KATSAUS Kari Teramo, Miira Klemetti, Minna Tikkanen ja Mika Nuutila Perinataalikuolleisuus ei ole vähentynyt tyypin 1 diabeetikkojen raskauksissa viimeisten 30 vuoden aikana. Sikiökuolemien määrä on viisinkertainen ja varhaisten neonataalikuolemien määrä kolminkertainen muuhun väestöön verrattuna. Loppuraskauteen ajoittuvien sikiökuolemien toden näköisin syy on äidin diabeteksen aiheuttama sikiön krooninen hapenpuute. Sekä sikiön hyperglykemia että hyperinsulinemia voivat itsenäisesti aiheuttaa pitkäaikaista hapenpuutetta lisäämällä sikiön hapenkulutusta. Krooninen hapenpuute on todettavissa ennen syntymää määrittämällä lapsiveden erytropoietiinipitoisuus. Raskautta edeltävää neuvontaa on lisättävä tyypin 1 diabeetikoilla, ja heidän hoitotasapainonsa on myös hyvä tarkistaa raskautta suunniteltaessa. Näiden raskauksien seurantaa on tehostettava ja hoitostrategioita muutettava perinataalitulosten parantamiseksi. 228 Perinataalikuolleisuus väheni tyypin 1 diabeetikkojen raskauksissa 1950-luvun 15 20 %:sta 1980-luvun 2 5 %:iin. Viime vuosikymmenien aikana perinataalikuolleisuus diabeetikkojen raskauksissa ei kuitenkaan ole pienentynyt, vaikka muun väestön raskauksissa se vähenee edelleen (KUVA 1) (Gabbe ja Graves 2003, Evers ym. 2004, Jensen ym. 2004, Teramo 2010). Selittämätön sikiökuolema raskausviikon 35 jälkeen on yhä tyypillinen komplikaatio diabeetikkojen raskauksissa (Lauenborg ym. 2003, Rackham ym. 2009). Ruotsin syntymärekisteritietojen perusteella vuosina 1991 2003 sikiökuolemat olivat viisi kertaa ja varhaiset neonataalikuolemat kolme kertaa yleisempiä tyypin 1 diabeetikkojen raskauksissa kuin raskauksissa yleensä (Persson ym. 2009). Tiedetään, että diabeetikon raskaudessa useat eri syyt voivat johtaa kohdunsisäiseen hapenpuutteeseen (Madsen 1986). Sikiökuolemat Ennen elektronisia sikiön voinnin seurantamenetelmiä 1950-luvulla sikiökuolemat lisääntyivät lineaarisesti viimeisten raskausviikkojen aikana tyypin 1 diabeetikkojen raskauksissa (Hagbard 1956). Laskettuna aikana 20 % lapsista menehtyi kohdussa. Vaikka sikiökuolemien määrä on vähentynyt huomattavasti, äidin diabetes on edelleen itsenäinen sikiökuoleman riskitekijä (Engel ym. 2008). HYKS:n naistenklinikassa vuosina 1988 2008 kaikkiaan 39 % (12/31) perinataalikuolemista tapahtui tyypin 1 ja tyypin 2 diabeetikkojen raskauksissa ennen raskausviikkoa 30 (Teramo 2010). Näissä tapauksissa sikiön kasvu on useimmiten hidas- 300 250 200 150 100 50 Yhdysvallat Suomen koko väestö 0 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Vuosi KUVA 1. Perinataalikuolleisuus tyypin 1 diabeetikkojen raskauksissa Suomessa ja Yhdysvalloissa sekä yleinen perinataalikuolleisuus Suomessa 1945 2010. Duodecim 2013;129:228 34
tunut vaikean epämuodostuman, äidin preeklampsian tai istukan vajaatoiminnan seurauksena. Sen sijaan raskausviikon 35 jälkeen sikiökuoleman syy jää useimmiten epäselväksi. Monet viimeisten raskausviikkojen aikana menehtyneistä sikiöistä ovat makrosomisia, mutta sikiökuolemia tapahtuu myös normaalipainoisille lapsille. Sikiökuolemien määrä on vähäisin niillä diabeetikkojen lapsilla, joiden syntymäpaino on 2 750 4 000 g (Mondestin ym. 2002). Muiden kuin diabeetikkojen raskauksissa pienin sikiökuolleisuus on lapsilla, joiden syntymäpaino on 3 000 4 500 g. Sikiökuolemat lisääntyvät siis sekä diabeetikkojen että muiden äitien ras kauk sissa lapsen syntymäpainon ylittäessä 4 000 g, mikä viittaa yhteiseen etiologiaan. On