Muistisairauksien ennaltaehkäisy Tiia Ngandu Terveyden ja hyvinvoinnin laitos, Diabeteksen ehkäisyn yksikkö ja Karolinska Institutet Alzheimer Disease Research Center
Muistisairauksien ennaltaehkäisy Taustaa Vaara- ja suojatekijät Interventiotutkimukset Muistitoimintojen heikentymisen ehkäisytutkimus
Muistihäiriöt Suomessa 85 keskivaikea-vaikea dementia 35 lievä dementia 12 lievemmästä kognitiivisesta heikentymästä kärsivää henkilöä 1 dementiapotilas = 24 /vuosi Dementiaan kuluu 6% kaikista terveys- ja sosiaalimenoista
Dementian esiintyvyys Lisääntyy voimakkaasti iän myötä 65-69v. 1,5% sairastaa dementiaa >85-v. 35% sairastaa dementiaa >95-v. jopa 6% sairastaa dementiaa 35.6 miljoonaa dementiapotilasta vuonna 21 115.4 miljoonaa vuonna 25 (World Alzheimer Report 29)
Drug development in AD Aβ production Aβ aggregation tau aggregation/phosphorylation Aβclearance (immunotherapy) Cholinergics Others (Mangialasche, et al., Lancet Neurol 21)
Ennaltaehkäisyn merkitys: AT:n alun 5 vuoden myöhentyminen puolittaisi ennustetun prevalenssin Delay (years) 8.5 1 2 5 6 4 2 US prevalence of AD (millions) 1997 27 217 227 Year 237 247 Brookmeyer et al., 1998, Jorm 25
Alzheimerin taudin elämänkaari % loppuvaiheen AT:sta 1 75 5 25 MCI:n alku AT:n kliininen diagnoosi Oireeton Prekliininen Kliininen vaihe vaihe vaihe 4 5 6 7 8 Ikä (vuosia) Neuropatologisten muutosten arvioitu alkaminen Muokattu: PJ Visser, 2
Alzheimerin taudin vaaratekijöitä Terveet aivot? Perinteiset vaaratekijät: Korkea ikä Tapauksia lähisuvussa ApoEε4 alleeli Muut riskigeenit Alzheimer aivot
FINRISK The FINRISK Study, North Karelia Project Aim: Integrate memory disorders into the existing framework
Alzheimerin taudin riski- ja suojatekijöitä Riskitekijät Suojatekijät Aivoverisuonisairaudet Korkea koulutustaso Verenpainetauti Liikunta Hyperkolesterolemia Aktiivinen elämäntapa Ylipaino Alkoholin kulutus Diabetes Antioksidantit Homokysteiini Kalaöljyt Tupakointi Kahvi Masennus Verenpainelääkitys Pään vammat Statiinit? Tulehduskipulääkkeet? Estrogeeni?
