Lääkevaaka Alzheimer-lääkkeiden vaikutusmekanismit Kari Alhainen Suomessa on Alzheimerin taudin hoitoon käytössä kolme kolinergisen järjestelmän kautta vaikuttavaa lääkettä ja yksi glutamaatin liiallista vaikutusta vähentävä lääke. Kolinergiset lääkkeet toimivat estämällä aivoissa asetyylikoliinia hajottavan entsyymin asetyylikoliiniesteraasin toimintaa. Tämän lisäksi niillä on havaittu olevan muitakin teoreettisesti mielenkiintoisia vaikutuksia, mutta näiden vaikutusten merkitys hoitotehon kannalta on edelleen epäselvä. Memantiini tuo uuden mahdollisuuden myös vaikean Alzheimerin taudin hoitoon. Se vaikuttaa NMDA-reseptoreiden kautta, ja eläintutkimuksissa sen on osoitettu luovan suotuisat olosuhteet aivoissa ns. muistijäljen muodostumiselle ja vähentävän hermosolukuolemaa. Alzheimer-potilaiden aivoissa esiintyvän kolinergisen hermojärjestelmän vajaatoiminnan kuvasivat useat tutkimusryhmät 1970-luvun puolivälin jälkeen (Bowen ym. 1976). Asetyylikoliinia syntetisoivan entsyymin koliiniasetyylitransferaasin (ChAT) merkittävä ja selektiivisesti tietyille aivoalueille (isoaivokuori, hippokampus ja amygdala) paikantuva puutos oli keskeisin havainto. Kun ChAT- ja asetyylikoliiniesteraasin (AChE) aktiivisuus oli vähentynyt isoaivokuorella, niin samassa suhteessa oli havaittavissa amyloidia sisältävien seniilien plakkien määrän lisääntyminen aivokuorella (Perry ym. 1978). Havainnot johtivat ns. kolinergiseen hypoteesiin Alzheimerin taudin (AT) patofysiologian mahdollisena mallina (Bartus ym. 1982). Kolinerginen hypoteesi ei yksin pysty selittämään kaikkia AT:ssä tavattavia ilmiöitä, ja siksi myös uusia hypoteeseja on esitetty, kuten glutamaterginen hypoteesi (Palmer ja Gershon 1990) ja amyloidikaskadihypoteesi (Hardy 1992). Kolinergiset Alzheimer-lääkkeet Useita vuosia markkinoilla olleet AT:n hoitoon tarkoitetut lääkeaineet, asetyylikoliiniesteraasin estäjät, on kehitetty kolinergisen hypoteesin pohjalta. Ne vaikuttuvat estämällä AChE:tä, joka hajottaa vapaata asetyylikoliinia synapsiraossa. Näin asetyylikoliinin määrä synapsiraossa lisääntyy ja sitä sitoutuu enemmän muskariini- ja nikotiinireseptoreihin. Asetyylikoliinia myös vapautuu enemmän presynaptisista päätteistä. Samalla muiden hermovälittäjäaineiden vapautuminen lisääntyy. AChE:n eston selektiivisyyden, aivoselektiivisyyden ja aivoalueselektiivisyyden suhteen lääkkeillä on eroja. Samoin ne eroavat toisistaan sen suhteen, miten ne estävät AChE:n eri molekulaarisia muotoja ja kuinka ne vaikuttavat nikotinergisiin asetyylikoliinireseptoreihin. Nykyään kliinisessä käytössä ovat donepetsiili, rivastigmiini ja galantamiini. Niiden keskeisiä ominaisuuksia vaikutusmekanismin kannalta (taulukko) käsitellään tarkemmin seuraavassa. Duodecim 2003;119:1959 8 1959
Taulukko. Asetyylikoliiniesteraasin (AChE) estäjien vaikutusmekanismit. G1 = AChE:n globulaarinen monomeeri, BuChE = butyryylikoliiniesteraasi. Ominaisuus Donepetsiili Rivastigmiini Galantamiini AChE:n eston tyyppi Nopeasti ohimenevä Näennäisesti jatkuva Nopeasti ohimenevä AChE-selektiivisyys Kyllä Ei Kyllä Aivoselektiivisyys Ei tietoa Kyllä Kyllä Aivoalueselektiivisyys Kyllä Kyllä Ei tietoa G1-AChE-selektiivisyys Ei Kyllä Ei BuChE:n esto Ei Kyllä Ei Nikotiinireseptorimodulaatio Ei Ei Kyllä Kolinergiset lääkkeet ja koliiniesteraasin muodot Koliiniesteraasin kokonaismäärä ja eri molekyylimuotojen jakautuminen ihmisen aivoissa vaihtelevat huomattavasti aivoalueelta toiselle. AChE:n lisäksi toinen runsaasti esiintyvä koliiniesteraasin muoto on butyryylikoliiniesteraasi (BuChE). Ensin mainittua on enemmän keskushermostossa (noin kymmenkertainen määrä) ja BuChE:tä taas enemmän periferiassa. Molemmista on olemassa erilaisia molekyylimuotoja. Niitä esiintyy globulaarisina monomeereina (G1), dimeereinä (G2) ja tetrameereina (G4). Keskushermostossa