Positroniemissiotomografia (PET) tutkimuslaitteesta kliinikon työkaluksi Heikki Minn Syöpätautien klinikka ja Valtakunnallinen PET-keskus Turku http://www.turkupetcentre.fi Luennon sisältö Turun PET-keskuksen toiminnan esittely PET:n tutkimuskäyttö esimerkkeinä vastasyntyneiden hyperinsulinismi, BNCT ja kasvainhypoksia PET diagnostisena työkaluna PET-TT esimerkkitapauksia useista kasvainryhmistä sädehoidon suunnittelu
PET: Kuvantamisen periaate γ 511 kev Positroni p n β ν Anti-neutrino Ydin + Positroni + β β Elektroni Annihilaatio Positroni siroaa Kuodoksessa ja menettää energiansa Positronisäteileviä radionuklideja: 11 C, 13 N, 15 O, 18 F, 64 Cu,. γ 511 kev PET kamera Merkkiaineen injektio Nykyaikaisessa PET kamerassa on kymmeniätuhansia pieniä detektoreja, jotka ympäröivät potilasta FDG Lineaarinen (s) tallennus Sinogrammeja Kulman ( ) tallennus Rekonstruktio algoritmi Rekonstruoitu PET kuva
Turun PET-keskus Kansallinen tutkimuskeskus, Suomen Akatemian huippuyksikkö 2008-2013 Omistajina Turun yliopisto, Åbo Akademi ja TYKS Henkilökuntaa 111 5 PET kameraa GE Advance, GE Discovery VCT (=PET/TT), Siemens HR+, Siemens HRRT, Siemens Inveon (eläinten PET/TT-kuvaus) 1 magneetti, 3 syklotronia, prekliininen laboratorio 16 kuumakemiakammiota Tiloja yht. 3000 m 2 >40 eri merkkiainetta rutiinituotannossa 80% kuvauksista tieteellisiä, 20% diagnostisia Turun PET keskuksen tieteelliset painopistealueet Aineenvaihduntatutkimus Aivojen välittäjäainetutkimus Lääkekehitys Radiokemian tutkimus
Turun PET keskuksen tieteelliset projektit Lääkekehitys Kardiovaskulaarinen ja aineenvaihdunnan kuvantaminen Sydän Sepelvaltiomoiden kuvantaminen Diabetes Liikunta Instrumentaatio, mallinnus Inflammaatio Prekliiniset tutkimukset Aivojen välittäjäainetutkimus Neurologia Psykiatria Anestesiologia Muut Syöpätutkimus Diagnostiikka Sädehoidon suunnittelu Hoitovaste Radiokemian projektit uudet radiolääkeaineet Turun PET keskuksen tieteelliset julkaisut 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 Väitöskirjat Suomenkieliset IF < 1 IF 1.0-2.9 IF 3.0-4.9 IF 5.0 -
6-[ 18 F]Fluoro-L-DOPA HO HO 18 F H NH 2 COOH 6-[ 18 F]fluoro-L-DOPA Käytetty jo pitkään aivojen dopaminergisen systeemin kuvantamiseen Hiljattain on osoitettu [ 18 F]FDOPA:n käyttökelpoisuus neuroendokriinisten kasvainten diagnostiikassa [ 18 F]FDOPA kertyy neuroendokriinisiin kasvaimiin, jotka tarvitsevat dopamiinia ja 5- hydroksitryptamiinia katekoliamiinien ja serotoniinin synteesin ns. APUD systeemin Haiman saarekkeet muuttavat L-DOPA:n dopamiiniksi, insuliinin erityksen esto D2- reseptorien välityksellä (Rubi ym. JBC 2005) Synnynnäinen hyperinsulinemia (Congenital hyperinsulinism, CHI) Diffuusi Fokaalinen Kaikki saarekkeet toimivat poikkeavasti Konservatiivinen hoito: Diazoksidi, somatostatiini, nifedipiini Jos lääkehoito ei tehoa, kirurgisena hoitona lähes täydellinen haiman poisto Jälkiseurauksena erittäin suuri diabetesriski 40-70 % kaikista kirurgiaa vaativista tapauksista Fokaalinen adenomatoottinen hyperplasia Paternaalisesti periytyvät väistyvät mutaatiot SUR1, Kir6.2 Hoito: Fokaalisen muutoksen resektio Onnistuneen leikkauksen jälkeen paraneminen