olemassa useita viitteitä siitä, että diabeetikkojen raskauksissa myöhäiset sikiökuolemat ovat seurausta sikiön kroonisesta hapenpuutteesta. Diabeetikkojen sikiökuolemissa raskausviikon 35 jälkeen sikiön maksan, sydämen ja aivojen rautavarastot ovat kokonaan tai lähes kokonaan hävinneet merkkinä hapenpuutejaksosta ennen menehtymistä (Petry ym. 1992). Kroonisessa hapenpuutteessa sikiö käyttää rautavarastojaan punasolujen synteesiin, jotta veren hapenkuljetuskyky paranisi. Pitkäaikaiseen hapenpuutteeseen viittaa myös se, että diabeetikkojen kohtuun kuolleiden sikiöiden sydänlihas on paksumpi verrattuna muiden naisten kuolleena syntyneiden lasten sydänlihakseen (Russell ym. 2008). Diabeetikkoäideillä, joiden lapsi menehtyy kohdussa tai ensimmäisen elinviikon aikana, on selvästi huonompi glukoositasapaino raskauden viimeisen kolmanneksen aikana kuin diabeetikoilla, jotka eivät menetä lastaan (Lauenborg ym. 2003). Myös Helsingin Naistenklinikassa on tehty samanlainen havainto. Vuosina 1988 2009 perinataalikuolemia oli 34 (2,0 %) diabeetikkojen 1 707 perättäisessä raskaudessa. HbA 1C -arvon mediaani oli 7,6 % niillä diabeetikoilla, joiden lapsi menehtyi perinataalikaudella, kun se oli 6,8 % niillä diabeetikkoäideillä, joiden lapsi ei menehtynyt. Huono glukoositasapaino (suuri HbA 1C -arvo) siirtää äidin oksihemoglobiinin dis sosiaatiokäyrää vasemmalle, mikä vähentää hapen siirtymistä äidistä sikiöön. Äidin ketoasidoosissa hapen siirtyminen äidistä sikiöön on entisestään huonontunut varsinkin tästä tilasta toipumisen aikana (Ditzel ja Standl 1975). Tämä selittää sikiökuoleman suuren vaaran ketoasidoosin yhteydessä. Tupakoinnin haitalliset vaikutukset korostuvat erityisesti diabeetikkojen raskauksissa. Sikiön krooniseen hapenpuutteeseen liittyvät kliiniset löydökset Patologiset sykekäyrämuutokset sekä ennen synnytystä että sen aikana, napavaltimoveren asidoosi ja heikot Apgarin pisteet lapsen syntyessä ovat diabeetikkojen raskauksissa selvästi tavallista yleisempiä (Bradley ym. 1988, Jensen ym. 2004, Klemetti ym. 2012). Sikiön patologisia sykekäyrämuutoksia, polysytemiaa ja napaveren tumallisten punasolujen määrän lisääntymistä esiintyy enemmän niiden diabeetikkojen raskauksissa, joilla on huono glukoositasapaino raskauden viimeisten viikkojen aikana, verrattuna niiden diabeetikkojen raskauksiin, joiden glukoositasapaino on hyvä (Teramo 2010). Erytropoietiini ja krooninen hapenpuute Kuten aikuisilla, erytropoietiini (EPO) säätelee punasolujen muodostumista myös sikiöllä ja vastasyntyneellä lapsella. EPOa ei ole varastoituneena eikä se läpäise istukkaa. Täysi aikaisessa sikiössä EPOa muodostuu pääasiassa sikiön munuaisissa normaalin happeutumisen aikana, mutta hapenpuutteessa EPOa alkaa muodostua muun muassa istukassa (Moritz ym. 1997, Davis ym. 2003). Koe-eläimillä plasman EPO-pitoisuus alkaa suurentua 2 4 tuntia akuutin hypoksian alkamisesta (Widness ym. 1986). Lapsiveden EPO-pitoisuudet korreloivat hyvin sekä normaaleihin että selvästi patologisiin plasman EPO-pitoisuuksiin mutta eivät lievästi suurentuneisiin arvoihin (Teramo ja Widness 2009). Sikiön EPO-arvot alkavat suurentua riippumatta hapenpuutteen syystä. Kroonista sikiön hapenpuutetta (korkeita EPO-arvoja) 229