vallitseva AChE-muoto on G4-AChE, jota esiintyy presynaptiselle solukalvolle ankkuroituneena. Sen lisäksi ihmisen aivoissa on myös G1-muotoa vajaat 20 % kokonaismäärästä (Fernandez ym. 1996). G1-muotoa esiintyy pääasiallisesti vapaana synapsiraossa tai lähellä postsynaptista solukalvoa (kuva 1). Kolinergiseen vajaatoimintaan liittyy AT-potilaan aivojen vaurioituneilla alueilla 10 60-prosenttinen AChE:n aktiivisuuden vähenemä ja samalla G4-muodon puutos (Atack ym. 1983). G4-muodon määrä vähenee jonkin verran ikääntymisenkin myötä, mutta AT:ssä todetaan dramaattinen väheneminen aivokuoren ja hippokampuksen alueella ja muutos korreloi kolinergisten presynaptisten neuronien vaurion asteeseen. Sen sijaan G1-muodon määrä isoaivokuoressa näyttää pysyvän muuttumattomana tai vähenevän vain hiukan. G1-muotoa on eniten postsynaptisissa rakenteissa, jotka säilyvät AT:ssä muuttumattomina suhteellisen pitkään. Tämä johtaa G1/G4-aktiivisuussuhteen huomattavaan kasvuun (Atack ym. 1983). Samoin BuChE:n G1/G4-suhde kasvaa AT:ssä noin 20 40 % (Darvesh ym. 2003). Siksi G1-muodon estäminen voi olla hyödyllistä AT:ssä. Näin voidaan päästä toonisen AChE:n eston sijasta fysiologisempaan faasiseen inhibitioon (Enz ym. 1993) eli AChE:tä estetään vain silloin, kun fysiologinen stimulaatio vapauttaa asetyylikoliinia. Stimulusten välisenä aikana estovaikutusta ei ole, jolloin voidaan välttää pitkäaikaiseen lääkehoitoon liittyvä ongelma eli AChE:n määrän lisääntyminen kompensoivien mekanismien kautta. Kyseinen ilmiö selittää ainakin osin sen, miksi AChE:n estäjien oireenmukainen teho pikku hiljaa heikkenee. Rivastigmiini on ainoa lääke, jonka pitkäaikaisenkaan käyttöön ei ole havaittu liittyvän kompensatorista AChE:n määrän lisääntymistä. Päinvastoin hiljattain osoitettiin, että 12 kuukauden hoidon jälkeen AT-poti- Presynaptinen kalvo G4 G4 G1 G1 G1 Postsynaptinen kalvo Kuva 1. Asetyylikoliiniesteraasin ja butyryylikoliiniesteraasin aivoissa esiintyvät molekyylimuodot ja niiden sijainti synapsissa. G4 = globulaarinen tetrameeri, G1 = globulaarinen monomeeri. 1960 K. Alhainen
laiden likvorin AChE-esto oli lisääntynyt 46 % lähtötasoon verrattuna (Darreh-Shori ym. 2002). Samoin BuChE:n aktiivisuus likvorissa väheni. Donepetsiilin ja galantamiinin on osoitettu lisäävän likvorin AChE-aktiivisuutta. BuChE:n aktiivisuus on lisääntynyt merkitsevästi (41 80 %) AT-potilaiden aivoissa (Darvesh ym. 2003). Suuret ACh-pitoisuudet estävät AChE:tä, kun taas samanlaista vaikutusta BuChE:hen ei voida todeta. BuChE:n tärkeyttä kortikaalisen ACh:n säätelyssä on korostanut mm. Giacobini (1996). Hän on osoittanut, että estämällä BuChE:tä esimerkiksi rivastigmiinilla voidaan hermosolun ulkoisen tilan ACh:n määrää lisätä suorassa suhteessa annokseen. Nämä havainnot viittaavat siihen, että myös BuChE:llä on merkitystä synapsiraossa olevan ACh:n määrän säätelyssä AT-potilaiden aivoissa (Darvesh ym. 2003). Kolinergisten lääkkeiden aivo- ja aivoalueselektiivisyys Koliiniesteraasin estäjän selektiivisyydellä AChE:n ja BuChE:n suhteen on ajateltu olevan merkitystä haittavaikutusten kannalta: mitä enemmän lääkeaine estää AChE:tä suhteessa BuChE:hen, sitä vähemmän on odotettavissa kolinergisia haittavaikutuksia (Fink ym. 1995). Tämä ei kuitenkaan näytä pitävän paikkaansa, sillä esimerkiksi metrifonaatti, jolla on BuChE:hen 83-prosenttinen estovaikutus, on yhtä hyvin siedetty kuin selektiiviset AChE:n estäjät. Toisaalta selektiivisistä AChE:n estäjistä esimerkiksi galantamiini aiheuttaa selkeästi kolinergisia gastrointestinaalisia haittavaikutuksia. Haittavaikutusten kannalta suurin merkitys on sillä, mikä on kyseisen lääkeaineen aivoselektiivisyys. Mitä enemmän lääke estää sentraalista koliiniesteraasia suhteessa perifeeriseen koliiniesteraasiin, sitä vähemmän esiintyy perifeerisiä