Fokaalinen hyperinsulinismi (HI) 6 kk vauvalla MK PET SUV max : haiman pää 4.0, runko 2.0, häntä 2.6 Genetiikka: Pat. SUR1-V187D Kirurgia: Fokaalinen HI haiman päässä 6.8x4 mm Tulos: Normoglykemia Diffuusi HI, seurannassa normoglykemia pancreas head body tail gallbl. kidneys SUV max : pää 3.4, runko 4.2, häntä 4.2 Genetiikka: Pat. SUR1-V187D Kirurgia: Ei Hoito: Oktreotiidi pumppu 4 v ajan Nyt normoglykeeminen ilman hoitoa
Maksimi kertymäsuhteen ero (SUV max ) Haiman kertymäsuhde alueet: pää / runko / häntä korkein SUV max PET kuvan osoittamalla kuumalla alueella jaettuna normaalin haiman SUV max arvolla Haiman kertymäsuhde 2,4 2,2 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 Fokaalisen HI:n ka = 1.82 1.5 p<0.0001 Diffuusin HI:n ka = 1.21 Otonkoski ym. Diabetes 2006;55:13-18 BNCT RROG ia 190 600 2 Average cancer cell 10 µm in diameter n(th) 4 +2 He BNCT Process 10 B 9 µm 6 µm 2.8 MeV 7 +3 Li 480 kev γ FINNISH BnCT CONSORTIUM
BNCT Euroopassa Helsinki Petten, Alankomaat Essen, Saksa ež, Tšekki Pavia, Italia Wien, Itävalta Simuloitu hoito FiR 1 Epitermaalinen BNCT yksikkö [ 18 F]FBPA-PET: Scanning Protocol in Turku HO B OH NH 2 NH 2 CCl 3 F / CF 3 COOH COOH HO COOH [ 18 F]F 2 B 1 OH 2 18 F Measurement of cerebral blood volume with continuous inhalation of [ 15 O]CO (a single 4-min scan) Dose of [ 18 F]FBPA: 370 MBq Arterial blood sampling Dynamic imaging over 50-min Blood metabolites of [ 18 F]FBPA (radio-hplc), plasma substrate levels
[ 18 F]FBPA-PET: Uptake in sporadic vestibular schwannoma and selected normal tissues lacrimal gland nasal mucosa cerebellum parietal cortex scalp tumour sella parotid gland Scalp Havu-Aurén et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007;34:87-94 Parotid glands, nasal mucosa Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) in locally recurred head and neck cancer [ 18 F]FBPA PET SUV Nasopharyngeal cancer rt4n0 Scalp Brain Tumour Brain Scalp Prerequisite for BNCT: Uptake of [ 18 F]FBPA 2.5 surrounding normal tissue Kankaanranta et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69:475-482
L-[ 18 F]FBPA PET of gliomas and head and neck cancers Patient characteristics glioblastoma n=3 AA(OA/OD) n=7 H&N n=5 Median age 53 years Prior RT n=10 Conformal RT n=5 Male 9/15 (60%) SUV in gliomas and H&N cancer ALL SUV (range) rh&n 3,5 (3,2-5.0) rg 3,2 (3,1-7,3) AA 4,1 (2,4-8,2) SUV ave st 3,8 (2,4-8,2) Kankaanranta et al. (abstract) Hospital District of Helsinki and Uusimaa Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) in locally recurred head and neck cancer CT MRI [ 18 F]FBPA PET Kankaanranta et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69:475-482 BNCT weighted total dose, Univ. of Turku, Finland 17 Gy (W) 7 Gy (W) 3 Gy (W) Hospital District of Helsinki and Uusimaa
