HPV-rokotteet: tilannepäivitys Ilkka Kalliala, LT dos Biomedicum 4.3.2019
Erikoistuva lääkäri HUS Naistensairaalassa 2011- Post doc-tutkija HUS Naistensairaala 2011- Sidonnaisuudet: Honorary Clinical Lecturer, Imperial College London 1.4.2017- Muuta: Suomen kolposkopiayhdistyksen hallitus 2017- Cochrane Collaboration 2017- Ei muita (taloudellisia) sidonnaisuuksia
HPV:n aiheuttama tautitaakka Maailmanlaajuinen vuotuinen ilmaantuvuus miehillä ja naisilla Penile cancer 1 11,000 Male Female 21,000 Vulvar & vaginal cancer 1 Oropharyngeal cancer 1 17,000 4,400 Oropharyngeal cancer 1 Anal cancer 1 11,000 13,000 Anal cancer 1 528,000 Cervical cancer 2 Millions of cases Cervical dysplasia a Genital warts 4,5,b 17,300,000 14,400,000 Genital warts 3,4,b a Accurate global incidence estimates for high- and low-grade cervical dysplasias are not available. Incidence rates may vary geographically, and not all lesions are diagnosed or reported, notably in countries without organized screening programs. At least 175,000 cases of CIN 1 and 225,000 cases of CIN 2/3 are estimated to occur among women in the US alone. b Estimated gender ratio of genital warts: 54% males, 46% females. 5 CIN=cervical intraepithelial neoplasia. Please refer to slide notes for references. 9
Miten HPV-puolustus toimii? Soluvälitteinen immuniteetti mitattavissa viikoissa, à vasta-aineet kuukausissa infektion jälkeen (Moscicki: Vaccine 2012) Osa ei muodosta mitattavia vasta-aineita HPV-infektion jälkeen (Kjellberg: J. Gen. Virol 1999). Vasta-aineet HPV16-infektion jälkeen todennäköisesti suojaavat uudelta infektiolta (50%?) Mutta uusia infektioita tulee (Lin: PLoS ONE 2013, Palmroth: Scand. J. Infect. Dis 2010).
Miten HPV-infektio toimii? Jopa 50% saa uuden HPVinfektion muutaman vuoden sisällä ensimmäisestä tartunnasta. Riski uudelle hrhpvinfektiolle 3-6 x suurempi, jos vasta-aineita ei muodostu ensimmäisen infektion jälkeen. Lehtinen & dillner: Nat reviews Clin Oncol 2013
12 ihmiselle karsinogeenistä HPV typpiä (IARC): HPV16, HPV31, HPV33, HPV35, HPV52, HPV58, HPV18, HPV39, HPV45, HPV59, HPV56, HPV51 Rokotteet (Profylaktiset) HPV 6 & 11 = kondylooma Ym. 12 hrhpv typpiä vastuussa käytännössä kaikista kohdunkaulan syövistä. Rokotteet: Bivalentti (16 & 18) Quadrivalentti (16, 18, 6, 11) Nonavalentti (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58)
Miten profylaktiset rokotteet toimivat? Rokotteet sisältävät DNA-vapaita virus-like particles (VLP) Tuotetaan ekspressoimalla HPV-L1 geenejä hiivassa (Gardasil ; Gardasil9 ) tai hyönteissoluissa (Cervarix ). Kolmen rokoteannoksen jälkeen (0kk; 1-2kk; 6kk) vasta-ainetaso useita kertaluokkia korkeampi kuin HVP-infektion jälkeen. Adjuvantit: (alumiinijohdannaisia) mukana lisäämässä vastaainevastetta. Lehtinen & Dillner, Nat reviews Clin Oncol 2013
Y Y Miten profylaktiset rokotteet toimivat? VLP (ei viruksen genomia) Normaali * * Normaali Rokotteen jälkeen X X X X Y Y * * xx HPV virionit Vasta-aineet Vasta-aineet Invasoivalle HPV:lle Y Y * * Limakalvojen immuniteetti HPV:tä vastaan rokotuksen jälkeen toimii seerumista limakalvon pinnalle vuotaneiden vasta-aineiden kautta. - vasta-ainetasot koholla ainakin 12v
Vasta-aineet Bivalentin rokotteen jälkeen vasta-ainetasot koholla ainakin yli 8v Vaikka-vasta-ainetasot laskevat mittamattomiksi, silti havaittu suojaa HPVinfektiota & esiasteita vastaan rokottamattomiin verrattuna à Riittävä suoja mittaamattoman pieni? Vasta-aineilla ristisuojaa? Limakalvojen immuniteetti HPV:tä vastaan rokotuksen jälkeen toimii seerumista limakalvon pinnalle vuotaneiden vasta-aineiden kautta. Lehtinen & Dillner, Nat reviews Clin Oncol 2013