kolinergisia haittoja. Rivastigmiini on ainoa G1-selektiivinen AChE:n estäjä. Se vaikuttaa hyvin selektiivisesti suurentaen entsyymien G1/G4-suhdetta niillä aivoalueilla, joilla on eniten AT:n neuropatologisia muutoksia. Kolinergiset lääkkeet ja amyloidi Beeta-amyloidia sisältävien seniilien plakkien kertyminen neuronien solunulkoiseen tilaan on keskeisimpiä AT:n aivolöydöksiä. Diffuuseja liukenevia beeta-amyloidikertymiä voi esiintyä potilaan aivoissa useita vuosia ennen kuin ne muuttuvat kypsyessään kiinteiksi liukenemattomiksi plakeiksi. Seniileissä plakeissa ja myös hermovyyhtikimpuissa on todettu lisääntynyt AChE-aktiivisuus (Nakamura ym. 1990). ATpotilaiden plakeista on kyetty eristämään ainoastaan AChE:n G4-muotoa. Lisäksi on osoitettu (Wright ym. 1993), että amyloidiplakeissa esiintyy myös BuChE:tä, jota ilmaantuu amyloidiplakkeihin samaan aikaan, kun se muuttuu liukenevasta muodosta kiinteäksi (Guillozet ym. 1997). Niinpä voidaan spekuloida, että lääkeaine, joka toimii BuChE:n estäjänä, voisi hidastaa AT:n etenemistä. Kolinergisten lääkkeiden muut vaikutusmekanismit Monissa tutkimuksissa on todettu, että AT:n lievässä vaiheessa asetyylikoliinin määrä ei ole vähentynyt ollenkaan. Kuitenkin potilaiden kognitiiviset oireet, erityisesti muistioireet, ovat hyvin selviä jo taudin lievässä vaiheessa. Jos ATpotilaalla ei tuolloin esiinny vielä merkittävää asetyylikoliinin vajetta, niin miten varhaisvaiheen oireet selittyvät ja miksi AChE:n estäjät helpottavat oireita myös taudin lievässä vaiheessa? Muutokset kolinergisissa nikotiinireseptoreissa ja glutamaattivälitteisissä reseptoreissa (NMDA-reseptorit) saattavat selittää ainakin osittain potilaiden oireita taudin lievässä vaiheessa, ja AChE:n estäjien teho tässä vaiheessa liittynee näiden lääkkeiden yleistä vireyttä lisäävään vaikutukseen. Kolinergiset lääkkeet ja nikotiinireseptorimodulaatio Asetyylikoliinin vaikutukset välittyvät muskariini- ja nikotiinireseptoreiden kautta. Jälkimmäiset ovat tyypillisiä ionikanavareseptoreita. Nikotiiniagonistin esimerkiksi asetyylikoliinin Alzheimer-lääkkeiden vaikutusmekanismit 1961
A B Asetyylikoliini Galantamiini Kationi Solukalvo Kuva 2. A) Nikotiiniagonisti (asetyylikoliini) sitoutuu ionikanavassa olevaan kolinergiseen nikotiinireseptoriin ja aukaisee ionikanavaa siten, että kationeja (pääasiassa natriumia, myös kalsiumia) virtaa solun sisälle. B) Allosteerisesti potentoivan ligandin (galantamiini) sitoutuessa ionikanavareseptorissa olevaan sitoutumiskohtaan yhtä aikaa asetyylikoliinin kanssa ionikanavareseptori herkistyy asetyylikoliinin vaikutukselle. Seurauksena on kationien runsaampi sisäänvirtaus ja voimakkaamman aktiopotentiaalin synty. sitoutuessa reseptoriin solukalvon läpäisevä ionikanava avautuu, mikä johtaa kationien kuten kalsiumin ja natriumin nopeaan sisäänvirtaukseen ja kaliumin ulosvirtaukseen ja tätä kautta solukalvon depolarisaatioon ja aktiopotentiaalin syntyyn. Nikotiinireseptoreita on useita eri alatyyppejä. Hermostossa on pääasiassa α- ja β-alatyyppejä. Aivoissa esiintyy runsaimmin alatyyppejä α-4/β-2 ja α-7. Viimeksi mainittua esiintyy pääasiassa presynaptisesti, ja sen stimulaatio lisää synapsirakoon erittyvän asetyylikoliinin, glutamaatin, GABA:n, serotoniinin, dopamiinin ja noradrenaliinin määrää. Runsaimmin aivoissa esiintyvä α-4/β-2 alatyyppi paikantuu sekä postettä presynaptisesti (Albuquerque ym. 2000). Nikotiinireseptoreiden määrän tiedetään vähenevän ikääntymisen myötä. AT-potilailla reseptoreiden määrä vähenee nelinkertaisesti ikävakioituihin verrokkeihin nähden niin, että reseptoreiden määrä on sitä vähäisempi, mitä vaikeampi tauti on. Nikotiinireseptoreiden määrä alkaa vähentyä jo varhain: α-4-reseptoreiden määrä on vähentynyt jopa 70 % AT:n lievässä vaiheessa (Samochocki ym. 2000). Kognition heikentymisen