Hypoksian merkitys onkologiassa Hypoksia edustaa aggressiivista fenotyyppiä ja liittyy kasvaimen progressioon klonaalisen valintapaineen seurauksena Hypoksiset kasvaimet reagoivat huonosti perinteisille onkologisille hoidoille Hypoksiaa voidaan manipuloida ja käyttää hyväksi onkologisten hoitojen kohdentamisessa Tarvitaan kliininen menetelmä kasvainhypoksian tunnistamiseksi [ 18 F]Labeled PET Tracers [ 18 F]FMISO [ 18 F]FETNIM [ 18 F]FETA [ 18 F]FAZA [ 18 F]EF3 [ 18 F]EF5 FMISO FETNIM FETA FAZA EF3 EF5 Octanol/water (log P) 0.41 0.17 0.16 1.1 1.1 5.7 Kidney clearance +++ +++ +++ +++ +++ ++ Circulating metabolites (2h) 50% 10% 30% n.a. 20% 0% Tumor/muscle 1.7-8.3 1.5-6.0 n.a. 5.5 2.1-6.1 1.5-3.0
Synthesis of [ 18 F]EF5 Electrophilic addition of high specific radioactivity [ 18 F]F 2 to a trifluoroallyl acetamide precursor Synthesis time approximately 60 min The total amount of purified [ 18 F]EF5 has varied from 406 MBq to 798 MBq at the end of synthesis The specific activity of [ 18 F]EF5, decay corrected to the end of synthesis, varies from 4.0 to 10.8 GBq/ mol and (average 6.9±1.8 GBq/ mol) N NO 2 N CO NH CF 2 18 CF 2 F Eskola et al. European Association for Nuclear Medicine Annual Meeting, Istanbul 2005 (Abstract) Kasvainhypoksia hiiren eturauhassyövässä (PC-3) 50 *Licox polarographic probe (GMS, Kiel-Mielkendorf, Germany) 40 po 2 (mmhg)* 30 20 PC-3/VEGF mean PC-3/FGF8b mean PC-3/mock mean 10 0 00:00 05:00 10:00 15:00 time (mm:ss)
Etäpesäkkeet kaulan imusolmukkeissa Kielen tyven syöpää sairastavalla miehellä FDG [ 18 F]EF5 FDG T/M = 12,5 MATV = 11,5 cm 3 [18 F]EF5 T/M = 1,73 PHA = 77,4% [ 15 O]H 2 O Kasvainhypoksian ja verenkierron suhde [ 18 F]FMISO (T bingen) [ 18 F]EF5 (Turku) Thorwarth et al. BMC Cancer 2005;5:152 Komar et al. (lähetetty julkaistavaksi)
PET-TT Kuvauslaitteessa yhdistetty kaksi erillistä laitetta (saman putken eri päissä tai kokonaan erillään) Samalla kuvauskerralla sekä anatomian että aineenvaihdunnan tutkimus TT-informaatiota käytetään PET:n kuvarekonstruktiossa tehtävään vaimennuskorjaukseen ja sädehoidossa röntgensäteiden annosjakauman laskentaan TT voidaan tehdä ns. diagnostisilla kuvausarvoilla tai alennetulla putkijännitteellä säderasituksen vähentämiseksi Varjoaineella tai ilman Tutkimuksen tulkinta työasemalla: PET, TT, fuusio Integroidut PET/TT laitteet GE Medical System Discovery LS Siemens Biograph / HiRez Philips Gemini GXL / TF GE Medical System Discovery ST / STE
Iskeemisen sydämen molekyylikuvantaminen koordinaattorina prof. Juhani Knuuti LAD LX RCA PET/TT perfuusio tutkimus ([ 15 O]H 2 O) Diagnostiset PET ja PET/TT tutkimukset Turun PET keskuksessa 800 700 600 500 400 300 200 100 0 1999 2001 2003 2005 2007
Diagnostinen PET Turussa Merkkiainevalikoima 2007 [ 18 F]FDOPA 11.5 % [ 11 C]PIB 7.7 % [ 18 F]FBPA 2.7% [ 11 C]Metioniini 1.6% [ 11 C]Asetaatti 1.1% [ 15 O]MTO 1.0% Muut 1.2% [ 18 F]FDG 73.1 % Tutkimuksia yhteensä: 736 Amyloidiplakkien kuvantaminen: [ 11 C]6-OH-BTA-1 (PIB)-PET MK TT PET Alzheimerin tauti TT PET Negatiivinen kontrolli