KATSAUS 230 YDINASIAT 88Perinataalikuolleisuus tyypin 1 diabeetikkojen raskauksissa on 3 5 kertaa keskimääräistä suurempi. 88Kuolleisuus ei ole vähentynyt viimeisten 30 vuoden aikana. 88Seurantamenetelmissä ja hoitostrategioissa on parantamisen varaa. 88Tyypin 1 diabeetikoille lihavuus voi aiheuttaa lisäongelmia sekä hyvän glukoositasapainon saavuttamisen että oikeiden obstetristen hoitovalintojen suhteen. 88Sikiötä uhkaava krooninen hapenpuute on lisääntynyt tyypin 1 diabeetikkojen raskauksissa viimeisten raskausviikkojen aikana. 88Selittämättömiä sikiökuolemia tapahtuu edelleen tyypin 1 ja tyypin 2 diabeetikkojen raskauksissa. 88Äidin huono glukoositasapaino raskauden aikana lisää sikiön makrosomian ja kroonisen hapenpuutteen riskiä (todettavissa lapsi8veden erytropoietiinipitoisuudesta). on todettu raskauksissa, joita komplisoi diabetes, pre-eklampsia, raskaushypertensio, yliaikaisuus, sikiön kasvun hidastuminen, sikiön anemia, äidin tupakointi tai runsas alkoholin käyttö (Teramo ja Widness 2009). HYKS:n Naistenklinikassa lapsiveden suurentunut EPO-pitoisuus todettiin 13,5 %:lla tyypin 1 diabeetikoista, joilla synnytys tapahtui keisarileikkauksella ennen synnytyssupistusten alkamista (Teramo ym. 2004). Suurentuneiden EPO-arvojen todettiin korreloivan sikiön makrosomiaan, obstruktiiviseen kardio myopatiaan, vastasyntyneen hypoglykemiaan sekä vastasyntyneen tehostetun hoidon tarpeeseen. Tyypin 1 diabeetikkojen lasten suhteellisen syntymäpainon yhteyttä lapsi veden EPO-pitoisuuteen kuvaa U:n muotoinen käyrä (Teramo ym. 2004). Kun suhteellinen syntymäpaino on alle 0,6 SD, korrelaatio on negatiivinen. Kun se on yli +1,0 SD, korrelaatio on positiivinen. Siten tyypin 1 diabetesta sairastavan äidin si kiöllä on suurentunut hapenpuutteen vaara, kun sikiön kasvu on hidastunut, mutta myös silloin, kun sikiö on makrosominen. Mittaamalla lapsiveden EPO-pitoisuus sikiön kuoleman jälkeen on mahdollista selvittää, johtuiko kuolema akuutista vai kroonisesta syystä (Teramo ym. 2002). EPO-pitoisuus alkaa suurentua lapsivedessä 4 6 tunnin kuluttua hapenpuutteen alkamisesta (Teramo ja Widness 2009). Jos diabeetikon raskaudessa lapsiveden EPO-pitoisuus on selvästi lisääntynyt sikiökuoleman jälkeen, voidaan olettaa, että sikiö on kärsinyt kroonista hapenpuutetta usean tunnin ajan. Tällä seikalla saattaa olla vaikutusta diabeetikon seuraavan raskauden seurantaan ja synnytysajankohdan valintaan, koska kroonisen hapenpuutteen syy (esim. sikiön makrosomia tai istukan vajaatoiminta) voi toistua. Hyperinsulinemian vaikutus sikiön happeutumiseen KUVAssa 2 on esitelty sikiön kroonisen hapenpuutteen patogeneesiä diabeetikon raskaudessa. Lampaan sikiössä jatkuva hypoglykemia tai jatkuva tasainen hyperglykemia vähentää insuliinin erittymistä sikiön haimasta. Sen sijaan lievä hyperglykemia yhdistyneenä lyhytaikaisiin hyperglykemiajaksoihin lisää voimakkaasti sikiön insuliinintuotantoa (Hay 2006). Diabeetikkojen sikiöillä usein todettava hyper insulinismi selittyy suurella todennäköisyydellä aterioiden jälkeisillä hyperglykemiajaksoilla. Jatkuvalla mittauksella on voitu osoittaa äidin veren glukoosipitoisuuden suurentuvan usein huomattavasti aterian jälkeen, vaikka HbA 1C -arvo osoittaisi hyvää glukoosi tasa painoa (Murphy ym. 2007). Suuri insuliinipitoisuus (hyperinsulinemia) veren glukoosipitoisuuden pysyessä normaalina lisää lampaan sikiössä glukoosin aineenvaihduntaa, mistä seuraa valtimoveren happipitoisuuden väheneminen (KUVA 2) (Carson ym. 1980, Milley ym. 1984). Insuliini-infuusio lampaan sikiöön lisää veren virtausta sikiön lihaksiin mutta vähentää istukan verenvirtausta. Normoglykeemisissä reesusapinan sikiöissä hyperinsulinemia johtaa sikiön makrosomiaan K. Teramo ym.
