Steroideja vai ei - Milloin sikiön keuhkot ovat kypsät? SPS, Helsinki LT Outi Palomäki

Transkriptio

1 Steroideja vai ei - Milloin sikiön keuhkot ovat kypsät? SPS, Helsinki LT Outi Palomäki

2 Steroidia vai ei? >>> Mitä suositukset sanovat? Mitä hyötyä steroidista on? Mitä steroidia? Kuinka paljon? Milloin ajoitus? Miten vastetta mitataan? Milloin EI olisi parempi vastaus? Mitkä ovat pitkäaikaisvaikutukset? Mitä tulevaisuuden tutkimukselta odottaisin? Miten Suomessa toimitaan?

3 Kortikosteroidihoito on suositeltavaa ennenaikaisen synnytyksen uhatessa rvk:lla (2009) / (2011) Paras antoajankohta on 1 7 vuorokautta ennen ennenaikaista synnytystä. Koska 24h lyhyemmän kortikosteroidivaikutuksen on havaittu vähentävän vastasyntyneen aivoverenvuotoja, on syntymää edeltävä hoito suositeltavaa, vaikka synnytystä ei pystyttäisi siirtämään vuorokaudella Hoito on aiheellinen myös ennenaikaisen lapsivedenmenon, preeklampsian, monisikiöraskauden ja diabeetikon raskauden yhteydessä

4 Synnytystä edeltävän kortikosteroidilääkityksen antoa suositellaan raskausviikon 34+6 jälkeenkin erityistilanteissa (esimerkiksi sikiön hydrops, palleahernia sekä tilanteissa, joissa keisarileikkaus on tarpeellinen esimerkiksi vaikean istukkaperäisen verenvuodon ehkäisemiseksi tai äidin sairauden vuoksi) Viikoittaista uusintahoitoa ei suositella Yhtä tehosteannosta beetametasonia voidaan harkita erityistilanteissa, joissa hengitysvaikeusoireyhtymän vaara on suuri, kortikosteroidin annosta on kulunut >7vrk ja tehosteannos voidaan rajata annettavaksi 1 7 vrk ennen synnytystä Suositeltava lääke on beetametasoni, jota annetaan 12mg i.m. kahdesti 24h välein

5 21 tutkimusta 3885 naista, 4269 lasta RDS RR 0.66 ( ) Kuolema, IVH, NEC, NICU, infektiot 48h syntymästä

6 tutkimusta 4730 naista, 5650 lasta RDS RR 0.83 ( ) 8 tutkimusta, 3206 lasta NNT 17 [11-32] Hiukan pienempi syntymäpaino Varhaislapsuudessa ei näyttöä hyödystä/haitasta Pitkäaikaisvaikutusten tutkimustieto uupuu

7 tutkimusta 10 deksametasoni (dxm) vs. betametasoni (bm) 1dxm+1 bm antoreitti 1557 naista, 1661 lasta Ei eroa RDS, perinataalikuolema, NICU (1:ssä tutk dxm lyhyempi hoitoaika) Dxm alentunut riski IVH Seurantatutkimukset uupuvat 1 pienen tutkimuksen valossa 24h antoväliä voisi mahdollisesti lyhentää tarvittaessa 12h:in

8 Kortikosteroidihoidon ajoituksen onnistuminen Adams ym. (AJOG 2014) Retrospektiivinen tutkimus 193 potilasta, joilla indikaatio kortikosteroidihoitoon Jako 7vrk ja > 7vrk ennen synnytystä lääkityksen saaneet Ainoastaan 48% potilasta, joilla oli indikaatio ennenaikaiseen synnytykseen, oli saanut kortokosteroidin 7vrk synnytyksestä Äidin indikaatiossa optimaalisempi ajoitus kuin sikiöindikaatioissa

9 RDS:n riskitekijät Ennenaikaisuus Pienipainoisuus Äidin korkea ikä Poikasikiö Sektio ennen synnytyksen spontaania käynnistymistä Äidin diabetes Äidin hypertensio Äidin munuaissairaus Sikiön isoimmunisaatio Valkoinen ihonväri Ei lisää riskiä Kaksosuus PPROM Vähentää riskiä Dokumentoitu keuhkojen kypsyys Kortikosteroidiprofylak sia Äidin tupakointi Pre-eklampsia IUGR >>?? Luo&Norwitz

