Lihavuuden vaikutus estrogeenisignalointiin ja rintasyöpäriskiin

Katsaus tieteessä Niina Saarinen dosentti, erikoistutkija Turun yliopisto, Funktionaalisten elintarvikkeiden kehittämiskeskus Sari Mäkelä LT, professori Turun yliopisto, biolääketieteen laitos ja Funktionaalisten elintarvikkeiden kehittämiskeskus sarmak@utu.fi Lihavuuden vaikutus estrogeenisignalointiin ja rintasyöpäriskiin Hormonaalisten syöpien määrän ennustetaan lisääntyvän lähivuosina. Lihavuus ja vähäinen liikunta saavat aikaan epäedullisia muutoksia perifeeristen kudosten hormonituotannon säätelyssä, mikä lisää tiettyjen syöpien, kuten rintasyövän, riskiä. Ravintotekijöillä ja painon hallinnalla on mahdollista vaikuttaa perifeeristen kudosten hormonituotantoa sääteleviin tekijöihin ja siten myös hormonaalisten syöpien riskiin. Voidaan perustellusti kysyä, syömmekö itsellemme syövän? Kirjallisuutta 1 Pukkala E, Sankila R, Rautalahti M. Syöpä Suomessa. Suomen Syöpäyhdistyksen julkaisuja 2011;82. 2 Doll R, Peto R. The causes of cancer: quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United States today. J Natl Cancer Inst 1981;66:1191 308. 3 Willett WC. Diet and cancer: an evolving picture. JAMA 2005;293:233 4. 4 Mäklin S, Rissanen P. Syöpien aiheuttamat kustannukset. Suomen syöpäyhdistyksen julkaisuja 2006;67. 5 World Cancer Research Fund/ American Institute for Cancer Research. Food, nutrition, physical activity and the prevention of cancer: a global perspective. Washington DC: AICR 2007. 6 Romaguera D, Vergnaud AC, Peeters PH ym. Is concordance with World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research guidelines for cancer prevention related to subsequent risk of cancer? Results from the EPIC study. Am J Clin Nutr 2012;96:150 63. 7 Allott EH, Masko EM, Freedland SJ. Obesity and prostate cancer: weighing the evidence. Eur Urol 2013;63:800 9. 8 Vergnaud AC, Romaguera D, Peeters PH ym. Adherence to the World Cancer Research Fund/ American Institute for Cancer Research guide lines and risk of death in Europe: results from the European Prospective Investigation into Nutrition and Cancer cohort study1,4. Am J Clin Nutr 2013;97:1107 20. 9 Chan MF, Dowsett M, Folkerd E ym. Usual physical activity and endogenous sex hormones in postmenopausal women: the European prospective investigation into cancer-norfolk population study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16:900 5. Vertaisarvioitu VV Syöpä on yleinen sairaus, jonka esiintyvyys lisääntyy erityisesti väestön vanhetessa. Noin joka kolmannen suomalaisen ennustetaan sairastuvan syöpään jossain elämänsä vaiheessa (1). Ihmisen oma käyttäytyminen ja ravinnosta saadut tekijät vaikuttavat useimpien syöpien syntyyn. Länsimaissa noin 30 40 % syövistä on arvioitu liittyvän ravintoon (2,3). Yhä suurempi osa syövistä voidaan nykyään hoitaa ja parantaa. Sen ansiosta ja väestön ikääntymisen myötä syöpää sairastavien ja sairastaneiden määrä kasvaa jatkuvasti. Tällä hetkellä Suomessa on yli 230 000 ihmistä, joilla on tai on jossain vaiheessa elämäänsä ollut syöpä. Tapausten kokonaismäärän ennustetaan lisääntyvän edelleen, ja vuonna 2020 syöpää sairastavien tai sairastaneiden määrän arvioidaan olevan jo noin 300 000 (1). Se tulee aiheuttamaan merkittäviä kustannuksia terveydenhuollolle. Vuonna 2004 syövän hoidon kustannusten arvioitiin olleen Suomessa noin puoli miljardia euroa, ja