Postsynaptiset tapahtumat Erityyppiset hermovälittäjät

Transkriptio

1 Postsynaptiset tapahtumat Erityyppiset hermovälittäjät Pienmolekylaariset mm. asetyylikoliini, noradrenaliini, serotoniini, histamiini käytetäänuudestaan vapautumisen jälkeen ja kuljetetaan takaisin vesikkeleihin Neuropeptidit kuten endorfiinit, substansii P ym syntetisoidaan somassa ja kuljetetaan hermopäätteeseen aksonaalisen kuljetuksen avulla -Sähköinen toiminta stimuloi näiden välittäjien synteesin Dendriiteissä olevat reseptorit reagoivat näihin välittäjiin

2 Postsynaptiset tapahtumat Erityyppiset hermovälittäjäreseptorit Ionotrooppiset reseptorit aivoissa esim glutamaattireseptorit (iglur) och nikotiin asetyylikoliinireseptorit (nachr) käynnistävät sähköisen viestinnän G-proteiini kytketyt reseptorit esim metabotroopiset glutamaattireseptorit (mglur) sekä muskariiniset asetyylikoliinireseptorit (machr) ylläpitävät eksitatoorisen tai inhibitoorisen tonuksen - Näiden reseptoreiden lukumäärä on n er välittäjille

3 Postsynaptiset tapahtumat EPSP EPSP johtuu hermovälittäjän reseptorin kautta aiheuttamasta Na + ionien sisäänvirtauksesta EPSP syntyy aivoissa dendriittiulokkeissa Inhibitooriset välittäjät estävät reseptoreidensa kautta EPSP:t. Pääasiassa on kyse inhibitoorisista ionotrooppisista reseptoreista eli GABA A reseptoreista, jotka reagoivat aminohappoon gamma-amino-butyraattiin (GABA). Eksitaation voimakkuus on riippuvainen eksitaation ja inhibiition suhteesta

4 Na+ Na+ Cl- Cl-Cl- Cl- Cl- Na+ Na+ +++ Na+

5 Impulssien siirto dendriiteistä aksoniin EPSP:t summautuvat dendriiteissä ja siirtyvät passiivisesti aksonin alkukohtaan Sähköiset signaalit eivät ainoastaan siirry passiivisesti vaan on osoitettu myös kahdentyyppistä propagointia dendriiteissä. Propagointi vaihtelee hermosolutyypistä toiseen ja on riippuvainen eksitaation voimakkuudesta

6 Postsynaptiset tapahtumat propagointi dendriiteissä Eteenpäin propagointi Jänniteherkkiä Na + /Ca 2+ ja K + kanavia sekä aktiopotentiaalejaon osoitettu dendriiteissä Kanavatiheys on huomattavasti pienempi kuin kasoneissa Kynnysarvo on huomattavan paljon positiivisempi kuin aksoneissa Pitkäkestoisia Ca 2+ riippuvia aktiopotentiaaleja on mitattu erityyppisissä dendriiteissä Taaksepäin propagointi Vilkkaan sähköisen toiminnan yhteydessä tapahtuu propagointia aksonista dendriitetteihin Taaksepäin propagoinnilla ajatellaan olevan suuri merkitys synaptisessa integraatiossa

7 Eteenpäinja taaksepäin propagointi

8

9 Postsynaptiset tapahtumat Excitoxisuus, Plastisiteetti-LTP

10 NMDA reseptorin kanava läpäisee Ca 2+ ioneja glutamate + 2+ Na /Ca

11 NMDA reseptori- Mg 2+ esto Lepojännitteessä NMDA reseptorikanava on Mg 2+ ionien salpaama Depolarisaatio poistaa Mg 2+ -salpauksen Tämä tarkoittaa että NMDA-kanava tarvitsee depolarisation muun mekanismin kuten toisen reseptorin aikaansaaman toimiakseen

12 NMDA reseptori - Mg 2+ salpaus depol. Mg 2+ Na + /Ca 2+

13 Glysiini on NMDA reseptorin koagonisti Glysiinin pitää sitoutua sitoutumiskohtaansa NMDA reseptorissa jotta glutamatti pystyisi aukaisemaan kanavan Sanotaan että glysiini on koagonistai Glysiini siis vapautuu toisesta hermopäättestä ja valmistaa NMDA reseptorin aktivoitumisen

14 NMDA reseptori vaatii depolarisaation esim AMPA reseptoriden toimesta jotta Mg 2+ salpaus kumoutuisi GLUTAMATE ++ NMDAR ++ AMPAR Ca 2+ Na +

15 Sekä glysiiniä jotta reseptori aktivoituisi GLUTAMATE Glycine ++ NMDAR ++ AMPAR Ca 2+ Na +

16 Monet muut tekijät kuten G-proteiinikytketyt reseptorit säätelevät myöskin NMDA reseptoreita GLUTAMATE Glycine ++ NMDAR ++ Amine Peptide Ca 2+ Na + G GPCR

17 NMDA reseptori integraattorina NMDA reseptorin monimutkainen säätely, joka siis vaatii useiden samanaikaisen signaalien vaikutusta kutsutaan nimellä coincidence detection. NMDA reseptori pidetäänkin monien eri signaaliteiden integraattorina korkeissa aivotoiminnoissamme Signal 2 Signal 4 Signal 1