What goes around comes around Risk relationship FACTOR Reverse causality DISEASE i.e. Cholesterol, Blood pressure, BMI CAIDE, Solomon A et al. Neurology 27, Neurobiol Aging 29 Honolulu Asia Aging Study, Stewart R et al. Arch Neurol 27 Kungsholmen Project, Qiu C et al. Stroke 24 Gothenburg Study, Skoog I et al. Lancet 1996, Gustafson D et al. Neurology 29 Life-course perspective is needed when assessing the risk factors for AD
Kungsholmen Project Adjusted Hazard ratio 1,8 1,6 1,4 1,2 1,8,6,4,2 Ref 1.67 Dementia 1.77 Alzheimer disease Xu et al, Diabetes 27 & 29 Non B-DM B-DM B-DM B orderline diabetes (B-DM) status 9 8 Dementia AD VaD HARMONY Adjusted odds ratio 7 6 5 4 3 2 1 Diabetes Midlife diabetes Late-life diabetes
Vapaa-ajan liikunta keski-iässä Dementia AD OR (95% CI).47 (.25-.9).35 (.16-.8) Rovio et al., Lancet Neurology 25 Total brain volume β-coefficient.21 (p<.1) Gray matter volume β.29 (p<.1) White matter volume β.15 (p<.1) Rovio et al., Neurobiol Aging
Ruokavalion merkitys Välimeren ruokavalio suojaa AT:lta Luchsinger, et al. Lancet Neurol. 24 Runsas tyydyttyneen rasvan käyttö keski-iässä voi lisätä dementian ja muistihäiriön vaaraa myöhäisiässä Laitinen et al. Dement Geriatr Cogn Disord 26 Tyydyttymättömän rasvan ja kalan käyttö suojaa Eskelinen et al. Int J Geriatr Psychiatry 28
ApoE4 Magnifies Lifestyle Risk for Dementia Physical activity PUFA intakequartiles SFA intake - quartiles Alcohol drinking Active Sedentary Active Sedentary IV III II I IV III II I I II III IV I II III IV Non-drinkers Infrequent Frequent Non-drinkers Infrequent Frequent 4 * 3.8 * APOE ε4 non-carriers APOE ε4 carriers 5.5 ** 5 * 7.1 ** 7.1 * Non-smokers Smokers Smoking Non-smokers Smokers 3.2 * ORs for dementia Kivipelto et al., JCMM 28 1 2 3 4 5 6 7 8
6 The risks of unmarried life OR (95% CI) for MCI, AD and dementia in persons without partner at midlife 5 4 3 2 1 Ref MCI AD Dementia Controlled for age, sex, education, APOE ε4 allele, BP, cholesterol, BMI, occupation, occupational physical activity Håkanson K et al., BMJ 29
Tutkimustiedon käytännön sovellus?
Probability of dementia in late-life life according to the risk score category in middle age The overall occurrence of dementia 4.4% SCORE -5 6-7 8-9 N, All/ Demented 41 / 4 27 / 5 312 / 13 % Risk (95% CI) 1. (.-2.) 1.9 (.2-3.5) 4.2 (1.9-6.4) 18 16 14 12 1 8 6 4 % Risk 1-11 12-15 245 / 18 122 / 2 7.4 (4.1-1.6) 1.6) 16.4 (9.7-23.1) 2-5 6-7 8-9 1-11 12-15 SCORE Kivipelto, Ngandu et al., Lancet Neurology 26
Midlife risk profile, 2 years prediction CAIDE Dementia Risk Score Age, years < 47 47-53 > 53 3 4 Education, years Sex 1 7-9 -6 Women Men < 14 > 14 Systolic BP, mmhg BMI, kg/m 2 < 3 > 3 Cholesterol, 6.5 mmol/l > 6.5 Physical activity Active Inactive 2 3 1 2 2 2 1 18 16 14 12 1 8 6 4 2 16 % -5 6-7 8-9 1-11 12-15 SCORE Kivipelto, Ngandu et al., Lancet Neurology 26
Midlife risk profile, 2 years prediction CAIDE Dementia Risk Score Age, years < 47 47-53 >53 3 4 Education, years Sex Systolic BP, mmhg BMI, kg/m 2 Cholesterol, mmol/l Physical activity 1 7-9 -6 Women Men 14 > 14 3 > 3 6.5 > 6.5 Active Inactive 2 3 1 2 2 2 1 18 16 14 12 1 8 6 4 2 2 % -5 6-7 8-9 1-11 12-15 SCORE Kivipelto, Ngandu et al., Lancet Neurology 26
Satunnaistetut tutkimukset
Voidaanko muistisairauksia ennaltaehkäistä? AKE-estäjät - ei vaikutusta Verenpainelääkkeet (Syst-Eur, Progress, SHEP, SCOPE) - mahdollisesti suojaa Statiinit (PROSPER, HPS) ei vaikutusta HRT, NSAID ei vaikutusta Vitamiinivalmisteet, omega-3, ginkgo biloba ei vaikutusta Elintapainterventiot (liikunta, kognitiivinen treenaus) antaneet positiivisia tuloksia, mutta yksittäisten interventiokohteiden teho ehkä riittämätön (Lautenschlager et al., JAMA 28, Willis et al. JAMA 25, Komulainen, et al. manuscript)
refine knowledge about modifiable risk factors the ideal interventions should be multidimensional...