ÄIDIN DIABETES ISTUKKA SIKIÖ Plasman glukoosi Plasman glukoosi Haiman β-soluhyperplasia Plasman insuliini Plasman insuliini Makrosomia Krooninen hapenpuute Plasman erytropoietiini Plasman erytropoietiini? Lapsiveden erytropoietiini Istukan erytropoietiinin synteesi? KUVA 2. Sikiön kroonisen hapenpuutteen patogeneesi diabeetikon raskaudessa. Lapsiveden erytropoietiinipitoisuus korreloi hyvin sikiön plasman erytropoietiinipitoisuuden kanssa. Sikiön kroonisessa hapenpuutteessa istukka alkaa muodostaa suuria määriä erytropoietiinia. Ei tiedetä tarkasti, miten erytropoietiini siirtyy lapsi veteen. sekä sydänlihaksen, maksan ja pernan suurentumiseen (Susa ym. 1979). Näissä reesusapinan makrosomisissa sikiöissä plasman EPOpitoisuus on lisääntynyt osoituksena sikiön kroonisesta hapenpuutteesta. Ihmisellä sikiön suhteellinen syntymäpaino korreloi suoraan sikiön napaplasman insuliinipitoisuuteen (Schwartz ym. 1994) ja tämä on vuorostaan yhteydessä napaplasman EPO-pitoisuuteen (Widness ym. 1990). Siten voidaan olettaa, että sikiön hyperinsulinismi aiheuttaa myös ihmisellä sikiön kroonista hapenpuutetta. Hyperglykemian vaikutus sikiön happeutumiseen Lampaalla emon hyperglykemia aiheuttaa sikiön hyperglykemiaa. Se myös lisää verenvirtausta sikiön lihaksiin ja sisäelimiin mutta vähentää verenvirtausta istukkaan (Crandell ym. 1985). Lampaan sikiössä krooninen hyperglykemia lisää hapen kulutusta ja vähentää veren happipitoisuutta. Kun sikiön veren happipitoisuus pienentyy hyperglykemian seurauksena 40 % normaalista happipitoisuudesta, sikiön plasman EPO-pitoisuus alkaa suurentua voimakkaasti (Philipps ym. 1982). Samanlainen lapsiveden EPO-pitoisuuden lisääntyminen on todettu tyypin 1 diabeetikkojen raskauksissa, kun napavaltimon happiosapaine on lapsen syntymähetkellä alle 2 kpa (Teramo ym. 2004). Loppuraskaudessa määritetty äidin HbA 1C - arvo korreloi sekä napaplasman että lapsiveden EPO-pitoisuuksiin (Widness ym. 1990, Teramo ym. 2004). Tämä osoittaa, että myös 231
KATSAUS 232 ihmisellä äidin hyperglykemia (suuri HbA 1C - arvo) aiheuttaa sikiössä kroonista hapenpuutetta. Nämä havainnot korostavat myös hyvän hoitotasapainon merkitystä koko raskauden ajan. Widness ym. (1990) osoittivat asteittaisella regressioanalyysilla sikiön hyperinsulinemian ja hyperglykemian aiheuttavan toisistaan riippumatta sikiön kroonista hapenpuutetta tyypin 1 diabeetikkojen raskauksissa (KUVA 2). Viimeaikaisia suuntauksia suomalaisten tyypin 1 diabeetikkojen raskauksissa ja synnytyksissä Tuoreessa tutkimuksessa analysoitiin vuosilta 1989 2008 kaikkiaan 881:n HYKS:n naistenklinikassa hoidetun tyypin 1 diabeetikon raskautta edeltävä painoindeksi ja raskaudenaikaisen glukoositasapainon muutos. Lisäksi selvitettiin näiden tekijöiden yhteyttä synnytystapaan ja perinataalikomplikaatioihin (Klemetti ym. 2012). Analyysiin sisällytettiin jokaisen synnyttäjän viimeinen raskaus tutkimusjakson aikana. Monisikiöiset raskaudet suljettiin pois. Tulosten mukaan diabeetikkojen keskimääräinen painoindeksi suurentui tutkimusjakson aikana, mikä osoitti lihavuusepidemian koskettavan myös tyypin 1 diabeetikkoja. Alkuraskauden keskimääräinen HbA 1C -arvo pysyi muuttumattomana, mutta sekä keskiraskaudessa mitattu arvo että viimeinen ennen synnytystä määritetty arvo suurentuivat. Elektiiviset sektiot vähenivät ja kiireelliset sektiot lisääntyivät. Napavaltimon keskimääräinen ph