Infektiot kroonisten sairauksien synnyssä ja ehkäisyssä ( Tartuntatautipäivät 2008 ) Ville Valtonen professori, ylilääkäri HYKS, infektiosairauksien klinikka, medisiininen tulosyksikkö, HUS
Sairauksien syntyyn vaikuttavia tekijöitä Sairauden etiopatogeneesi Geneettinen alttius Ympäristötekijät -infektiot -ravinto -saasteet -säteily -allergeenit -monet muut Psyykkiset tekijät
INFEKTIOILLA ON OSUUTTA ERÄIDEN KROONISTEN SAIRAUKSIEN SYNNYSSÄ reumasairaudet ateroskleroosi ja kardiovaskulaarisairaudet syöpäsairaudet diabetes MS- ja muut neurologiset sairaudet astma autoimmuunisairaudet muut
Nainen s. 1967 ( I ) aikaisemmin yleensä terve, sairastanut noin yhden angiinan per vuosi 11.11.01 sairastui korkeaan kuumeeseen ja kurkkukipuun, 3 pv kuluttua ilman hoitoa kuumeeton, mutta kurkkukipu jatkui 21.11. meni 2 vuotiaan tyttären pepun paiseen takia lääkärille, samalla otatti Strep A pikatestin nielustaan ja se oli positiivinen, lisäksi hänellä oli kynsivallin tulehdus
Nainen s. 1967 ( II ) 21.11. potilas sai viikon kefaleksiinikuurin, samaan aikaan perheen kaksi poikaa saivat V-penisilliinikuurit, koska poikien nieluviljelyissä A-streptokokki positiivinen 22.11. potilaalle tuli kovaa selkäkipua, ja 25.11.oikean kämmenen selkäpuoli kipeytyi ja turposi, 11.12. myös oikea polvinivel turposi
Nainen s. 1967 ( III ) 13.12.01 potilas lähetetään Meilahden ppkl:lle dg:lla reaktiivinen artriitti tullessa kuumeeton, selvä hydrops ja kuumotus oikeassa polvinivelessä, sydän ausk. Normaali tulo-labra: Hb 111, leukos. ja diffi norm., CRP 61, LA 79, s- RF 0, tuma-va < 80, anca-va 0, HLA B27 negat., thorax-rtg ja EKG norm., PLV: normaali
Nainen s. 1967 ( IV ) potilas sai steroidi-injektion polveensa, jossa 30000 leukos. ja kefaleksiinihoitoa määrättiin 2 vi ja sen jälkeen jatkettiin V-penisilliinillä antibioottihoidon aikana vuoden vaihteessa myös vasen polvi kipeytyi ja turposi ja 8.1.02 molemmissa polvissa turvotusta, CRP 62, sydän-echo normaali 14.1.02 myös IV varvas vas.jalassa turposi, kuumotti ja oli kipeä
Nainen s. 1967 ( V ) 14.1.02 potilaalle aloitetaan prednison 30 mg vrk:ssa po kefaleksiinisuojassa ja sillä lääkityksellä nivelvaivat vähenevät nopeasti AST 4380 ( XII/01 ) - 2160 ( I/02) - 400 ( V/02 ) - 250 ( IX/02 ) Str DNAse B-va 1520 ( I/02 ) - 260 (V/02 )
Nainen s. 1967 ( VI ) helmikuussa -02 oikea polvi uudelleen kipeytyi ja turposi prednison 20 mg/pv + kefaleksiini + NSAID-lääkityksen aikana potilaalle aloitetaan edellisten lisäksi 14.2.02 metotreksaatti nousevin annoksin, koska s- RF nousee ad 26 ja potilas on HLA DR4 positiivinen toukok. -02 kliininen ja laboratorioremissio ja marrask. -02 steroidi saadaan kokonaan purettua
Nainen s. 1967 ( VII ) metotreksaattilääkitys päästään purkamaan elokuussa -03 kefaleksiinilääkitystä tarkoitus jatkaa yht. 3 v tammik. -04 kliinisesti täysin oireeton ja laboratoriokokeet täysin normaalit, myös s-rf negatiivinen
Nainen s. 1967 ( VIII ) kyseessä on ollut streptokokkitonsilliitin jälkeinen reaktiivinen artriitti, joka täyttää reumakuumeen kriteerit, mutta jossa oli epätyypillisiä piirteitä kuten esim. positiivinen reumatekijä ja pitkittynyt taudinkulku mahdollisesti HLA DR4 pitkitti artriittioireistoa? olisiko kehittynyt hoitamattomana krooninen seropositiivinen nivelreuma?