Rokote tekee vasta-aineita enemmän kuin HPV-infektio Yhteensä Vasta-aineet suojaavat HPV-infektiolta Eivät genotyyppispesifejä: Bivalentin ristisuoja: HPV31/33/35/45/52 4-valentilla myös
Kondylooma % of Australian born women & heterosexual men with first diagnosis of genital warts 2004-2011 Females Males Australia Reduction 93% in <21y & 73% in 21-30y Reduction 82% in <21y & 51% in 21-30y Ali BMJ 2013 Denmark Reduction 90% in 16-17y (2008-2011) Baandrup STD 2013 11
Cochrane 2018: Arbyn et al
Cochrane 2018: Arbyn et al
Cochrane 2018: Arbyn et al
Cochrane 2018: Arbyn et al Yhteensä: - Nuorille naisille, joilla ei vielä HPV-altistusta, rokotteiden teho hyvä - Suojaa myös muita kuin rokotteen sisältämiä HPV-tyyppejä vastaan - Myöhemmin tehoa paljon vaatimattomammin - 0-teho niillä, joilla jo HPV rokotushetkellä
10.1136/bmjebm-2018-111012
Eli? Kovaa kritiikkiä. Mutta ei täysin aiheesta. Vastaukset kritiikkiin hyviä: Kriitikot itse laskivat samoja tutkimuksia useaan kertaan. 5 ei julkaistua trialia missattiin: eivät muuta tuloksia. CIN / HPV infektio on paras mitä voitiin nyt tutkia Haitat raportoitiin CRPS, POTS jne. tavallisempia jo ennen rokotetta Alumiini:
Eivät toimi syöpää vastaan?
Aiemmalla infektiolla on väliä
Skotlanti 2008 12-13v tytöille bivalentti rokote, 93% rokotettiin Catch-up vanhemmille (13-18v) myös Tuloksia rutiiniseulonnasta(sic!) 20-21 vuotiaana Ikäluokat 1988-1995 1000 seulontanäytettä / vuosi à tehty HPV-testi
Rokotteen teho HPV-infektioon Kavanagh Lancet inf Dis 2017
CIN ilmaantuvuus
Muita vaikutuksia? Vaccine 2018 34,994 raskautta 62% ei rokotetta 38% rokotettu Gardasil 4:llä 72% näistä kaikki kolme annosta
Lancet 2017
Lancet 2017
Gardasil 9 conclusions Epidemiological burden Includes HPV types responsible for 89% of HPV-positive cancers (cervix, vulva, vagina, anus) Includes HPV types responsible for 82% of HG precancerous lesions in the cervix, vulva, vagina and anus Demonstrated efficacy and/or immunogenicity in females Non-inferior anti-hpv 6, 11, 16, 18 antibody responses vs. Gardasil: efficacy for Gardasil 9 against persistent infection and disease related to HPV Types 6, 11, 16, or 18 can be inferred to be comparable to that of Gardasil. Demonstration of efficacy against persistent infection and diseases related to HPV Types 31, 33, 45, 52 and 58 in women of 16 to 26 years of age Immunogenicity findings support the efficacy in adolescent population Males population Immunogenicity data supports the bridging of efficacy from 16-26 y/o women to 9-15 y/o boys and 16-26 y/o men including MSM Ongoing studies 2-dose regimen in adolescent; further data in males; extension/ltf studies 69
Toimivat Profylaktiset rokotteet, yhteensä. Jos jo on jo altistunut HPV:lle, eivät toimi yhtä hyvin àvoisiko kuitenkin rokottaa hoidon jälkeen? à Korkean riskin catch-up mahdollisuus. Rokottamattomat vielä kymmeniä vuosia valtaosa seulontaväestöstä
Kaksi hypoteesia, miksi voisivat sittenkin toimia: Miksi? Primääripreventio: Jos ei ole altistunut jollekin rokotteen tyypille, voi suojata uutta sen HPV-tyypin infektiota vastaan. Reaktivaatio/reinfektio: Jos immuunnijärjestelmä ei tuota infektion jälkeen pitkäaikaista suojaa, rokote (= vasta-aineet) voi auttaa asiassa à estää uutta uuden leesion muodostumista.