ja oireiden fluktuaation Lewyn kappale -dementiassa ja AT:ssä on osoitettu korreloivan α-4-reseptoreiden määrän vähenemiseen ohimolohkon sisäpinnalla (Ballard ym. 2002). Myös näiden sairauksien aiheuttamien käytösoireiden ja nikotiinireseptoreiden määrän välillä on todettu selkeä yhteys. Esimerkiksi visuaalisten hallusinaatioiden on todettu olevan yhteydessä kortikaalisten α-7-reseptoreiden määrän vähenemiseen ohimolohkon sisäpinnalla (Court ym. 2001). Nikotiinireseptoreiden määrä on vähentynyt erityisesti niillä aivoalueilla, joilla esiintyy eniten amyloidiplakkeja ja hermovyyhtikimppuja. Kolinergisten nikotiinireseptoreiden toimintaa voidaan tehostaa mm. AChE:n estäjillä ja nikotiinireseptoreiden toimintaa allosteerisesti potentoivilla ligandeilla (APL). APL-vaikutuksella tarkoitetaan sitä, että ilmiön aiheuttava lääkeaine (ligandi) sitoutuu nikotiinireseptoriin omaan sitoutumispaikkaansa samalla kun nikotiinireseptoriagonisti (esim. asetyylikoliini) kiinnittyy omaansa. Tällöin ligandi herkistää modulaatiovaikutuksellaan nikotiinireseptorin agonistin vaikutukselle. Näin pienemmällä asetyylikoliinin määrällä voidaan saada aikaan voimakkaampi solun aktivaatio (kuva 2). AChE:n estäjät lisäävät käytettävissä olevan asetyylikoliinin määrää, mikä lisää nikotiini- 1962 K. Alhainen
reseptoreiden stimulaatiota. Suoran reseptoriagonismin ongelmana on kuitenkin reseptorien herkkyyden väheneminen ja mukautuminen (desensitisaatio ja adaptaatio). Reseptoristimulaation aiheuttaman vasteen ylläpitämiseksi tarvitaan yhä voimakkaampi agonismi. Kun aiempaa suurempi määrä asetyylikoliinia stimuloi nikotiinireseptoreita, saavutetun vasteen ylläpitämiseksi tarvitaan yhä enemmän asetyylikoliinia. Seurauksena ovat muskariinireseptoreiden yliaktivaatio ja tästä johtuvat haittavaikutukset. Nikotiinireseptorien allosteerisen modulaation kautta voidaan välttää sekä desensitisaatio että adaptaatio. APL-mekanismin avulla on päinvastoin mahdollista herkistää (sensitisoida) nikotiinireseptorit asetyylikoliinin agonismivaikutukselle. Näin syntyvä aktiopotentiaali on voimakkaampi. Allosteerinen modulaatio ei johda reseptoreiden desensitisaatioon tai kolinergisen järjestelmän adaptaatioon siinä mielessä, että syntyvä reseptorivaste heikkenisi. Myöskään solujen liiallista stimulaatiota ei ole todettu liittyvän APL-vaikutusmekanismiin (Maelicke ym. 2001). Nykyään käytössä olevista Alzheimer-lääkkeistä ainoastaan galantamiinilla on nikotiinireseptoreita allosteerisesti moduloiva vaikutus (Samochocki ym. 2000). Galantamiinilla on myös AChE:tä estävä vaikutus, jonka kautta se lisää käytettävissä olevan asetyylikoliinin määrää. Presynaptisesti lisääntyvä asetyylikoliinin aiheuttama nikotiinireseptorien stimulaatio on vielä voimakkaampi, kun samalla galantamiini herkistää allosteerisesti reseptorin asetyylikoliinin vaikutukselle. Tämä lisää asetyylikoliinin ja myös muiden välittäjäaineiden erittymistä synapsirakoon. Postsynaptisesti tapahtuu sama allosteerinen nikotiinireseptoreiden herkistyminen asetyylikoliinin vaikutukselle, ja syntyvä aktiopotentiaali on voimakkaampi kuin ilman APLilmiötä. Onko APL-mekanismilla käytännön merkitystä? Galantamiinin AChE-entsyymiä estävä vaikutus on varsin heikko. Jos AChE:n estäjän halutaan olevan kliinisesti tehokas, niin sen tulisi estää aivoissa AChE-entsyymiä vähintään 45 70-prosenttisesti. Galantamiinin tiedetään estävän 50 % kyseisen entsyymin aktiivisuudesta pitoisuudella 1,03 µg/ml aivokudosta. Jos galantamiinia käytetään AT:n hoidossa suositellulla annoksella 24 mg/vrk, saavutettava pitoisuus kudoksessa on vain noin kahdeksasosa tarvittavasta eli 0,14 µg/ml. Ekvimolaarisina annoksina esimerkiksi donepetsiili on 47 kertaa voimakkaampi ja rivastigmiini 175 kertaa voimakkaampi AChE:n estäjä kuin galantamiini. Jos sen sijaan