Miksi FDG kertyy kasvaimiin? Normaali solu Kasvainsolu Glukoosi 6-fosfataasi FDG-6-P FDG Glukoosi 6-fosfataasi FDG-6-P Glykolyysi Heksokinaasi Heksokinaasi Glykolyysi G6P Glukoosi 6-fosfataasi D-glukoosi G6P Glukoosi 6-fosfataasi PET-tutkimusten indikaatiot syöpätaudeissa Indikaatio Kattavuus Epäselvä keuhkonodus Muutoksen karakterisointi Ei pienisoluinen keuhkosyöpä Levinneisyys, taudin uusiminen Ruokatorven syöpä Levinneisyys, taudin uusiminen Paksusuolen ja peräsuolen syöpä Levinneisyys, taudin uusiminen Lymfooma (non-hodgkin,hodgkin) Levinneisyys, taudin uusiminen Melanooma Levinneisyys, taudin uusiminen Rintasyöpä - Pään ja kaulan syöpä Levinneisyys, taudin uusiminen Kilpirauhasen syöpä Taudin uusiminen Kohdunkaulan syöpä Levinneisyys, taudin uusiminen Kivessyöpä Taudin uusiminen Munasarja syöpä Levinneisyys, taudin uusiminen
Onkologiset PET-tutkimukset 2006 syöpätyypin mukaan (N=345) 0 % 2 % 4 % 6 % 8 % 10 % 12 % 14 % 16 % 18 % 20 % Lymfooma Paksu- ja peräsuolisyöpä Gynekologinen syöpä Pään ja kaulan alueen syöpä Keuhkosyöpä Muut syövät Aivokasvaimet Melanooma Haimasyöpä Kivessyöpä Ruokatorvisyöpä Sarkooma Rintasyöpä Eturauhassyöpä Kilpirauhassyöpä 4,39 % 3,62 % 3,36 % 2,58 % 2,07 % 2,07 % 1,81 % 1,03 % 0,78 % 11,89 % 10,85 % 10,34 % 8,79 % 7,49 % 18,09 % PET:n kliininen käyttö onkologiassa Muutoksen pahanlaatuisuuden arviointi kasvain, josta ei saada helposti koepalaa Syövän levinneisyys ruokatorven syöpä ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä Syövän uusiutumisen toteaminen suolistosyöpä (kohonnut CEA), pään ja kaulan alueen syöpä Syövän hoitovasteen arviointi imukudoksen syöpä
FDG PET-TT ja lisämunuaisen metastaasi Aikaisemmin operoitu rintasyöpä kahdesti ja seurannassa todettu TT:ssä lisämunuaisessa tuumori. FDG PET-TT kokonaistilanteen kartoittamiseksi FDG PET-TT ja tiivistymä oikeassa keuhkossa TT PET PET CT max SUV 10.1 g/ml Fuusiokuva
76 mies, oikean ylälohkon levyepiteelikarsinooma, levinneisyyden tutkiminen ennen leikkausta FDG PET/TT TT vaimennuskorjaus ja varjoaine 3D VuePoint 345 MBq FDG Ruokatorvisyövän staging FDG-PET April 10
Ventrikkelikarsinooman perioperatiivinen hoito PET/TT ennen hoitoa SUV=9.3 PET/TT TT PET/TT kahden kuurin jälkeen SUV=10.4 PET/TT TT Diffuusin suurisoluisen stage III lymfooman vastearvio kahden R-CHOP syklin jälkeen TT pre FDG PET/TT pre post post PET/ TT pre post Konventionaalisessa stagingissa vain pallean alapuolella lymfoomaa
Monitoring response to therapy in lymphoma 17-yr girl, Hodgkin s disesase (nodular sclerosis), St IIIA PET/CT before Chemotherapy PET/CT after two cycles of chemotherapy Discovery STE PET-CT Monitoring response to therapy in lymphoma after one cycle of chemotherapy (R-CHOP) with 18 F-FDG PET/CT 61-yr old female, Diffuse large B-cell lymphoma, Stage III B Staging After one cycle of chemotherapy 3D VuePoint 3D VuePoint 362 MBq 374 MBq Acq time: 3 min/pos. Acq time: 3 min/pos. 48 min p.i 53 min p.i.