INFEKTIOIDEN JÄLKITAUDIT itämisaika voi vaihdella päivistä vuosikymmeniin vain pieni osa akuutin infektion sairastaneista saa jälkitaudin samasta infektiosta voi saada kliinisesti monia erilaisia jälkitauteja jälkitautien syntymekanismit moninaisia ja multifaktoriaalisia osa jälkitaudeista on kroonisia infektioita jälkitautiriskiin voidaan vaikuttaa merkittävästi mikrobilääkkeillä ja rokotuksilla
ESIMERKKEJÄ KROONISTEN INFEKTIOIDEN LAAJASTA JÄLKITAUTIKIRJOSTA INFEKTIO LAPSUUS KESKI-IKÄ VANHUUS Helicobacter pylori gastriitti ulkustauti mahasyöpä Hepatiitti B hepatiitti krooninen aktiivinen hepatiitti kirroosi maksasyöpä
INFEKTIOT SYÖPÄTAUTIEN SYNNYSSÄ Helicobacter pylori ja mahasyöpä Helicobacteri pylori ja MALT-lymfooma Hepatiitti B ja maksasyöpä Hepatiitti C ja maksasyöpä Hepatiitti C ja lymfooma HIV ja lymfooma sekä muut kasvaimet Papilloomavirus ja kohdunkaulan syöpä muut
Helicobacter pylori-infektioiden merkitys Merkittävin mahasyövän riskitekijä Mahasyöpä on vähentynyt Suomessa 1950-luvulta ( n. 2500 / v ) nykyiseen ( n. 700 / v ) ja antibiooteilla sekä parantuneella hygienialla on ollut merkitystä tässä kehityksessä Antibiooteilla on ollut suuri merkitys ulkuskirurgian määrän vähenemiseen viime vuosikymmeninä
Ulkustautiriski noin 10 % helikopositiivisista 30-50 v ikäisistä henkilöistä saa ulkustaudin 10 vuoden seurannassa happosalpaajalla hoidettu ulkustauti residivoi n. 70 %:ssa tapauksia kahden vuoden seurannassa, kun taas helikobakteerin mikrobilääkeeradikaatiohoidon jälkeen residiiviriski on alle 1 % loppuelämän aikana
Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in a high-risk region of China prospektiivinen randomoitu plasebokontrolloitu tutkimus 1630 terveellä kiinalaisella H. pylori-eradikaatiohoidon tehosta estää mahasyöpä 7 vuoden seurannassa ryhmien välille ei tullut eroa (11 vs 7 syöpää), mutta jos hoidon alussa ei ollut prekanser. leesioita ( atrofia, metaplasia, dysplasia ), eradikaatiohoito oli tehokas estämään syöpää ( 6 vs 0 syöpätapausta; p < 0.02 ) Chun-Yu Wong et al. JAMA 2004
Mikrobilääkkeet ja helikobakteerin eradikaatio pelkkä amoksisilliini tai tetrasykliini johtaa eradikaatioon n. 5-10 %:ssa happoinhibiittorin lisäys moninkertaistaa hoitotuloksen nykyinen hoito esim. amoksisilliini plus metronidatsoli plus happoinhibiittori johtaa n. 70-90 %:n eradikaatioon
Antibioottihoito vähentää helikobakteeripositiivisuutta 146 oireetonta, alle 5 v lasta Latviassa H. pylori positiivisia 30 % ryhmässä, joka ei ollut koskaan elämässään saanut antibiootteja vs. 12.5 % positiivisia niillä lapsilla, jotka olivat saaneet joskus elämässään antibiootteja ( p < 0.01 ) sosioekonominen status ei selittänyt tulosta Daugule et al. Scand J Inf Dis 2005
