 6. Peltola H, Davidkin I, Paunio M, Valle M, Leinikki P, Heinonen OP. Mumps and rubella eliminated from Finland. JAMA 2;284:2643 7. Peltola H, Davidkin I, Valle M, ym. No measles in Finland. Lancet 1997; 35:1364 5. Peltola H, Heinonen OP. Frequency of true adverse reactions to measles mumps rubella vaccine. A double-blind, placebo-controlled trial in twins. Lancet 1986;1:939 42. Peltola H, Heinonen OP, Valle M, ym. The elimination of indigenous measles, mumps and rubella from Finland by a 12-year, two-dose vaccination program. N Engl J Med 1994;331:1397 42. Peltola H, Karanko V. MPR-projekti tuhkarokkoa, sikotautia ja vihurirokkoa vastaan suunnattu rokotusohjelma. Lääkintöhallituksen julkaisuja No. 58, 1984. Peltola H, Kulkarni PS, Kapre SV, Paunio M, Jadhav SS, Dhere RM. Mumps outbreaks in Canada and the USA: Time for new thinking on mumps vaccines. Clin Infect Dis 27;45:459 66. Peltola H, Patja A, Leinikki P, Valle M, Davidkin I, Paunio M. No evidence for measles, mumps, and rubella vaccine-associated inflammatory bowel disease or autism in a 14-year prospective study. Lancet 1998;351:1327 8. Penttinen K, Cantell K, Somer P, ym. Mumps vaccination in the Finnish defence forces. Am J Epidemiol 1968;88:234 44. Penttinen K, Somer P, Klemola E, ym. Studies on vaccination with formalized mumps virus vaccine in the Finnish defence forces. Ann Med Exp Fenn 1954;32:248 56. Perry RT, Halsey NA. The clinical significance of measles: a review. J Infect Dis 24;189 Suppl 1:S4 16. Schaffzin JK, Pollock L, Schulte C, ym. Effectiveness of previous mumps vaccination during a summer camp outbreak. Pediatrics 27;12: e862 8. Vesikari T, Ala-Laurila EL, Heikkinen A, Kuusinen H, Terho A. Elävä sikotautirokote yksin ja tuhkarokkorokotteeseen yhdistettynä pienillä lapsilla. Duodecim 1982;98:839 47. Vesikari T, Kortelainen K. MPR-rokotus ja autismi. Mediakohun vaikutus rokotuskattavuuteen Englannissa, Ruotsissa ja Suomessa. Suom Lääkäril 25;6:2487 9. Virtanen M, Peltola H, Paunio M, Heinonen OP. Day-to-day reactogenicity and the healthy vaccinee effect of measles-mumps-rubella vaccination. Pediatrics 2;16:E62. www.pediatrics.org/cgi/content/full/16/5/e62 Wakefield AJ, Murch SH, Knauss TA, ym. Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children. Lancet 1998;351:637 41. WHO. Position paper: mumps virus vaccines. Weekly Epidemiol Record 21;45:346 55. HEIKKI PELTOLA, professori HUS:n lasten ja nuorten sairaala PL 281, 29 HUS SARI JOKINEN, FM TAPANI HOVI, LKT, emeritusprofessori IRJA DAVIDKIN, FT Kansanterveyslaitos Mannerheimintie 166 3 Helsinki MIKKO PAUNIO, LKT, dosentti Sosiaali- ja terveysministeriö PL 33, 23 Valtioneuvosto Sidonnaisuudet: Ei ilmoitusta sidonnaisuuksista 138

InterNet-oheisaineiston taulukko. MPR-projektin tuottamat tieteelliset julkaisut vuoteen 27 mennessä. Tutkimusaihe Julkaisu Projektin toteutus ja tulokset MPR-taudit Peltola H, Karanko V, Kurki T, Heinonen OP. MPR-rokotusohjelma 198-luvun suuryritys. Suom Lääkäril 1983;38:2833 8. Peltola H. Virusyhdistelmärokotus lasten neuvolarokotusten täydentäjänä. Leiras, Turku, 1983;38:25 9. Peltola H, Karanko V. MPR-projekti. Tuhkarokkoa, sikotautia ja vihuri-rokkoa vastaan suunnattu rokotusohjelma. Lääkintöhallituksen julkaisuja No 58,1984. Peltola H, Karanko V, Kurki T, Valle M. Tuhkarokon, sikotaudin ja vihurirokon eliminaation