FDG-PET after 1 cycle of therapy predicts outcome in diffuse large cell lymphoma and classic Hodgkin disease Note that survival is 100% (no events) in the PET negative group, thus a curve can be generated only for the PET-positive group. 1 o cycle End of R x Progression-free survival for PET-+ve Progression-free survival after results after 1 cycle of therapy completion of therapy Kostakoglu et al. Cancer 2006;107:2678-2687 Patient zero Joensuu et al. NEJM 2001: 1052-1056
Sigmakarsinooma ja Discovery PET-CT STE 70-v mies, aiemmin leikkaus. Nyt PET-TT kohonneen seerumin kasvainmerkkiaineen (CEA) takia, vartalon varjoaine-tt negatiivinen 3D VuePoint, FDG annos 380 MBq Discovery PET/CT STE 74 year old male, earlier operated on for rectal carcinoma, referred to PET/CT due to elevated CEA BW 71 kg, 371 MBq, 47 min p.i. 3D VuePoint 3.5 min x 6AFOV s
Cecumkarsinooma joka leikattiin, liitännäislääkityksenä solunsalpaajat. Seurannassa Vatsan UÄ:ssä nähty maksakasvaimia Ł Preoperatiivinen PET-TT ennen maksakirurgiaa FDG 385 mbq, kuvaus 55 min injektiosta Löydöksenä kasvain pikkulantiossa + Metastaaseja maksan mol. lohkoissa VUE Point rekonstruktio Colorectal Liver Metastases: CT, MR imaging, and PET for Diagnosis Meta-analysis Bipat S et al. Radiology 2005; 237: 123-131 Sensitivity per-patient basis per-lesion basis helical CT 64.7% 63.8% 1.5T MR 75.8% 64.4% FDG PET 94.6% 75.9%
Medullaarinen kilpirauhassyöpä FDG [ 18 F]DOPA Karsinoidi tuumori ja [18F]DOPA PET/TT
Carcinoid tumor and 18 F-DOPA PET/CT 56-yr old female suffering from abdominal pain over 2 yrs In CT a 2 cm size lesion was discovered in front of vena cava inferior. A biopsy was suggestive for metastasis of carcinoid tumour or islet cell pancreatic tumour -> [ 18 F]DOPA PET/CT Injected dose: 204 MBq, emission 3 min/position, 60 min p.i. Karsinoidi kasvainja 18 F-DOPA PET-TT Primaari kasvain
1., 2., 3. PET-TT sädehoidon suunnittelussa 1. Parempi levinneisyyden luokitus oikea hoitomenetelmä (paikallisen tai levinneen taudin hoito) oikea kohdetilavuuksien (GTV, CTV, PTV) valinta oikea hoitotavoitteen valinta (kuratiivinen vs. palliatiivinen) 2. Kasvaimen biologisten ominaisuuksien huomioiminen annosjakauman muovaaminen (dose painting) yksilöllinen hoidon suunnittelu (fraktiointi, sädeherkistäjät, kokonaisannos) 3. Anatomian, biologian ja terapeuttisen säteilyn absorption 3D kohdentaminen yhdessä tutkimuksessa kuvafuusiot jäävät pois 4. Parempi terapeuttinen hyötysuhde PET-TT kohteenmäärittelyssä Tx?? T2 M1? M0 N2b TT FDG PET PET/TT PET Kasvaimen luokituksen määrittäminen TxN2bM1? T2N2bM0
PET/TT kohteenmäärittelyssä Sädehoidon simulointi PET-yksikössä Vas. kielen reunan syöpä T2N2bM0G2 PTV I: 27 1.86 Gy ad 50.2 Gy PTV II: 27 2.01 Gy ad 54.2 Gy Kriittiset elimet: oik.parotis, medulla, niska, suun alue
Eturauhassyövän kuvantaohjattu sädehoidon suunnittelu Simulointi [ 11 C]asetaatti PET Lopuksi: PET on spesifisyytensä ja kvantitatiivisuutensa takia noussut tärkeäksi funktionaaliseksi kuvantamismenetelmäksi mitä erilaisimpien tautien mekanismien selvittämisessä ja hoitomenetelmien kehittämisessä PET ja PET-TT ovat arvokkaita työkaluja monien syöpien diagnosoinnissa ja levinneisyysselvityksissä Diagnostiikassa oikean merkkiaineen valinta on kriittinen, vaikka FDG toimii >75 % tapauksista PET-TT on sekä kirurgisen ja sädehoidon suunnittelussa edistysaskel erikseen tehtyihin PET ja TT tutkimuksiin verrattuina, koska välitön anatominen korrelaatio helpottaa toimenpiteiden kohdentamista PET-TT laitteita on maailmalla jo muutamia tuhansia, joten tutkimuksen saatavuus on huomattavasti parantunut
Kiitos!