Verisuonen toiminnan säätely ja siihen vaikuttavat lääkeaineet

Transkriptio

1 venytysanturi Suonen pala Verisuonen toiminnan säätely ja siihen vaikuttavat lääkeaineet Farmakologian kurssityö Sydän, verenkierto ja munuainen Syksy 2012

2 Valtimo- ja laskimosuonen rakenne

3 Verisuonen tonuksen fysiologinen säätely Relaksaatio Supistuminen Endoteeli ACh M 3 enos Verenvirtaus Mekanoreseptori COX2 L-arginiini NO PGI 2 AA BK BK 2 R EDHF AngI AngII AT 2 ACE ECE Iso-ET ET BK 1 R COX AA supistavat prostanoidit ET B Sileä lihassolu sgc PDE IP AC GTP cgmp ATP camp GMP [Ca 2+ ] AT 1 ET A PLC =fosfolipaasi PIP 2 IP 3 [Ca 2+ ] BK 1 R prostanoidireseptorit

4 Verisuonen tonuksen säätelyn patologisia muutoksia Terveellä yksilöllä tasapaino verisuonten supistumisen ja laajenemisen välillä Endoteliini, tromboksaani ym. supistavat tekijät Prostasykliini ja typpioksidi pääasialliset laajentavat tekijät Monissa kardiovaskulaarisairauksissa reniini-angiotensiinijärjestelmä tai sympaattinen tonus yliaktivoituneet à ACE-estäjät tai AT 1 -reseptorisalpaajat à α ja β -reseptorisalpaajat Esimerkiksi sydämen vajaatoiminnassa kudosten ja plasman endoteliinipitoisuudet nousevat sekä pienen että suuren verenkierron paineen noustessa Seurauksena saattaa olla pulmonaarihypertensio Endoteliinireseptorin salpaajat (esim. bosentaani) aiheuttavat verisuonen laajenemisen ja laskevat painetta

5 Kurssityön lääkeaineet SUPISTAJAT Angiotensiini I ja II (à AT 1 reseptorit) Noradrenaliini (à α 1 reseptorit) Kaliumkloridi (à lihassolun depolarisaatio à Ca 2+ sisäänvirtaus) LAAJENTAJAT Asetyylikoliini (M 3 reseptori à typpioksidisyntaasi) Natriumnitroprussidi (vapauttaa NO à aktivoi guanylaattisyklaasia) MUUT Kaptopriili (à ACE entsyymin esto) Nifedipiini (à L-tyypin kalsiumkanavan salpaus) Losartaani (à AT 1 reseptorisalpaus)

6 Angiotensiini I ja II Munuaisperäinen reniini pilkkoo maksan erittämää angiotensinogeeniä angiotensiini I:ksi (Ang I) Verisuonen endoteelin angiotensiiniä konvertoiva entsyymi (ACE) pilkkoo Ang I:stä Ang II:ta Ang II sitoutuu AT 1 - sekä AT 2 - reseptoriin. AT 1 -reseptorin antagonistit ovat verenpainelääkkeitä (= -sartaanit) ACE pilkkoo myös bradykiniiniä Vasokonstriktio Aldosteronin vapautuminen ADH:n vapautuminen Fibroosi Vasodilataatio Typpioksidin vapautuminen Antiproliferatiivisia vaikutuksia

7 Noradrenaliini Sympaattisesta hermopäättestä vapautuvan noradrenaliinin vaikutus kohde-elimeen riippuu kohdekudoksessa olevista reseptorialatyypeistä ja niiden keskinäisestä suhteesta Verisuonten sileälihaksessa pääosin α 1 - ja β 2 -reseptoreita Noradrenaliini ei juurikaan aktivoi β 2 -reseptoreja à Aiheuttaa verisuonen supistuksen α 1 -reseptoreiden kautta Käytetään verisuonitöissä esisupistajana Aiheuttaa toonisen vasteen

8 Verisuonen sileälihaksen supistuminen/relaksaatio: α 1 ja β 2 reseptorit Ca 2+ α 1 -reseptori α S β γ AC ATP camp Ca2+ ER PLC IP 3 hyperpolarisaatio, [Ca 2 +] i :n lasku [Ca 2+ ] i Ca 2+ -kalmoduliinikompleksi myosiinikinaasi myosiini + aktiini = supistus Relaksaatio supistuminen

9 Natriumnitroprussidi (SNP) Typpioksidi vapautuu suoraan yhdisteestä ilman solun aktivoivaa metaboliaa Voimakas verisuonia laajentava aine, laajentaa sekä laskimoita että valtimoita Vaikutus suora sileälihasvaikutus (sgc aktivaatio à cgmp pitoisuus ) Lisää sydämen iskutilavuutta Natriumnitroprussidia käytetään vain sairaalaolosuhteissa (i.v. infuusio) vasemman kammion vaikeassa vajaatoiminnassa ja hypertensiivisessä kriisissä