lupaava alku. Suom Lääkäril 1984;39:61 7. Peltola H, Karanko V, Kurki T, ym. Rapid effect on endemic measles, mumps, and rubella of nationwide vaccination programme in Finland. Lancet 1986;1:137 9. Paunio M. Rokotusmyöntyvyys ja rokotuskattavuus: rokottamattomuuden syyt ja yleisten ja perheeseen kohdistuneiden toimenpiteiden vaikutus rokotuskattavuuteen. Lääkintöhallituksen tutkimuksia, No. 47 Helsinki 1988 (väitöskirja). ISBN 951-86-965-9. Koskiniemi M, Vaheri A. Effect of measles, mumps, rubella vaccination on pattern of encephalitis in children. Lancet 1989;1:31-4. Peltola H, Heinonen OP, Valle M, ym. Tuhkarokon, sikotaudin ja vihurirokon hävittäminen Suomesta. Viisivuotiskatsaus. Duodecim 199;16:177 89. Paunio M, Virtanen M, Peltola H, ym. Increase of vaccination coverage by mass media and individual approach: Intensified measles, mumps, and rubella prevention program in Finland. Am J Epidemiol 1991;133:1152 6. Peltola H, Heinonen OP, Valle M, ym. The elimination of indigenous measles, mumps and rubella from Finland by a 12-year, two-dose vaccination program. N Engl J Med 1994;331:1397 42. Peltola H. MPR-taudit. Kirjassa: Ruuskanen O, Peltola H, Vesikari T, toim. Lasten infektiosairaudet. Tampereen yliopiston rokotetutkimuskeskus 27, s. 271 299. Peltola H, Jokinen S, Paunio M, Hovi T, Davidkin I. Gone with indigenous measles, mumps and rubella. First 25 years from starting the Nationwide Elimination Program in Finland. Julkaisematon käsikirjoitus. Tuhkarokko Peltola H, Davidkin I, Valle M, Paunio M, ym. No measles in Finland. Lancet 1997;35:1364-5. Paunio M, Peltola H, Valle M, Davidkin I, Virtanen M, Heinonen OP. Explosive school-based measles outbreak. Intense exposure may have resulted in high risk, even among the revaccinees. Am J Epidemiol 1998;148:113-1. Heinonen O P, Paunio M, Peltola H. Total elimination of measles in Finland. Ann Med 1998;3:131 3. Paunio M, Davidkin I, Valle M, Leinikki P, Peltola H. Tuhkarokon juuriminen Suomesta. Duodecim 1999;115:1365 7. Paunio M, Peltola H, Valle M, Davidkin I, Virtanen M, Heinonen OP. Twice vaccinated recipients are better protected against epidemic measles than are single dose recipients of measles containing vaccine. J Epidemiol Commun Health 1999;53:173 8. Paunio M, Hedman K, Davidkin I, ym. Secondary measles vaccine failures identified by measurement of IgG avidity: high occurrence among teenagers vaccinated at young age. Epidemiol Infect 2;124:263 71. Paunio M, Hedman K, Davidkin I, Peltola H. IgG avidity to distinguish secondary from primary measles vaccination failures: prospects for a more effective global measles elimination strategy. Expert Opin Pharmacother 23;4:1215 25. 1381

Sikotauti/vihurirokko Peltola H. Supprimons la rougeole avec une deuxième dose de vaccin. Arch Pédiatr 1998;5:599 61. Rokote Reaktogeenisuus Immunogeenisuus Potentiaaliset myöhäiset haittavaikutukset Davidkin I, Valle M, Peltola H, ym. Etiology of measles- and rubella-like illnesses in measles, mumps and rubella -vaccinated children. J Infect Dis 1998;178:1567 7. Ukkonen P. Rubella immunity and morbidity: impact of different vaccination programs in Finland in 1979-1992. Scand J Infect Dis 1996;28:31 5. Peltola H, Davidkin I, Paunio M, Valle M, Leinikki P, Heinonen OP. Mumps and rubella eliminated from Finland. JAMA 2;284:2643 7 Davidkin