tarkastellaan sitä pitoisuutta, jolla 50 % kolinergisten nikotiinireseptoreiden APL-paikoista on galantamiinin sitomia, tarvittava pitoisuus on 0,11 µg/ml aivokudosta. Tämä kliinisen vasteen kannalta merkittävä pitoisuus saavutetaan hyvin suositellulla 24 mg:n vuorokausiannoksella (Maelicke ym. 2001, Santos ym. 2002, Woodruff-Pak ja Santos 2000). Galantamiinin kliininen teho AT:n oireenmukaisessa hoidossa ei voi selittyä pelkästään AChE:n eston kautta. Sen sijaan nikotiinireseptoreiden herkistyminen asetyylikoliinin vaikutukselle APL-vaikutuksen kautta on todennäköinen selitys saavutetuille hoitotuloksille varsinkin, kun tiedetään nikotiinireseptorien muutokset jo taudin varhaisessa vaiheessa ja niiden vahva korrelaatio taudin vaikeusasteeseen. APL-mekanismin merkitys kolinergisen neurotransmission vahvistamisessa lievässä AT:ssä on hiljattain osoitettu PET-tutkimuksessa (Mielke ym. 2002). Huolimatta galantamiinin heikosta AChE:tä estävästä vaikutuksesta sen teho ei ole huonompi kuin muiden kolinergisten lääkkeiden kuten donepetsiilin ja rivastigmiinin. Sen on osoitettu olevan tehokas kaikilla AT:n hoitotulosta mittaavilla keskeisillä asteikoilla. NMDA-antagonismi Alzheimerin taudissa Glutamaatti on aivojen merkittävin eksitatorinen välittäjäaine. Sen osuus aivojen eksitoivasta neurotransmissiosta on noin 75 %. Alzheimerin taudin patogeneesiin liittyy glutamaattivälitteisen neurotransmission säätelyn pettäminen (Procter ym. 1988, Palmer ja Gershon 1990, Alzheimer-lääkkeiden vaikutusmekanismit 1963
Francis ym. 1993). Beeta-amyloidin toksinen vaikutus lisää glutamaatin vapautumista ja vähentää sen takaisinottoa soluun. Tämän seurauksena synaptisen glutamaatin määrä on toonisesti suurentunut. Lisäksi degeneroituvien neuronien energia-aineenvaihdunnan jatkuva heikentyminen johtaa synaptisen glutamaatin määrän lisääntymiseen. Glutamaatin vaikutus välittyy NMDA- (Nmetyyli-D-aspartaatti-), AMPA- (amino-hydroksietyyli-isoksatsolipropionihappo-) ja kainaattireseptoreiden kautta. Erityisesti NMDA- ja AMPA-reseptoreita on lähes kaikissa aivojen neuroneissa. NMDA-reseptoreita on kahta päätyyppiä, metabotrooppisia ja ionikanavareseptoreita. AT:n patofysiologiassa ionikanavareseptoreilla on huomattava merkitys. AMPA-reseptorit huolehtivat pääasiassa nopeasta signaalinvälityksestä. NMDA-reseptorit aktivoituvat vasta voimakkaamman stimulaation vaikutuksesta, jota edeltää solukalvon depolarisaatio. Aktivaation seurauksena NMDA-reseptorin ionikanava aukeaa ja kalsiumionit virtaavat solun sisälle. Normaalioloissa tämä johtaa tietyn tapahtumaketjun ja synaptisen modulaation kautta synaptisen yhteyden vahvistumiseen. Pitkäaikaisvahvistuminen (LTP), oppimisen ja muistin solutason malli, vaatii syntyäkseen nimenomaan NMDA-reseptorien aktivaation. NMDA-reseptorien fysiologiseen toimintaan liittyy ionikanavan salpaava jännitteestä riippuvainen magnesiumkationi, joka estää ionien virtausta reseptorin ionikanavan läpi solun ollessa lepotilassa (polarisoituneena). Kun neuroniin kohdistuu voimakas aktivaatio, kyseinen magnesiumtulppa poistuu ionikanavasta ja kalsiumionit virtaavat solun sisälle. LTP:n muodostuminen on yksi kalsiumvirran seuraus. Alzheimerin taudissa toonisesti suurentunut synaptisen glutamaatin määrä johtaa kalsiumin liialliseen sisäänvirtaukseen ja aiheuttaa neuroneiden turpoamista ja solukuolemaa (eksitotoksinen solukuolema). Eläintutkimuksissa lisääntyneen synaptisen glutamaatin aiheuttama NMDA-reseptoreiden jatkuva patologinen aktivaatio johtaa myös ns. elektrofysiologisen taustakohinan lisääntymiseen, joka vaikeuttaa fysiologiseen ärsykkeeseen liittyvän signaalin havaitsemista. Siksi esimerkiksi LTP:n muodostumisen kannalta tärkeä fysiologinen signaali hukkuu taustakohinaan eikä LTP-ilmiötä esiinny (Parsons ym. 1999). Memantiini on