Syövän preventio rokotuksilla ja mikrobilääkkeillä maksasyöpä ( hepatiitti B-rokote ) mahasyöpä ( Helicobacter pylorin häätö mikrobilääkkeillä ) lymfooma ja monet muut syövät ( HIV-potilaalla HAART-hoidolla ) kohdunkaulan syöpä ( HPV-rokote ) osa mahan ja ohutsuolen maltlymfoomista ( mikrobilääkkeet )
ATEROSKLEROOSIN RISKITEKIJÖITÄ KLASSISET RISKITEKIJÄT * hyperkolesterolemia * tupakointi * hypertonia * diabetes MUITA RISKITEKIJÖITÄ - perintötekijät - inflammaatio ( CRP, LA, leukosytoosi ) - infektiot - korkea s-fibrinogeeni - korkea s-homocysteiini - matala s-hdl - hypertriglyseridemia - monet muut
Inflammaatio ja ateroskleroosi ateroskleroosi on pohjimmiltaan tulehduksellinen sairaus tulehdusmarkkerit ovat koholla ateroskleroosissa ja ennustavat huonoa prognoosia valtimon seinämässä T-solut läsnä ja sytokiinit ovat aktivoituneena infektiot, lipidien saostuminen valtimoon ja korkeat anti-heat shock proteiinivasta-aineet ateroskleroosin riskitekijöitä ja prosessin pahentajia Ross: NEJM 1999, Hansson: NEJM 2005
INFLAMMAATIO JA INFEKTIOT ATEROSKLEROOSIN RISKITEKIJÖINÄ Kohonnut s-crp ateroskleroosin riskitekijä Johtuuko kohonnut s-crp pääosin itse ateroskleroosista tai siihen assosioituvista infektioista? Johtuuko statiinien hyvä vaikutus kolesterolin laskusta tai statiinien anti-inflammatorisista ja antimikrobisista ominaisuuksista?
Infektiot kardiovaskulaarisairauksien riskitekijöinä yli 100 vuoden ajan on epäilty ja raportoitu monissa julkaisuissa infektion olevan riskitekijä kardiovaskulaarisairauksissa 1900-luvun alkupuolella monia julkaisuja, joissa lapset ja nuoret saivat joko AMI:n tai aivohalvauksen pian infektion jälkeen infektioon kuolleilla lapsilla on enemmän ateroskleroottisia muutoksia kuin traumaan kuolleilla lapsilla Infektio usein edeltää sydän- tai aivoinfarktia ja esim. influenssarokotuksilla on voitu vähentää kardiovaskulaarisairauskuolemia
INFEKTIOT SYDÄN- JA AIVOINFARKTIN RISKITEKIJÖINÄ * influenssa * septiset infektiot * Chlamydia pneumoniae-infektio * hammasinfektiot * herpesinfektiot * krooninen bronkiitti * virtsatieinfektio * HIV * muut
Infektioiden osuus kardiovaskulaarisairauksien etiopatogeneesissä laukaisevana tekijänä edeltäen sydänja aivoinfarktia valtimon seinämää vaurioittavana tekijänä ateroomaplakin ruptuuran synnyssä hyytymishäiriötä lisäävänä tekijänä ateroskleroosia kiihdyttävänä tekijänä Lipidi- ja sokerimetaboliaa pahentavana tekijänä
Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination ( 1 ) laaja englantilainen väestötutkimus akuuttiin hengitystieinfektioon ( pneumonia, bronkiitti ) liittyi noin viisinkertainen relat. riski saada AMI ja noin 3.2 kertainen RR saada aivohalvaus riski suurimmillaan kolmen ensimmäisen päivän aikana infektion oireiden alusta ja laski vähitellen 2-3 vi aikana normaalitasolle Smeeth et al. NEJM 2004; 351: 2611-18
Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination ( 2 ) myös virtsatieinfektioon liittyi merkittävä, noin 1.7 kertainen RR saada AMI ja n. 2.7 kertainen RR strokeen influenssa-, tetanus- ja pneumokokkirokotuksiin ei liittynyt lisääntynyttä kardiovaskulaarisairausriskiä Smeeth et al. NEJM 2004; 351: 2611-8
INFLUENSSA KARDIOVASKULAARISAIRAUKSIEN RISKITEKIJÄNÄ influenssaepidemioiden aikana on merkittävä ylikuolleisuus etenkin vanhuksilla erilaisiin kardiovaskulaarisairauksiin ( CVD ) laajamittaisten influenssarokotusten aikakaudella CVD-ylikuolleisuus influenssaepidemioiden aikana on vähentynyt, mutta on edelleen merkittävä
INFLUENZA VACCINATION AND REDUCTION IN HOSPITALIZATIONS FOR CARDIAC DISEASE AND STROKE AMONG THE ELDERLY ( Nichols et al. NEJM 2003 ) 140 000 ASUKASTA, JOISTA 58 % SAI INFLUENSSAROKOTTEEN USA:ssa VV. 1998-2000 ROKOTETUILLA OLI MERKITTÄVÄT VÄHENEMISET SYDÄNSAIRAUKSIEN ( 19 % ), AIVOHALVAUSTEN ( 20 % ) JA PNEUMONIAN ( 30 % ) SAIRAALAHOITOEPISODEISSA ( P < 0.001 ) KOKONAISKUOLLEISUUDEN RISKI VÄHENI 49 % ROKOTETUILLA VERRATTUNA EI-ROKOTETTUIHIN NOIN VUODEN SEURANNASSA ( P < 0.001 )
Todisteet hammasinfektioista kardiovaskulaarisairauksien ( CVD ) riskitekijänä epidemiologisissa tutkimuksissa CVDpotilailla on huonompi suun terveys kuin kontrolleilla hammaspatogeeneja on löydetty ateroomaplakeista hammaspatogeenien vasta-ainetaso korkeampi CVD-potilailla kuin kontrolleilla periodontiittipotilaiden CRP-taso korkeampi kuin kontrolleilla ja periodontiitin hoito laskee CRP:tä
Chlamydia pneumoniae atheroskleroosin riskitekijänä Chl. pneumoniae voidaan eristää n. 50-70 %:ssa ateroomaplakeista Koe-eläinmalleissa Chl. pneumoniae aiheuttaa ateroskleroosia Kardiovaskulaaripotilaiden mikrobilääkehoitotutkimuksissa ristiriitaisia tuloksia Leinonen & Saikku Lancet Inf Dis 2002
MIKROBILÄÄKKEIDEN ASEMA ATEROSKLEROOSIN HOIDOSSA laajoissa ja pitkäkestoisissa atsitromysiini- ja gatifloksasiinitutkimuksissa mikrobilääkehoito ei vähentänyt CVD-riskiä ( Grayston et al. ja Cannon et al. NEJM 2005 ) suuren riskin potilailla ( esim. endokardiitti, sepsis ) hyötyä myös CVD-riskin vähentäjänä laajamittainen mikrobilääkkeiden käyttö johtaa resistenssiongelmiin eikä sitä suositella rutiininomaiseen CVD-hoitoon
EFFECT OF THREE MONTHS OF ANTIMICROBIAL TREATMENT IN ACUTE NON-Q-WAVE CORONARY SYNDROME suomalainen monikeskustutkimus, jossa 148 non-q infarkti- tai epästabiiliangiinapotilasta hoidettiin joko 3 kk klaritromysiinillä tai plasebolla keskim. 555 vrk seuranta-ajan jälkeen klaritromysiiniryhmässä oli vähemmän kardiovaskulaarisia päätetapahtumia kuin plaseboryhmässä; 16 vs 27; 95% CI 0.26-0.92, p=0.03 ero antibioottiryhmän hyväksi näytti säilyvän yli 1.5 v ja kardiovaskulaaritapahtumien riskien pieneneminen oli 41 % tässä suuren riskin potilasryhmässä Sinisalo et al. Circulation 2002