I, Jokinen S, Paananen A, Leinikki P, Peltola H. Etiology of mumps-like illnesses in children and adolescents vaccinated for mesles, mumps and rubella. J Infect Dis 25;191:719 23. Peltola H, Heinonen OP. Frequency of true adverse reactions to measles mumps rubella vaccine. A double-blind, placebo-controlled trial in twins. Lancet 1986;1:939 42. Juntunen-Backman K, Peltola H, Backman A, Salo OP. Safe immunization of allergic children against measles, mumps and rubella. Am J Dis Child 1987;141:113 5. Nieminen U, Peltola H, Syrjälä MT, Mäkipernaa A, Kekomäki R. Acute thrombocytopenic purpura following measles, mumps and rubella vaccination. A report on 23 patients. Acta Paediatr 1993;82:267 7. Virtanen M, Peltola H, Paunio M, Heinonen OP. Day-to-day reactogenicity and the healthy vaccinee effect of measles-mumps-rubella vaccination. Pediatrics 2;16(5):E62. www.pediatrics.org/cgi/ content/full/16/5/e62 Patja A, Mäkinen-Kiljunen S, Davidkin I, Paunio M, Peltola H. Allergic reactions to measles-mumps-rubella vaccination. Pediatrics 21;17:E27 www.pediatrics.org/cgi/content/full/17/2/e27 Davidkin I, Valle M, Julkunen I. Persistence of anti-mumps virus antibodies after a two-dose MMR vaccination. A nine-year follow-up. Vaccine 1995;13:1617 22. Davidkin I, Valle M. Vaccine-induced measles virus antibodies after two doses combined measles, mumps and rubella vaccine: a 12-year follow-up in two cohorts. Vaccine 1998;16:252 7. Davidkin I. Serological monitoring of the elimination of measles, mumps and rubella by MMR vaccination in Finland. Helsingin yliopisto 1999 (väitöskirja). Publications of the National Public Health Institute KTL A15/1999 Davidkin I, Peltola H, Leinikki P, Valle M. Duration of rubella immunity induced by two-dose measles, mumps and rubella (MMR) vaccination. A 15-year follow-up in Finland. Vaccine 2;18:316 12. Jokinen S, Österlund P, Julkunen I, Davidkin I. Cellular immunity to mumps virus in young adults 21 years after measless-mumps-rubella vaccination. J Infect Dis 27;196:861 7. Davidkin I, Jokinen S, Broman M, Leinikki P, Peltola H. Persistence of measles, mumps, and rubella antibodies in an MMR-vaccinated cohort: a 2-year follow-up. J Infect Dis 28;197:95 6. Peltola H, Patja A, Leinikki P, Valle M, Davidkin I, Paunio M. No evidence for measles, mumps, and rubella vaccine-associated inflammatory bowel disease or autism in a 14-year prospective study. Lancet 1998;351:1327 8. Paunio M, Heinonen OP, Virtanen M, Leinikki P, Patja A, Peltola H. Measles history and atopic diseases. A population-based cross-sectional study. JAMA 2;283:343 6. Patja, A, Davidkin I, Kurki T, Kallio MJT, Valle M, Peltola H. Serious adverse events after measles-mumps-rubella vaccination during a fourteen-year prospective follow-up. Pediatr Infect Dis J 2;19:1127 34. Patja, A, Paunio M, Kinnunen E, Junttila O, Hovi T, Peltola H. Risk of Guillain-Barré syndrome after measles-mumps-rubella vaccination. J Pediatr 21;138:25 4. Mäkelä A, Nuorti P, Peltola H. Neurologic disorders after measles-mumps-rubella vaccination. Pediatrics 22;11:957 63. Mäkelä A. Severe adverse events following measles-mumps-rubella vaccination. Väitöskirja. Helsingin yliopisto 22. Paunio M, Peltola H, Virtanen M, Leinikki P, Mäkelä A, Heinonen OP. Acute infections, infection pressure, and atopy. Clin Exp Allergy 26;36:634 9. 1382