10 Sikiön keuhkojen kypsyyden mittaaminen Keuhkot ovat yksi myöhäisimmistä elimistä funktionaalisen kypsymisen suhteen Ilmatiet muodostuvat varhaisessa raskauden vaiheessa ja ovat valmiit 16-20rvk:lla Alveolien kehitys käynnistyy 20rvk:lla ja jatkuu aina 2-3v ikään saakka Surfaktantti stabiloi keuhkoa tuottamalla pintaaktiivisen kerroksen ilma-neste-rajapintaan terminaalisessa ilmatiessä > estää alveolin kollapsin uloshengityksen lopussa 90% surfaktanteista lipidejä, 10% proteiineja

11 Sikiön keuhkojen kypsyyden mittaaminen L/S (lesitiini-sfingomyeliini) suhde lapsivedessä Yksi vanhimmista, parhaiten validoiduista ja laajimmin käytetyistä testeistä 32-33rvk jälkeen lesitiinin konsentraatio alkaa nousta sfingomyeliinin pysyessä ennallaan Diabeetikoille oma raja Työläs, 4h työ laboratoriossa, joka vaihe näytteen käsittelyssä kriittinen tuloksen luotettavuuden kannalta. Veri ja mekonium haittaavat tulkintaa

12 Sikiön keuhkojen kypsyyden mittaaminen Fosfatidylglyseroli lapsivedessä (LV) Surfaktantti, joka ilmaantuu LV:en lesitiinimäärän nousua myöhemmin Löydös viittaa keuhkojen kehityksen ja funktion kehittyneeseen tilanteeseen Veri tai mekonium ei haittaa tulkintaa Lamellaarikappaleet Suora mittaus tyyppi II pneumosyyttien surfaktanttituotannosta; lamellaarikappaleet = surfaktantin varastomuoto Pystytään mittaamaan verenkuva-analysaattorilla > nopea, edullinen

13 Noninvasiivinen mittaaminen tutkimuksen kohteena Predicting fetal lung maturity using the fetal pulmonary artery Doppler wave acceleration/ejection time ratio Schenone ym. Fetal Diagn Ther. 2014;36 Quantitative ultrasound texture analysis of fetal lungs to predict neonatal respiratory morbidity Bonet-Carne ym. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015;45 Determination of fetal lung maturity using magnetic resonance imaging signal intensity measurements Mills ym. Ultrasound Q. 2014;30 Assessment of fetal lung maturity by ultrasound: objective study using gray-scale histogram Beck ym. J Matern Fetal Neonatal Med. 2014;

14 Epäkypsät keuhkot >34rvk:lla Yinon ym. (AJOG 2012) 34-37rvk:lla (keskimäärin 36rvk) negatiivinen tulos kypsyystestissä > Betametasoni vs ei; n= 83+84; retrospektiivinen tutkimus Vastasyntyneen sairastavuus pienempi kortisonia saaneiden ryhmässä; kortikosteroidi nousi riippumattomaksi merkitseväksi tekijäksi monimuuttuja-analyysissa Kamath-Rayne ym. (Obstet Gynecol 2012) 362 synnytystä >34rvk, kypsyystesti tehty 102 epäkypsää - kortikosteroidi + synnytys1vk kuluessa 1.kontrollit 76 epäkypsää expectant management 2. kontrollit 184 kypsää synnytys >> retrospektiivinen tutkimus Kypsät vs kortikoidiryhmä; hengitysongelmat OR 0.33 ( ) Odotus vs kortikoidiryhmä; hengitysongelmat OR 0.11 ( ) Odotus eli pidemmälle edennyt raskaus tehokkaampi kuin kortikoidi

15

16 Kypsät keuhkot, mutta entä koko lapsi? Vanderhoeven ym. (J Perinatol 2014) 234 vastasyntynyttä <39+0, 188:lla LVP:ssä kypsät keuhkot, 46:lla epäkypsät/siirtymäalueella Sairastavuudessa ei merkitsevää eroa ryhmien välillä, kun gestaatioikä huomioitiin aor 1.4 ( )