pienentyi alatiesynnytyksissä. Sen sijaan makrosomisten vastasyntyneiden osuus (32 40 %) ei muuttunut merkitsevästi. Vastasyntyneiden tehohoitoon joutuminen lisääntyi, vaikka neonataalihypoglykemiat vähenivät selvästi. Logistisessa regressioanalyysissa äidin painoindeksi oli yhteydessä vastasyntyneen makrosomiaan ja tehohoitoon joutumiseen mutta ei muihin perinataalikomplikaatoihin. Viimeinen ennen synnytystä mitattu HbA 1C - arvo sen sijaan oli yhteydessä synnytykseen ennen raskausviikkoa 37, arvon 7,15 alittavaan napaveren ph:hon, alle seitsemään yhden minuutin Apgarin pisteeseen sekä vastasyntyneen tehohoidon tarpeeseen ja hypo gly kemiaan. Havainnot korostavat hyvän hoitotasapainon merkitystä raskauden aikana. Synnyttäjien ylipainon lisääntyminen voi aiheuttaa lisäongelmia glukoositasapainon saavuttamisen ja diabeetikon synnytystavan ja ajankohdan valinnan suhteen. HYKS:n aineistossa raskaudenaikainen glukoositasapaino näyttäisi kuitenkin olevan selkeämmin yhteydessä perinataalikomplikaatioihin kuin äidin raskautta edeltävä painoindeksi. Onko sikiön hapenpuute estettävissä diabeetikon raskaudessa? Perinataalikuolleisuus ei ole vähentynyt tyypin 1 ja tyypin 2 diabeetikkojen raskauksissa viimeisten 30 vuoden aikana, ja tämä osoittaa seurantamenetelmissä ja hoitostrategioissa olevan selvästi parantamisen varaa. Diabetesliiton lääkärineuvoston työryhmä on äskettäin julkaissut suosituksen tyypin 1 ja tyypin 2 diabeetikkojen hoidosta raskauden aikana (Vääräsmäki ym. 2012). Hyvän glukoositasapainon merkitys ennen raskautta ja koko raskauden ajan on osoitettu lukuisissa tutkimuksissa. Neuvonta ja hoitotasapainon tarkistus ennen raskautta parantavat tyypin 1 diabeetikkojen raskauksien hoitotuloksia (Murphy ym. 2010), mutta valitettavasti huomattavaa osaa näistä raskauksista ei ole suunniteltu. Lisäksi selvä vähemmistö diabeetikoista käy ennen raskautta glukoositasapainon tarkistuksessa ja raskausneuvonnassa. Useiden suositusten mukaan olisi pyrittävä glukoositasapainoon, jossa HbA 1C -arvo on alle 7,0 % ennen raskauden alkamista. Tiukkaan glukoositasapainoon pyrkimiseen liittyy erityisesti alkuraskaudessa vakavan hypoglykemian vaara, millä voi olla kohtalokkaat seuraukset (Leinonen ym. 2001). Raskauden aikana erityistä huomioita olisi kiinnitettävä niihin diabeetikoihin, joiden hoitotasapaino on huono jo alkuraskaudessa. Parhaasta sikiön voinnin seurantamenetelmästä diabeetikon raskaudessa ei ole yksimielisyyttä. Sikiön sydämen sykkeen rekisteröintiä kardiotokografialla tai bioprofiilin K. Teramo ym.
testaamista on ehdotettu sikiön voinnin seuraamiseen raskauden viimeisten viikkojen aikana (Östlund ja Hanson 1991, Kjos ym. 1995). Kjos ym. (1995) rekisteröivät sikiön sydämen sykettä (non-stressed-testi) kahdesti viikossa 1 501 diabeetikon raskauden aikana ja päättelivät, että sikiökuolemat voidaan näin estää. Heidän potilaistaan 92 % oli kuitenkin raskausdiabeetikkoja, joiden raskauksissa sikiön hapenpuutteesta johtuvat komplikaatiot ovat selvästi vähäisempiä kuin tyypin 1 tai tyypin 2 diabeetikkojen raskauksissa. Useat tutkimukset ovatkin kyseenalaistaneet sydämen sykkeen rekisteröinnin tai biofysikaalisen testauksen merkityksen näissä raskauksissa (Salvesen ym. 1993, Tincello ym. 2001). On mahdollista, että viimeisten raskausviikkojen aikana 1 2 kertaa päivässä toteutettavalla sikiön sydämen sykkeen rekisteröinnillä krooninen hapenpuute voitaisiin todeta ajoissa. Tällaista tutkimusta