Clarithomycin reduces recurrent cardiovascular events in subjects without periodontitis alle 65 v parodontiittikoronaaripotilailla oli RR 5 vs ei-parodontiittikoronaaripotilaisiin saada CVD-päätetapahtuma n. 1,5 v seurannassa 3 kk klaritromysiinihoito yllättäen vähensi päätetapahtumia ei-parodontiittipotilailla, mutta ei vähentänyt parodontiittipotilailla Paju et al. Atherosclerosis 2006
Complement and C4 null alleles in severe chronic adult periodontitis osittainen C4 geenin puute ( C4A tai C4B alleelin puute ) assosioituu vaikeaan parodontiittiin ( OR 2.4, p=0.032 ) Seppänen M et al. Scand J Immunol 2006
Human MHC region harbors both susceptibility and protective haplotypes for coronary artery disease ( CAD ) Tietyt HLA tyypit, etenkin HLA DR1, ovat riskitekijä CAD:lle, OR 2.4, p<0.003 HLA DRB*1 yhdessä C4BQ0 alleelin kanssa etenkin tupakoijilla riskitekijä HLA B*07 näyttää suojaavan CAD:lta, OR 0.46, p<0.02 Palikhe, Sinisalo, Seppänen, Valtonen, Nieminen ja Lokki: Tissue antigens 2007
Mahdollisia mekanismeja selittää infektioiden ja CVD-välinen assosiaatio infektio voi vaurioittaa valtimon endoteelia jo lapsuudesta lähtien infektio aktivoi tulehdusreaktion,mikä sitten aktivoi hyytymisjärjestelmän johtaen tromboembolisiin komplikaatioihin ateroomaplakkien sisältämät mikrobit aiheuttavat plakkiruptuuran infektioilla ateroskleroosia pahentava vaikutus metabolisten tekijöiden kautta infektio pahentaa ateroskleroosia immunologisilla mekanismeilla ja infektioalttius sekä CVD-riski voivat liittyä MHC-alueen geeneihin
Infektioteoria ateroskleroosin etiopatogeneesissä ( yhteenveto ) Monet eri infektiot ja mikrobit voivat olla ateroskleroosin riskitekijöitä Ateroomaplakeista eristetyillä mikrobeilla voi olla merkitystä plakkiruptuuran synnyssä Mekanismit, joilla eri infektiot ja mikrobit aiheuttavat ateroskleroosia, vaihtelevat eri infektioissa ja eri yksilöillä ja niitä on todennäköisesti monia, mutta tulehduksen voimakkuus on tärkeä tekijä infektioihinkin liittyvän ateroskleroosin etiopatogeneesissä Influenssarokotukset pienentävät CVD-riskiä
Infektiot kroonisten sairauksien synnyssä ja ehkäisyssä - yhteenveto Infektioilla on merkitystä monien eri kroonisten sairauksien synnyssä laukaisevana tai pahentavana tekijänä Osa kroonisista sairauksista on kroonisten infektioiden jälkitauteja Rokotuksilla ja mikrobilääkkeillä sekä infektioiden tartuntaketjujen katkaisulla voidaan estää tai vaikuttaa merkittävästi monen kroonisen sairauden kulkuun