17 Kypsät keuhkot, mutta entä koko lapsi? Kamath ym. (AJOG 2011) 152 vastasyntynyttä , joilla LVP:ssä kypsät keuhkot Synnytystavan mukaan vakioidut verrokit Sekä myöhäisillä ennenaikaisilla että varhaisilla täysiaikaisilla enemmän sairastavuutta OR 3.66 ( )

18 IUGR ja keuhkojen kypsyminen Aiempi käsitys, että IUGR nopeuttaa keuhkojen kypsymistä ja parantaa ennustetta, on kyseenalaistettu Eläinkokeista näyttö, että keuhkojen kehitystä haittaavat mm. alentunut substraatin saanti, hypoksemia ja hyperkortisolemia IUGR aiheuttaa pysyviä muutoksia keuhkokudoksen rakenteessa > pitkäaikaisvaikutukset IUGR:n aiheuttaman hypoksian vaikutukset surfaktanttituotantoon riippuvat IUGR:n etiologiasta, hypoksian kestosta, ajoituksesta (gestaatioikä) ja surfaktanttisubstraatin saatavuudesta

19 Tulevaisuuden visiota One size fits all >> yksilöllinen annostelu Äidin paino, etnisyys, kaksosuus, single dose Farmakogeneettiset testit; äidin ja lapsen genotyyppi Äidin kortikosteroidimetaboliaan liittyvien geenien variaatiot Glutationi-S-transferaasi P1:n variantti I105V > vähentää entsyymiaktiivisuutta istukassa > voi johtaa beetametasonin korkeampiin pitoisuuksiin sikiöllä > alentunut RDS-esiintyvyys (Oretti ym 2009) Sikiön geenien vaikutus (neonataalikaudella tutkittuna) CYP3A7*1E genotyyppi > RDS-riski korkea, mahdollisesti johtuen beetametasonin nopeammasta metaboliasta (Haas ym. 2013) Angiogeeniset / endoteliaaliset biomarkkerit sikiön kortikoidivasteen mittareina

20 Takaisin tähän päivään ja hoitokäytäntöihin

21 Insuliinidiabeetikon kortikosteroidihoito Taysin käytäntö Kortisonipistoksen ajoitus klo 23:00 Verensokerin tiivis seuranta ja insuliini-infuusio tarvittaessa, jos verensokeri nousee 10.0mmol/l Normaalit ateriat osastolla sekä pistää käytössä olevat insuliinit tavanomaiseen tapaan. Korjausinsuliini hoidetaan insuliiniinfuusiolla Verensokeri mitataan ennen aterioita sekä 2h aterioiden jälkeen omalla verensokerimittarilla. Yöksi tilataan laboratoriosta verensokerimittaukset, omamittausten lisäksi Tavoitteena on verensokeri alle 10.0mmol/l, myös aterioiden jälkeen Raskaudenaikaisen ketoasidoosin ehkäisy; ketoasidoosi usein matalammilla verensokereilla ja nopeammin, kuin ilman raskautta Tilaan liittyy suuri sikiökuolleisuus

22 Insuliinidiabeetikon kortikosteroidihoito Taysin käytäntö Insuliini-infuusio: (Actrapid /) NovoRapid / Humalog 40IU/0.4ml laimennetaan Nacl 0.9% 1000ml Aloitus infuusionopeus on 48ml/h (insuliinia 2ky/h) mmol/l 48 ml/h = 2 ky > 14 mmol/l 72 ml/h = 3 ky > 18 mmol/l 96 ml/h = 4 ky Verensokeritavoite on 5-7mmol/l ennen aterioita Jos verensokeri nousee yli 7.0mmol/l, lisätään tiputusnopeutta 7-10 mmol/l + 12 ml/h = 0.5 ky > 10 mmol/l + 24 ml/h = 1 ky Verensokeri tarkistetaan lisäyksen jälkeen tunnin kuluttua Lisäyksiä jatketaan, kunnes verensokeri on tavoitetasolla Tiputusnopeutta vähennetään vastaavasti, jos verensokeri laskee alle 6.0mmol/l 5-6 mmol/l - 24 ml/h = 1 ky < 4.5 mmol/l infuusio tauotetaan / lopetetaan