tehokas NMDA-antagonisti Koliiniesteraasin estäjiä ei voida asettaa toistaiseksi tehon perusteella keskinäiseen paremmuusjärjestykseen. Memantiini on jännitteestä riippuva, ei-kilpaileva NMDA-reseptoriantagonisti, joka sitoutuu täsmälleen samaan paikkaan kuin ionikanavassa oleva magnesiumtulppa. Memantiini on kuitenkin vähemmän jännitteestä riippuva kuin magnesium. Siksi memantiini tukkii ionikanavan usein siinäkin tilanteessa, kun magnesiumtulppa on irronnut ja estää kalsiumin patologista sisäänvirtausta. Samalla patologinen taustakohina vähenee ja oppimisen ja muistin kannalta tärkeä LTP-ilmiö mahdollistuu jälleen, koska oppimistapahtumaan liittyvä voimakkaampi ärsyke aiheuttaa voimakkaamman depolarisaation, jolloin myös memantiini poistuu ionikanavasta ja sallii kalsiumin fysiologisen sisäänvirtauksen. Tämän seurauksena memantiini vähentää selektiivisesti taustakohinaa, mikä johtaa signaalin herkempään havaitsemiseen ja LTP:n kannalta tarpeellisen aktiopotentiaalin syntyyn (Frankiewicz ja Parsons 1999). Lisäksi memantiini estää solun lepotilassa kalsiumin liiallisesta soluun virtauksesta johtuvaa eksitotoksista solukuolemaa (neuroprotektio). On kuitenkin epäselvää, missä määrin Alzheimerin taudin etenevät patologiset muutokset ihmisen aivoissa ovat etiologialtaan eksitotoksisia. Memantiinin positiiviset vaikutukset kognitioon on dokumentoitu lukuisissa eläinkokeissa (Barnes ym. 1996). Niissä on osoitettu memantiinin kohentavan terapeuttisina peroraalisina annoksina LTP-ilmiötä ja parantavan muistisuorituksia. Eläinkokein on osoitettu myös meman- 1964 K. Alhainen
tiinin neuroprotektiivinen vaikutus erilaisissa neurodegeneratiivisissa mekanismeissa (Danysz ym. 2000). Myös Alzheimerin taudin eläinmallissa sen on osoitettu vähentävän beeta-amyloidin aiheuttamaa solukuolemaa ja suojaavan kolinergisia synapseja (Miguel-Hidalgo ym. 2002). Kliiniset kognitiiviset vaikutukset ilmaantuvat kuitenkin niin pian lääkkeen käytön aloittamisen jälkeen, että esitetyt vaikutukset hitaasti etenevään solukuolemaan tuskin sinänsä voivat selittää niitä. Mahdollinen neuroprotektiivinen vaikutus tulee selvittää pitkäkestoisissa tutkimuksissa erikseen myös kliinisesti, jotta väittämä memantiinin tautiprosessia hidastavasta vaikutuksesta saisi uskottavuutta. Memantiinin on todettu kliinisissä lääketutkimuksissa olevan tehokas ja hyvin siedetty lääke AT:n aiheuttamassa keskivaikeassa ja vaikeassa dementiassa (Winblad ja Poritis 2001, Reisberg ym. 2003). Vaikutusmekanismin perusteella sen on osoitettu kohentavan potilaiden muistia jopa taudin vaikeassa muodossa. Kognition lisäksi myös potilaiden toimintakyky on säilynyt parempana kuin lumeryhmässä. Lievän AT:n osalta tutkimukset ovat vielä kesken. Lopuksi Koliiniesteraasin estäjät ovat osoittautuneet kliinisissä tutkimuksissa suurin piirtein samantehoisiksi. Muutama lyhyt vertaileva tutkimus on julkaistu, mutta niihin liittyy perusluonteisia metodologisia heikkouksia, minkä takia näitä lääkkeitä ei voida asettaa toistaiseksi tehon perusteella keskinäiseen paremmuusjärjestykseen. Rivastigmiinin ja donepetsiilin välillä on menossa kaksivuotinen prospektiivinen satunnaistettu ja sokkoutettu vertailututkimus, jonka tulokset ovat odotettavissa vuonna 2005. Sen aineistoon kuuluu noin tuhat potilasta. Käytössä olevat kolme AChE:n estäjää poikkeavat jossain määrin toisistaan vaikutusmekanisminsa suhteen. Siksi on hyvin todennäköistä, että pitkäaikaiseen käyttöön liittyvien seurantatutkimusten perusteella niissä havaitaan tiettyjä profiilieroja, kun arvioidaan niiden tehoa AT:n eri oireisiin. On hyvin todennäköistä, että jo lähivuosina AT:n lääkehoidossa käytetään usean eri mekanismin kautta vaikuttavia lääkeaineita yhtä aikaa, kuten Parkinsonin taudin hoidossa on tehty jo pitkään. Jo nyt tutkimushavainnot viittaavat