ei kuitenkaan toistaiseksi ole julkaistu. Useimmissa tutkimuksissa todetaan, ettei dopplerkaikukuvauksesta ole hyötyä sikiön voinnin seurannassa diabeetikon raskauden yhteydessä (Salvesen ym. 1993, Pietryga ym. 2005, Tan ym. 2005). Poikkeuksen muodostavat todennäköisesti ne tilanteet, joissa sikiön kasvu on hidastunut ( Johnstone ym. 1992). Nefropatiaa sairastavien diabeetikkojen kohtuvaltimoissa on todettu dopplervirtausmuutoksia (Pietryga ym. 2005), mutta ne eivät näytä korreloivan sikiön vointiin (Salvesen ym. 1993). Sikiön krooninen hapenpuute voidaan todeta ennen syntymää mittaamalla lapsiveden EPO-pitoisuus (Teramo ja Widness 2009). Se näyttää suurentuvan ainakin osassa tapauksia ennen muutoksia sikiön sykkeessä (Teramo ja Widness 2009). HYKS:n Naistenklinikassa lapsiveden EPO-määritykset ovat olleet kliinisessä käytössä vuodesta 1996 lähtien sikiön kroonisen hapenpuutteen arvioimiseksi diabeetikkojen raskauksissa sekä myös muissa tilanteissa, joissa epäillään sikiön kärsivän kroonisesta hapenpuutteesta. Lapsiveden EPO-määritysten kliinisen käytön edellytyksenä on mittaustuloksen saaminen saman päivän aikana. EPO-pitoisuus voidaan määrittää myös napaveren plasmasta tai seerumista. EPO-määritysten lopullinen merkitys selviää vasta riittävän laajoissa kontrolloiduissa tutkimuksissa. Nykytietämyksen perusteella tällaisten tutkimusten suorittaminen on aiheellista. Lopuksi Koska tyypin 1 diabeetikkojen lasten perinataalikuolleisuus ja vastasyntyneisyyskauden komplikaatioiden määrät ovat jo pitkään pysyneet muuttumattomina ja selvästi tavallista suurempina, seurantamenetelmiä ja hoito strategioi ta on pyrittävä muuttamaan. Diabeetikkojen hoito on keskitettävä keskussairaaloihin. Ennen raskautta tapahtuvaa neuvontaa ja hoitotasa painon tarkkailua on lisättävä. Loppuraskauden seurantaa tulisi tiivistää sekä parhaan mahdollisen glukoositasapainon saavuttamiseksi että odottamattomien sikiökuolemien ehkäisemiseksi. Lapsiveden EPOpitoisuuden määrittämisestä näyttää olevan hyötyä sikiön kroonisen hapenpuutteen toteamisessa. Lapsi vesipunktio EPO-pitoisuuden määrittämistä varten tulisi tehdä viimeistään raskausviikon 37 täyttyessä, tarvittaessa vielä varhemmin. KARI TERAMO, LKT, professori, senioritutkija MIIRA KLEMETTI, LL, erikoistuva lääkäri MINNA TIKKANEN, LKT, erikoislääkäri MIKA NUUTILA, LKT, dosentti, osastonylilääkäri Sidonnaisuudet Kari Teramo: Asiantuntijapalkkio (Novo Nordisk Oy) Miira Klemetti: Ei sidonnaisuuksia Minna Tikkanen: Ei sidonnaisuuksia Mika Nuutila: Ei sidonnaisuuksia 233
KATSAUS KIRJALLISUUTTA Bradley RJ, Nicolaides KH, Brudenell JM, Campbell S. Early diagnosis of chronic fetal hypoxia in diabetic pregnancy. BMJ 1988;296:94 5. Carson GF, Philipps AF, Simmons MA, ym. Effects of sustained insulin infusion upon glucose uptake and oxygenation of the ovine fetus. Pediatr Res 1980; 14:147 52. Crandell SS, Fisher DJ, Morris FH. Effects of ovine maternal hyperglycemia on fetal regional blood flows and metabolism. Am J Physiol 1985;249:E454 60. Davis LE, Widness JA, Brace RA. Renal and placental secretion of erythropoietin during anemia or hypoxia in the ovine fetus. Am J Obstet Gynecol 2003; 189:1764 70. Ditzel J, Standl E. The oxygen transport system of red blood cells during diabetic ketoacidosis and recovery. Diabetologia 1975;11:255 60. Engel PJ, Smith R, Brinsmead MW, Bowe SJ, Clifton VL. Male sex and pre-existing diabetes are independent risk factors for stillbirth. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2008;48:375 83. Evers IM, de Valk HW, Visser GHA. Risk of complications of pregnancy in women with type 1 diabetes: nationwide prospective study in the Netherlands. BMJ 2004;328:915. Gabbe SG, Graves CR. Management of diabetes mellitus complicating pregnancy. Obstet Gynecol 2003;102:857 68. Hagbard L. Pregnancy and diabetes mellitus, a clinical study. Acta Obstet Gynecol Scand 1956;35 Suppl 1:1 180. Hay WH. Recent observations on the regulation of fetal metabolism by glucose. J Physiol 2006;572:17 24. Jensen DM, Damm P, Molsted-Pedersen L, ym. Outcomes in type 1 diabetic pregnancies: a nationwide, population based study. Diabetes Care 2004;27: 2819 23. Johnstone FD, Steel JM, Haddad NG, Hoskins PR, Greer IA, Chambers S. Doppler umbilical artery flow velocity waveforms in diabetic pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1992;99:135 40. Kjos SL, Leung A, Henry OA, Victor MR, Paul RH, Medearis AL. Antepartum surveillance in diabetic pregnancies: predictors of fetal distress in labor. Am J Obstet Gynecol 1995;173:1532 9. Klemetti M, Nuutila M, Tikkanen M, Kari MA, Hiilesmaa V, Teramo K. Trends in maternal body mass index, glycaemic control and perinatal outcome among type 1 diabetic pregnant women in 1989 2008. Diabetologia 2012;55:2327 34. Lauenborg J, Mathiesen E, Ovesen P, ym. Audit on stillbirths in women with pregestational type 1 diabetes. Diabetes Care 2003;26:1385 9. Leinonen PJ, Hiilesmaa VK, Kaaja RJ, Teramo KA. Maternal mortality in type 1 diabetes mellitus. Diabetes Care 2001;24:1501 2. Madsen H. Fetal oxygenation in diabetic pregnancy. Danish Med Bull 1986;33:64 74. Milley PR, Rosenberg AA, Philipps AF, Molteni RA, Jones MD, Simmons MA. The effect of insulin on ovine fetal oxygen extraction. Am J Obstet Gynecol 1984;149:673 8. Mondestin MAJ, Ananth CV, Smulian JC, Vintzileos AM. Birth weight and fetal death in the United States: the effect of maternal diabetes during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2002;187:922 6. Moritz KM, Lim GB, Wintour EM. Developmental regulation of erythropoietin and erythropoiesis. Am J Physiol 1997;272:R1829 44. Murphy HR, Rayman G, Duffield K, ym. Changes in the glycemic profiles of women with type 1 and type 2 diabetes during pregnancy. Diabetes Care 2007;30:2785 91. Murphy HR, Roland JM, Skinner TC, ym. Effectiveness of a regional prepregnancy care program in women with type 1 and type 2 diabetes: benefits beyond glycemic control. Diabetes Care 2010;33:2713 5. Persson M, Norman M, Hanson U. Obstetric and perinatal outcomes in type 1 diabetic pregnancies: a large, population based study. Diabetes Care 2009;32:2005 9. Petry CD, Eaton MA, Wobken JD, Mills MM, Johnson DE, Georgieff MK. Iron deficiency of liver, heart and brain in newborn infants of diabetic mothers. J Pediatr 1992;121:109 14. Philipps AF, Widness JA, Garcia JF, Raye JR, Schwartz R. Erythropoietin elevation in the chronically hyperglycemic fetal lamb. Proc Soc Exp Biol Med 1982; 170:42 7. Pietryga M, Brazert J, Wender-Ozegowska E, Biczysko R, Dubiel M, Gudmundsson S. Abnormal uterine Doppler is related to vasculopathy in pregestational diabetes mellitus. Circulation 2005;112:2496 500. Rackham O, Paize F, Weindling AM. Cause of death in infants of women with pregestational diabetes mellitus and the relationship with glycemic control. Postgrad Med 2009;121:26 32. Russell NE, Holloway