Hoidon vaikutus? Persistoiva HPV-infektio liittyy paikallisiin muutoksiin, proinflammatoristen sytokiinien lisääntymiseen. [[15], [16], [17]]. Scott et al. 2013: [18] lissäntyneet TNFα-pitoisuudet kohdunkaulan eritteessä liittyivät persistenttiin HPV-infektioon Hoito aiheuttaa muutoksen limakalvon puolustukseen ja sytokiinitasoihin Saftlas et al. [19]: hoidon jälkeen TNFα pitoisuudet laskivat voimakkaasti, hoitamattomien kontrollien tasolle. à Hoito aiheuttaa voimakkaan muutoksen paikalliseen tulehdusvasteeseen à ikkuna hoidonjälkeiselle ehkäisyllle? Pitkäaikaisesti infektoituneen kudoksen poisto tekee uuden limakalvojen immuunistatuksen, joka vastaa HPV:lle altistumatonta ympäristöä
Hoidon vaikutus? Persistoiva HPV-infektio liittyy proinflammatoristen sytokiinien lisääntymiseen. Pitkäaikaisesti infektoituneen kudoksen poisto normalisoi limakalvojen immuunistatuksen à vastaa HPV:lle altistumatonta ympäristöä Hoito aiheuttaa voimakkaan muutoksen paikalliseen tulehdusvasteeseen à terapeuttinen ikkuna rokottamiselle hoidon yhteydessä?
Onko näyttöä? Joura et al BMJ 2012 Garland et al IJC 2016 Takautuvat analyysit III-faasin rokotetutkimuksista Konisaatio rokotteen jälkeen. HPV-tyypistä riippumatta rokoteen jälkeen uuden HSILleesioiden määrä väheni 65-88%
Onko näyttöä? Garland et al. IJC 2016: post-hoc analyysi III-faasin trialista, 2- valentti rokote Rokote vähensi HPV-liitännäisiä tauteja hoidonkin jälkeen: Rokotteen teho minkä tahansa HPVtyypin aiheuttaman HSIL:n estossa 88.2% (95% C.I. 14.8, 99.7). 100% HPV 16/18 estossa
Onko näyttöä? Kang et al, Gyn oncol 2015 Garland et al IJC 2016 Takautuvat analyysit III-faasin rokotetutkimuksista Rokottamattomuus itsenäinen riskitekijä relapsille HSIL-muutoksen uusiminen: 9/360 (2,5%) rokoteryhmässä 27/377 (7.2%) kontrolliryhmässä, = 65% vähemmän uusimisia.
Vähentääkö HPV-rokote CIN2+ ilmaantuvuutta hoidon jälkeen? SPERANZA HSIL / St 1A CxCa 4-valentti rokote 30 päivää HSILkonisaation jälkeen Ei RCT tarjottiin hoidon jälkeen ja verrattiin niitä jotka ottivat vs eivät ottaneet.
SPERANZA: Ghelardi et al, Gynecol Oncol 2018
SPERANZA: Ghelardi et al, Gynecol Oncol 2018
SPERANZA: Miten ja miksi? EI vaikutusta prevalentteihin infektoihin à ei eroa HPV-positiivisuudessa 6kk hoidosta. Sen sijaan esiastemuutoksen uusiminen ja HP-virusmäärä pienempi rokotteen jälkeen. Hoidonkin jälkeen rokote aikaansaa ison vasta-ainereaktion ja -määrän epiteelin basaalimembraanissa à kudoksen paranemisen aikana estää itseinfektoitumisen. Kliiniseen käyttöön?
Kotiin 1 2 3 4 Profylaktiset rokotteet tehokkaita, varsinkin jos käytetään kuten suunniteltu - hoidon jälkeen? Haittoja ei ole todettu. Näyttöä syövän estosta alkaa kertyä Poikien rokottaminen Suomessa? - THL suosittaa poikien rokottamista
2 nd FCS-EFC Advanced Colposcopy Course, 13-14.2.2020