esimerkiksi siihen, että käyttämällä memantiinia yhdessä donepetsiilin kanssa saadaan hoitotehoa lisättyä vaikeassa AT:ssä ilman merkittäviä haittoja (Tariot 2003). Nyt käytössä olevien lääkkeiden vaikutusmekanismit riittävät kohentamaan potilaan vointia tilapäisesti ja hidastamaan taudin etenemistä. Tutkittavana on uusia lääkevaikutuksen kohteita, joiden avulla mahdollisesti voidaan tulevaisuudessa pysäyttää taudin eteneminen tai jopa parantaa tauti. Lupaavimpia ovat beeta-amyloidin muodostumista ja sakkautumista estävät lääkkeet (beeta- ja gammasekretaasin estäjät, statiinit) sekä aktiivisen ja passiivisen immunisaation menetelmät. Vaiheen II rokotushoitotutkimuksessa todettiin hiljattain aktiivisen immunisaation beeta-amyloidin fragmentilla synnyttävän vasta-aineita beeta-amyloidia kohtaan, mutta tämä 298 AT-potilaan tutkimus jouduttiin keskeyttämään, koska noin 6 %:lla potilaista todettiin meningoenkefaliittiin viittavia oireita (Mathews ja Nixon 2003, Orgogozo ym. 2003). Haittavaikutusten ajatellaan liittyvän soluvälitteiseen immuunivasteeseen. Jatkotutkimuksia suunnitellaankin beeta-amyloidin fragmentilla, joka aiheuttaa vain humoraalisen immuunivasteen ilman T-soluaktivaatiota. Kirjallisuutta Albuquerque EX, Pereira EF, Mike A, Eisenberg HM, Maelicke A, Alkondon M. Neuronal nicotinic receptors in synaptic functions in humans and rats: physiological and clinical relevance. Behav Brain Res 2000;113(1 2):131 41. Atack JR, Perry EK, Bonham J, ym. Molecular forms of acetylcholinesterase in senile dementia of Alzheimer type: selective loss of the intermediate (10S) form. Neurosci Lett 1983;40:199 204. Ballard CG, Court JA, Piggot M, ym. Disturbances of consciousness in dementia with Lewy bodies associated with alteration in nicotinic receptor binding in the temporal cortex. Conscious Cogn 2002;11(3):461 74. Barnes CA, Danysz W, Parsons CG. Effects of the uncompetitive NMDA receptor antagonist memantine on hippocampal long-term potentiation, short-term exploratory modulation and spatial me- Alzheimer-lääkkeiden vaikutusmekanismit 1965
mory in awake, freely moving rats. Eur J Neurosci 1996;8:565 71. Bartus RT, Dean RL, Lippa AS. The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction. Science 1982;217:408 17. Bowen DM, Smith CB, White P, Davison AN. Neurotransmitter-related enzymes and indices of hypoxia in senile dementia and other abiotrophies. Brain 1976;99:459 96. Court JA, Ballard CG, Piggot MA, ym. Visual hallucinations are associated with lower alpha bungarotoxin binding in dementia with Lewy bodies. Pharmacol Biochem Behav 2001;70(4):571 9. Danysz W, Parsons CG, Möbius H-J, ym. Neuroprotective and symptomatological action of memantine relevant for Alzheimer s disease a unified glutamatergic hypothesis on the mechanism of action. Neurotoxicity Res 2000;2:85 97. Darreh-Shori T, Almkvist O, Guan ZZ, ym. Sustained cholinesterase inhibition in AD-patients receiving rivastigmine for 12 months. Neurology 2002;59:563 72. Darvesh S, Hopkins DA, Geula C. Neurobiology of butyrylcholinesterase. Nat Rev 2003;4:131 8. Enz A, Amstutz R, Boddeke H, Gmelin G, Malanowski J. Brain selective inhibition of acetylcholinesterase: a novel approach to therapy for Alzheimer s disease. Prog Brain Res 1993;98:431 8. Fernandez HL, Moreno RD, Inestrosa NC. Tetrameric (G4) acetylcholinesterase: structure, localisation and physiological regulation. J Neurochem 1996;66:1335 46. Fink DM, Bores GM, Effland RC, ym. Synthesis and evaluation of 5- amino-5,6,7,8-tetrahydroquinolines as potential agents for the treatment of Alzheimer s disease. J Med Chem 1995;38(18):3645 51. Francis PT, Webster MT, Chessel IP, ym. Neurotransmitters and second messengers in aging and Alzheimer s disease. Ann N Y Acad Sci 1993;695:19 26. Frankiewicz T, Parsons CG. Memantine