10 Nifedipiini Kalsiumkanavan salpaaja sileälihaksen solukalvolla Jännitteen säätelemiä Ca 2+ -kanavia tunnetaan 4 eri tyyppiä, L-, T-, N- ja P-tyypit. Hoitoannoksina kalsiumsalpaajat vaikuttavat lähinnä L- tyypin kalsiumkanaviin. Estää Ca 2+ -virran soluun depolarisaation aikana ja vähentää myös välillisesti Ca 2+ :n vapautumista solulimakalvostosta Verisuonet (lähinnä vastussuonet) laajenevat Nifedipiini vaikuttaa erityisen verisuoniselektiivisesti (ryhmä I: dihydropyridiinijohdokset) Verapamiililla ja diltiatseemilla (ryhmä II) enemmän sydänvaikutuksia

11 Asetyylikoliini Vaikuttaa endoteelisolujen muskariinireseptorien kautta (M 3 ) Ca 2+ -määrä kasvaa endoteelisolussa à Ca 2+ /kalmoduliinikompleksi aktivoituu à endoteliaalinen typpioksidisyntaasi (enos) aktivoituu enos muodostaa hapesta ja L-arginiinista typpioksidia (NO) NO diffundoituu sileään lihakseen, jossa se aktivoi guanylaattisyklaasin (GC) GC:n tuottama syklinen guanosiinimonofosfaatti (cgmp) aiheuttaa verisuonen relaksaation

12 Kaptopriili ACE-entsyymin estäjä (-priili pääte) Estää angiotensiini II:n muodostumisen AT-reseptoreiden välittämät vaikutukset estyvät ACE inaktivoi myös bradykiniiniä. ACE:n esto siis lisää bradykiniinin määrää. Bradykiniini toimii endoteelissa olevien B 2 -reseptorien agonistina à typpioksidin ja prostasykliinin tuotanto lisääntyy à ACE:n estäjän verisuonia laajentava vaikutus

13 Losartaani AT 1 -reseptoriantagonisti AT 1 -salpaajat laskevat verenpainetta salpaamalla pääosin kilpailevasti AT 1 - reseptoreita Angiotensiini II supistava vaikutus estyy à vastussuonet laajenevat Seerumin aldosteronipitoisuus pienenee AT 2 -reseptorivälitteiset vaikutukset eivät esty Saattaa osaltaan vaikuttaa verenpaineen alenemiseen, sillä AT 2 -aktivaatioon on yhdistetty useita positiivisia kardiovaskulaarisia vaikutuksia

14 Laajentavat lääkeaineet Orgaaniset nitraatit: Vastusarteriolit laajenevat à sydämen jälkikuorma (afterload) vähenee Laskimot laajenevat à sydämen laskimopaluu vähenee à sydämen esikuorma (preload) pienenee Nettovaikutus: sydämen kuormitus ja sitä kautta hapentarve vähenevät Käyttöaiheet: angina pectoris, vaikea sydämen vajaatoiminta (lisälääke), akuutti sydäninfarkti Muut: - ACE-estäjät - Kalsiumsalpaajat - AT 1 -salpaajat - Dipyridamoli - Fosfodiesteraasinestäjä, camp:n pitoisuus nousee - Levosimendaani Kalsiumherkistäjä, avaa ATP:sta riippuvaisia K + -kanavia (käytössä infuusiona) - Bosentaani - Alprostadiili (PGE 1 -analogi)

15 Verisuonia laajentavien lääkeaineiden haittavaikutuksia Päänsärky (aivokalvojen verisuonet laajenevat) Posturaalinen hypotensio Reflektorinen takykardia (sympaattinen aktiivisuus lisääntyy hypotoniasta johtuen) Punoitus ja kuumotus kasvoilla ja kaulalla (nitraatit, kalsiumsalpaajat) Toleranssi (nitraatit) Yskä (bradykiniinin kertyminen; ACE-estäjät) Angioneuroottinen ödeema (kasvot, raajat, huulet, kieli; ACE-estäjät ja AT 1 -salpaajat)

16 Supistavat aineet Sympatomimeettiset amiinit Tromboksaani (TXA 2 ) Verihiutaleiden tromboksaanisynteesin esto ASA:lla Peptidit (angiotensiini, ADH, endoteliini-1) Kliininen käyttö rajoittunut paikalliskäyttöön nuhalääkkeet (ksylometatsoliini, oksimetatsoliini, fenyylipropanoliamiini) puudutteet (lidokaiini+adrenaliini) Adrenaliini käytössä myös anafylaktisessa sokissa sydämen pysähdyksessä