Alzheimerin tauti on monitekijäinen oireyhtymä RISKITEKIJÄT APOE, muut geenit Alkoholin liikakäyttö Epäterveellinen ruokavalio Fyysinen aktiivisuus Aikuisikä Keski-ikä Vanhuusikä 2 6 75 Terveellinen ruokavalio Koulutus Hypertensio Ylipaino Tupakointi Transitio Älyllinen ja sosiaalinen aktiivisuus SUOJATEKIJÄT Dyslipidemia Diabetes Verisuonitapahtumat Neuronituho Aivoreservi? DEMENTIA 25
Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability Tutkimusasetelma: Sokkoutettu randomisoitu kontrolloitu tutkimus 12 henkilöä satunnaistetaan 2 ryhmään 2-vuotinen interventio ja jatkoseuranta ad 7v Rekrytointi: 6-77 vuotiaat henkilöt, jotka ovat aiemmin osallistuneet väestötutkimuksiin (FINRISKI, D2D) Inkluusiokriteerit: Dementian riskimittari 6p CERAD neuropsykologisen testin kriteeri
INTERVENTIOAIKATAULU SCREENAUS 1. BASELINE KÄYNTI 2. BASELINE KÄYNTI RANDOMISOINTI INTERVENTION TIEDOTUSTILAISUUS RAVITSEMUS: 8 ryhmätapaamista, 3 yksilötapaamista LIIKUNTA: 1-2x/vk lihaskunto 2-4x/vk aerobinen INTENSIIVINEN INTERVENTIO LIIKUNTA: 2x/vk lihaskunto 4-5x/vk aerobinen KOGNITIIVINEN HARJ: 9 ryhmätapaamista Omaehtoinen harjoittelu SYDÄN- JA VERISUONISAIRAUKSIEN TARKKA SEURANTA JA HALLINTA Hoitaja: 6 tapaamista, Lääkäri: 3 tapaamista LIIKUNTA: 2-3x/vk lihaskunto 5x/vk aerobinen KOGNITIIVINEN HARJ: 2 ryhmätapaamista Omaehtoinen harjoittelu kuukausi 3 6 9 12 15 18 21 24 MINI- INTERVENTIO TAVANOMAINEN TERVEYSNEUVONTA
FINGER Ruokavaliotavoitteet suomalaisten suositusten mukainen ruokavalio Kalaa vähintään 2 kertaa viikossa Kasviksia, hedelmiä ja marjoja 5 g/vrk Leivällä ja ruoanlaitossa pehmeät rasvat Viljatuotteista täysjyväiset ja kuitupitoiset Maitotuotteista vähärasvaiset Vähemmän sakkaroosia ja suolaa Yksilölliset tavoitteet oman tilanteen mukaan
Liikuntainterventio -1 mo 1-3 mo 3-6 mo 6-24 mo Resistance Exercise Exercise frequency/wk 1-2 1-2 2 2-3 Duration of exercise, min 3-45 3-6 45-6 6 Number of muscle groups 8-1 8-1 8-1 8-1 Repetitions/ set 8-15 1-2 8-2 8-2 Load % 1RM 4-5 6 7 7-8 Number of sets 2 2-3 1-3 2-3 Aerobic Exercise Exercise frequency/wk 2 2-3 3-4 3-5 Duration of exercise, min 3-45 3-45 3-6 45-6
Pian alkaa pallotehtävä Muista 4 viimeistä pallon paikkaa oikeassa järjestyksessä!