18 NMDA reseptorin sitoutumiskohdat The NMDA receptor sites kanal bindningst glycine glutamate Zn PCP Mg 2+ Polyamine

19 NMDA reseptorin toiminnat Nopea transmissio Hermosolun kehitys oppiminen ja muisti Hengityksen ja verenpaineen säätely Aistimuksien viestittäminen

20 Takaisinpropagoinnin ajatellaan myöskin kumoavan Mg 2+ salpauksen GLUTAMATE NMDAR AMPAR Ca 2+ Na +

21 Reseptorikanava on myös muiden signaalien säätelemä GLUTAMATE Glycine ++ NMDAR ++ Amine Peptide Ca 2+ Na + G GPCR

22 Eksitoksisuus Soluvaurio aiheuttaa glutamaatiin vuotamisen soluista jolloin glutamaatti aktivoi lähellä olevat glutamaattireseptorit Cell damage GLUTAMATE GLUTAMATE Cell damage GLUTAMATE NMDAR AMPAR Ca 2+ Na +

23 Lisää vaurioita syntyy kun Na + ja Ca 2+ ioneja virtaa soluun aiheuttaen osmottista vauriota ja solukuolemaa Cell damage GLUTAMATE GLUTAMATE Cell damage GLUTAMATE NMDAR AMPAR Ca 2+ Na + Ca 2+ Ca 2+ Na + Na + osmotic and chemical damage

24 Aivoiskemia on tyypillinen tilanne jossa eksitoksisuudella on keskeinen merkitys vaurion aiheuttajana Eksitoksisuudella on myös merkitstä mm.: Parkinsonin taudissa Huntingtonin Choreassa Alzheimerin taudissa Traumassa infektioissa kuten aivohiv ym Etenkin aivoiskemiaa yritetään korjata NMDA reseptori salpaajilla 1. NMDA sitoutumiskohta 2. Glysiini sitoutumiskohta 3. Kanava 4. Modulaattorikohdat esim polyamiinit

25 PLASTISUUS LTP=Long Term Potentiation Normaalitilanteessa EPSP:t ovat tietynsuuruiset EPSP amplitude LTP protokoll Tid EPSP EPSP LTP 10 h 10 d Jos suoritetaan stimulaatio korkealla frekvenssilla ja stimuloidaan uudestaan normaalilla frekvenssilla ja havaitaan että EPSP:n amplituudi on huomattavasti suurentunut seuraavalla kerralla on kyseessä LTP

26 PLASTISUUS LTP=Long Term Potentiation LTP on pitkäkestoinen EPSPsignaalin voimistuminen glutamaatti synapseissa joka syntyy kun pre- ja postsynaptinen kalvo samanaikaisesti depolarisoituu LTP liittyy oppimiseen ja muistiin Tapahtumasarja: Induktio Mekanismit jotka johtavat synaptisiin muutoksiin Ylläpito Mekanismit jotka johtavat pysyviin muutoksiin Toteutus LTP voidaan todeta muutama minuutti induktion jälkeen joskus tarvitaan jopa 30 min

27 LTP synty P Noussut solunsisäinen Ca 2+ pitoisuus Ca 2+ ionien virratessa NMDA kanavan läpi katsotaan LTP:n käynnistäjäksi. CAM kinaasin kautta AMPA reseptori fosforyloituu. Pitkäkestoinen LTP vaatii lisäksi signaalin vieminen tumaan, geeni luentaa ja uutta proteiini synteesiä

28 Solunsisäisen Ca 2+ pitoisuuden nousu käynnistää LTP:n Dendriiteissä rakenteellisia muutoksia

29 Ca 2+ Pitoisuuden nousu aktivoi proteiinikinaaseja ns. CAM kinaaseja Tapahtuu synaptisten proteiinien mm. AMPA reseptoreiden fosforyloituminen AMPA reseptoreita siirtyy ER:stä plasmakalvolle mrna partikkelit ohjaavat lokaalia synteesiä mm. Uusia AMPA reseptoreita syntetisoidaan MAP kinaasi kaskaadien aktivointi aiheuttaa sitten geenien luentaa Uusia mrna partikkeleita siirtyy okahaarakkeseen

30 mrna partikkelin ohjaa lokaalia proteiinisynteesiä Rakenne muuttuu ja syntetisoidaan uusia AMPA reseptoreita Synapsivälitys herkistyy monikertaisesti

31 Toiminta säätele haarakkeiden rakennetta Vähän stimuluksia normaali Stimuloiva ympäristö

32 Okahaarakkeiden ulkonäkö on muuttunut monessa geneettisessä sairaudessa

33 Okahaarakkeiden ulkonäkö on muuttunut monessa geneettisessä sairaudessa FragileX MRX Down syndrom trisomi 21 Patau syndrom trisomi 13 15

34 Okahaarakkeiden määrä muuttuu epilepsiassa

35 LTD pitkaäikainen depressio Biokemialliset mekanismit Pitkäaikainen pieni Ca 2+ pitoisuuden nousu aktivoi proteiinifosfataaseja, joka johtaa: AMPA receptoreiden deforsforylaatioon joka vähentää depolarisaatiota ja johtaa pitkäaikaiseen EPSP amplitudin pienenmiseen Liitty mahdollisesti tietyntyyppiseen unohtamiseen