restores long term potentiation impaired by tonic N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor activation following reduction of Mg2+ in hippocampal slices. Neuropharmacology 1999;38:1253 9. Giacobini E. Cholinesterase inhibitors do more than inhibit cholinesterase. Kirjassa: Becker R, Giacobini E, toim. Alzheimer s disease. From molecular biology to therapy. Boston (MA): Birkhauser 1996, s. 187 204. Guillozet A, Smiley J, Mash D, Mesulam M-M. Butyrylcholinesterase in the life cycle of amyloid plaques. Ann Neurol 1997;42:909 18. Hardy J. An anatomical cascade hypothesis for Alzheimer s disease. Trends Neurosci 1992;15(6):200 1. Maelicke A, Samochocki M, Jostock R, ym. Allosteric sensitization of nicotinic receptors by galantamine, a new treatment strategy for Alzheimer s disease. Biol Psychiatry 2001;49(3):279 88. Mathews PM, Nixon RA. Setback for an Alzheimer s disease vaccine. Lessons learned. Neurology 2003;61:7 8. Mielke R, Weichel C, Lenz O, ym. The clinical effect of galantamine is linked to the nicotinic mode of action. Poster presented at 15 th European College of Neuropsychopharmacology Congress, Barcelona 5. 9.10.2002. Miguel-Hidalgo JJ, Alvarez XA, Cacabelos R, Quack G. Neuroprotection by memantine against neurodegeneration induced by β-amyloid (1-40). Brain Res 2002;958:210 21. Nakamura S, Kawashima S, Nakano S, Tsuji T, Araki W. Subcellular distribution of acetylcholinesterase in Alzheimer s disease: abnormal localization and solubilzation. J Neural Transm Suppl 1990;30:13 23. Orgogozo J-M, Gilman S, Dartigues JF, ym. Subacute meningo-encephalitis in a subset of patients with AD after Aβ immunization. Neurology 2003;61:46 54. Palmer AM, Gershon S. Is the neuronal basis of Alzheimer s disease cholinergic or glutamatergic? FASEB J 1990;10:2745 52. Parsons CG, Danysz W, Quack G. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist a review of preclinical data. Neuropharmacology 1999;38:735 67. Perry EK, Tomlinson BE, Blessed G, Bergman K, Gibson PH, Perry RH. Correlation of cholinergic abnormalities with senile plaques and mental test scores in senile dementia. BMJ 1978;2:1457 9. Procter AW, Palmer AM, Francis PT, ym. Evidence of glutamatergic denervation and possible abnormal metabolism in Alzheimer s disease. J Neurochem 1988 50(3):790 802. Riesberg B, Doody R, Stöffler A, Schmitt F, Ferris S, Möbius HJ. Memantine in moderate-to severe Alzheimer s disease. N Engl J Med 2003;348:1333 41. Santos MD, Alkondon M, Pereira EF, ym. The nicotinic allosteric potentiating ligand galantamine facilitates synaptic transmission in the mammalian central nervous system. Mol Pharmacol 2002;61(5): 1222 34. Samochocki M, Zerlin M, Jostock R, ym. Galantamine is an allosterically potentiating ligand of the human alpha4/beta2 nachr. Acta Neurol Scand Suppl 200;176:68 73. Tariot P, Farlow M, Grossberg G. Memantine/donepezil dual-therapy is superior to placebo/donepezil therapy for treatment of moderate to severe Alzheimer s disease. Esitetty 10.05.2003 kongressissa: 6 th International Conference on AD/PD, Sevilla, Espanja. Winblad B, Poritis N. Memantine in severe dementia: results of the 9M- Best Study (benefit and efficacy in severely demented patients during treatment with memantine). Int J Geriatr Psychiatry 1999;14:135 46. Woodruff-Pak DS, Santos IS. Nicotinic modulation in an animal model of associative learning impaired in Alzheimer s disease. Behav Brain Res 2000;113(1-2):11 9. Wright C, Geula C, Mesulam M. Neuroglial cholinesterases in the normal brain and in Alzheimer s disease: relationship to plaques, tangles, and patterns of selective vulnerability. Ann Neurol 1993;34:373 84. KARI ALHAINEN, LL (väit), erikoislääkäri kari.alhainen@muisti.com Muistikeskus Joensuu Lääkärikeskus Suinuu Torikatu 17 80100 Joensuu 1966