Oikea vastaus 2 1 3 4
päätetapahtumat Primaarinen: Kognitiivinen heikentyminen (herkkä neuropsykologinen testisarja) Sekundaariset: Dementia, 7v. seurannan jälkeen (DSM-IV ja NINCDS-ADRDA) Sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijät, niihin liittyvä sairastuvuus ja kuolleisuus (mittaukset, lomakkeet, rekisterit) Masennusoireet (Zung) Toimintakyky (ADCS-ADL, fyysisen toimintakyvyn testit) Terveyspalvelujen käyttö (lomakkeet, rekisterit) Elämänlaatu (RAND-36, 15D) Ravitsemus, ravinnon biomarkkerit (folaatti, B12, erytrosyyttien rasvahappokoostumus) Muutokset aivojen kuvantamislöydöksissä (MRI n=19, PET n=9)
FINLAND Safety Committee Monitoring Committee Seinäjoki cohort J. Tuomilehto Turku cohort A. Jula Oulu cohort T. Strandberg Helsinki cohort M. Kivipelto Vantaa cohort T. Laatikainen Kuopio cohort H.Soininen FINGER Study PI: M. Kivipelto Coordination Group/THL: Heads: T. Laatikainen, J.Lindström, M.Peltonen Coordinators: T. Ngandu, S. Ahtiluoto Field coordinator: J. Lehtisalo Data manager, Statistician, Administrator Supervision: Nutrition: J. Lindström Exercise: R. Rauramaa, S.Pajala Cognitive&social activation: T.Hänninen, T.Ngandu Vascular factors: J. Tuomilehto, T.Strandberg, R. Antikainen Volunteer organizations Practices in the community
merkitys Testaa miten hyvin monitahoinen elintapainterventio auttaa ennaltaehkäisemään kognitiivisten toimintojen heikentymistä Innovatiivinen lähestymistapa dementian ja muiden kansanterveydellisten haasteiden ehkäisemiseksi Tuottaa laadukasta tietoa terveyskasvatuksen ja palvelujen suunnittelua varten
EDPI European Dementia Prevention Initiative FINGER prediva MAPT Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability Prevention of Dementia by Intensive Vascular Care Multidomain Alzheimer Preventive Trial
Potential Cost- effectiveness of a Health Intervention Program with Risk Reductions for Being Demented QALY= quality-adjusted life year * 1USD = 7.5 SEK Intervention had higher effect and was less costly compared with do-nothing/usual care, supporting costeffectiveness Zhang, Solomon, Kivipelto, Wimo 211
A 1 25% reduction in all seven risk factors could potentially prevent 1.1 3. million AD cases worldwide. July 211
Voidaanko muistisairauksia ennaltaehkäistä? Vaskulaaristen riskitekijöiden iden hallinta Aktiivinen elämäntapa Elämänkaaren ajan Viimeistään keskiiässä Liikunta Sosiaalinen aktiivisuus Henkinen aktiivisuus
KIITOKSET Rahoitus: Suomen Akatemia, Kansaneläkelaitos, La Carita säätiö, Alzheimer s Research and Prevention Foundation, American Alzheimer Association, Juho Vainion säätiö, Novo Nordisk Fonden, EVO-rahoitus Miia Kivipelto Tiina Laatikainen Markku Peltonen Antti Jula Jaana Lindström Satu Pajala Satu Ahtiluoto Jenni Lehtisalo Liisa Saarikoski Marko Grönholm Esko Levälahti Päivi Valve Pirjo Saastamoinen Helsingin kaupunki Oulun kaupunki Vantaan kaupunki Kuntoutussairaala ORTON Turku PET Centre Hilkka Soininen Tuula Pirttilä Rainer Rauramaa Raimo Sulkava Alina Solomon Tuomo Hänninen Teemu Paajanen Jaakko Tuomilehto Timo Strandberg Riitta Antikainen Juha Rinne Lars Bäckman Anna Stigsdotter Neely 39