P, Quinn S, Foley M, Kelehan P, McAuliffe FM. Cardiomyo pathy and cardiomegaly in stillborn infants of diabetic mothers. Pediatr Dev Pathol 2008;11:10 4. Salvesen DR, Freeman J, Brudenell JM, Nicolaides KH. Prediction of fetal acidaemia in pregnancies complicated by maternal diabetes mellitus by biophysical profile scoring and fetal heart rate monitoring. Br J Obstet Gynaecol 1993;100:227 33. Schwartz R, Gruppuso PA, Petzold K, Brambilla D, Hiilesmaa V, Teramo KA. Hyperinsulinemia and macrosomia in the fetus of the diabetic mother. Diabetes Care 1994;17:640 8. Susa JB, McCormick KL, Widness JA, ym. Chronic hyperinsulinemia in the fetal rhesus monkey: effects on fetal growth and composition. Diabetes 1979; 28:1058 63. Tan AE, Norizah WM, Rahman HA, Aziz BA, Cheah FC. Umbilical artery resistance index in diabetic pregnancies: the associations with fetal outcome and neonatal septal hypertrophic cardiomyopathy. J Obstet Gynaecol Res 2005; 31:296 301. Teramo K, Kari MA, Eronen M, Markkanen H, Hiilesmaa V. High amniotic fluid erythropoietin levels are associated with an increased frequency of fetal and neonatal morbidity in type 1 diabetic pregnancies. Diabetologia 2004;47:1695 703. Teramo KA. Obstetric problems in diabetic pregnancy. The role of fetal hypoxia. Best Pract Res Clin Endocr Metabol 2010;24:663 71. Teramo KA, Schwartz R, Clemons GK, Widness JA. Amniotic fluid erythro poietin concentration differentiates between acute and chronic causes of fetal death. Acta Obstet Gynecol Scand 2002; 81:245 51. Teramo KA, Widness JA. Increased fetal plasma and amniotic fluid erythro poietin concentrations: markers of intrauterine hypoxia. Neonatology 2009;95:105 11. Tincello D, White S, Walkinshaw S. Computerised analysis of fetal heart rate recordings in maternal type 1 diabetes mellitus. Br J Obstet Gynaecol 2001;108: 853 7. Widness JA, Teramo KA, Clemons GK, ym. Direct relationship of antepartum glucose control and fetal erythropoietin in human type 1 (insulin-dependent) diabetic pregnancy. Diabetologia 1990; 33:378 83. Widness JA, Teramo KA, Clemons GK, ym. Temporal response of immuno reactive erythropoietin to acute hypoxemia in fetal sheep. Pediatr Res 1986;20: 15 9. Vääräsmäki M, Kaaja R, Kröger J, Peränen N, Soukka H, Timonen S. Diabeetikon hoito raskauden aikana. Diabetesliiton lääkärineuvoston suositus. Diabetes ja lääkäri 2012;3:17 36. Östlund E, Hanson U. Antenatal nonstress test in complicated and uncomplicated pregnancies in type 1 diabetic women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1991;21:13 8. Summary Maternal diabetes and fetal hypoxia Perinatal mortality has not decreased in type 1 diabetic pregnancies during the last 30 years. Fetal deaths are five times and neonatal deaths three times higher compared with the general population. Chronic intrauterine hypoxia caused by maternal diabetes is the most likely cause of stillbirths during the last weeks of pregnancy. Both fetal hyperglycemia and hyperinsulinemia can independently cause fetal chronic hypoxia by increasing fetal oxygen consumption. Fetal chronic hypoxia can be detected antenatally by measuring amniotic fluid erythropoietin concentration. Prepregnancy visits for advice and glycemic control should be increased among diabetic women. Furthermore, pregnancy surveillance should be enhanced and therapeutic strategies changed in order to improve perinatal outcome among diabetic pregnancies. K. Teramo ym.