23 Suomen yo-sairaaloiden käytäntöjä 1) Mitkä ovat viikkorajanne kortikosteroidihoidolle ennenaikaisuuden uhatessa? Alaraja TYKS 22+5, HYKS, OYS, KYS & TAYS 23+0 Yläraja Kaikki ) Annatteko joissain tapauksissa kortikosteroidihoidon 35-39rvk välisenä aikana? TYKS, KYS: Ei HYKS, TAYS: Harvoin yksittäistapauksissa OYS: Kyllä harkinnan mukaan h kylmissä sektioissa ja erityisen liberaalisti silloin, jos tiedetään vastasyntyneen joutuvan heti esim. operatiiviseen hoitoon (gastroskiisi yms)

24 Suomen yo-sairaaloiden käytäntöjä 3) Käytäntönne toistoannosten suhteen? TYKS: Ei toisteta HYKS: 3. annos jos edellisestä mg on yli 7-10 vrk ja synnytys uhkaa ennen 34+6 OYS: jos edellisistä steroideista on erittäin pitkä aika (jota ei ole määritelty, yleensä useita viikkoja), annetaan tehoste mieluiten 1 vrk ennen synnytystä, tavallisimmin ennen suunniteltua sektiota KYS: jos yli viikko mennyt varsinaisista pistoksista ja uhkaava (oikeasti) syntymätilanne annetaan kertatehoste. Kertatehoste pyritään kuitenkin säästämään mahd varmalle ennenaik syntymälle eli se annetaan vain jos syntymään suuri riski TAYS: Jos ensimmäinen kaksoisannos on annettu varhaisilla viikoilla, päästy eteenpäin ja sitten on tiedossa edelleen ennenaikainen (ad 34+6) synnytys > yksittäinen toistoannos 1-7vrk ennen oletettua syntymäaikaa

25 Suomen yo-sairaaloiden käytäntöjä 4) Annatteko uhkaavassa tilanteessa toisen pistoksen jo <24h ensimmäisestä? TYKS, OYS : Ei HYKS: pediatri päättää, joskus KYS: Annetaan, mielellään 12 h kuluttua TAYS: Jotkut lääkärit suosivat tätä, mutta protokollassamme sitä ei ole 5) Mitä määritätte lapsivedestä? TYKS, KYS: L/S, PG HYKS, OYS, TAYS: Lamellaarit

26 6) Teettekö lapsivesipistoja sikiön keuhkojen kypsyyden määrittämiseksi? Jos, millaisissa tapauksissa? TYKS: Usein punktio. Harkittaessa raskauden päättämistä esim diabeetikolla, IUGR-tilanteissa jne, otetaan sekä kortisonin jälkeen että ilman tilanteen mukaan HYKS: EPO indikaatio yleensä, kypsyys sivutuote, yritetään päästä kypsyyspunktiosta kokonaan eroon OYS: Harvoin. Joskus yksittäistapauksissa previa-sektion ajankohtaa suunniteltaessa, tavallisin tapaus lienee makrosomisen diabeetikon varhennetun sektioajankohdan määräytyminen, mutta EI OLE RUTIINI, oikeastaan vain sektiolla synnyttäville. KYS: joskus kyllä- diabeetikko jolla makrosomia ja pitäisi alkaa synnyttää esim h34-35 että mahtuisi mutta sikiön vointi riittävän hyvä alatiesynnytykselle; Jos muista syistä mietitään synnytyksen induktiota aiemmin kuin h37-38 (h 38 lähestyessä ei enää lvp); jos sikiön vointi muuten vaatii synnytystä,ei lvptä TAYS: Teemme, diabeetikoille joilla kookas sikiö (samalla EPO), tilanteissa, joissa kohdussa epätyypillinen arpi ja halutaan synnyttää heti sikiön ollessa kypsä

27 Kiitos!