niiden on ennustettu kaksinkertaistuvan vuoteen 2015 mennessä (4). Valtaosa kustannusten kasvusta johtuu uusien syöpätapausten määrän lisääntymisestä (4). Yleisimpien syöpien, kuten eturauhassyövän ja vaihdevuosi-iän jälkeisen rintasyövän, riskin pienentäminen on siis tärkeä tavoite. Toimenpiteet, joiden tarkoituksena on pienentää elintapoihin ja ravintoon liittyvien syöpien riskiä, tulisi kohdistaa lähes koko vanhenevaan väestöön. Näin laajat ja pitkäkestoiset lääkkeelliset interventiot eivät ole käytännössä mahdollisia. Ruokavalion muutoksiin perustuvien interventioiden tehon osoittaminen on haasteellinen tehtävä, joka vaatii syvällistä tuntemusta syöpäriskien ja ravinnon välisistä yhteyksistä sekä ravintotekijöiden vaikutusmekanismeista. Tässä katsauksessa keskitytään elintapojen ja ravinnon merkitykseen rintasyövän synnyssä. Tarkastelun kohteena on erityisesti vaihdevuosiiän ohittaneiden naisten estrogeenireseptoripositiivinen rintasyöpä, lihavuus rintasyövän riskiä lisäävänä tekijänä sekä ravinnon kasviperäisten yhdisteiden mahdollinen merkitys rintasyövältä suojaavina tekijöinä. Elintavat ja ravinto vaikuttavat syöpäriskiin Maailman syöväntutkimuksen säätiön (WCRF) ja Amerikan syöpäinstituutin (AICR) toimittamassa asiantuntijaraportissa (5) arvioitiin, että keski määrin 30 40 % syöpätapauksista voitaisiin ehkäistä asianmukaisella ravitsemuksella, ylipainon välttämisellä ja riittävällä liikunnalla. Yleisten ns. elintasosyöpien kannalta erityisen tärkeiksi riskitekijöiksi ovat nousseet erityisesti lihavuus ja siihen liittyvät matala-asteinen tulehdus ja aineenvaihdunnan häiriöt. Syövän kehittymistä voidaan pyrkiä ehkäisemään estämällä tautiin johtavan tapahtumasarjan alku. Tämä tapahtuu auttamalla elimistöä korjaamaan varhaisia solumuutoksia tai estämällä syövän tai sen esiasteiden kehitys varsinaiseksi hoidettavaksi taudiksi. WRCF:n raportissa (5) on annettu ravintoon ja elintapoihin liittyviä yleisiä suosituksia syöpäriskin pienentämiseksi. Suosituksena on mm. pysyä hoikkana normaalipainon rajoissa, liikkua riittävästi päivittäin, rajoittaa energiatiheiden ruokien ja juomien käyttöä, syödä pääasiassa kasvisruokia, rajoittaa punaisen ja prosessoidun lihan käyttöä, rajoittaa 1561

katsaus 10 Bulun SE, Lin Z, Imir G, Amin S ym. Regulation of aromatase expression in estrogen-responsive breast and uterine disease: from bench to treatment. Pharmacol Rev 2005;57:359 83. 11 Brown KA, Simpson ER. Obesity and breast cancer: progress to understanding the relationship. Cancer Res 2010;70:4 7. 12 Rinaldi S, Key TJ, Peeters PH ym. Anthropometric measures, endogenous sex steroids and breast cancer risk in postmenopausal women: a study within the EPIC cohort. Int J Cancer 2006;118:2832 9. 13 Hu R, Dawood S, Holmes MD, Collins LC ym. Androgen receptor expression and breast cancer survival in postmenopausal women. Clin Cancer Res 2011;17:1867 74. 14 Männistö S, Laatikainen T, Vartiainen E. Suomalaisten lihavuus ennen ja nyt. THL, Tutkimuksesta tiiviisti 2012;4. 15 Bianchini F, Kaaks R, Vainio H. Overweight, obesity, and cancer risk. Lancet Oncol 2002;3:565 74. 16 World Cancer Reserach Fund/ American Institute of Cancer Research. Continuous update project report. Food, nutrition, physical activity, and the Prevention of breast cancer. Washington DC: AICR 2010. 17 Simpson ER, Brown KA. Minireview: Obesity and breast cancer: a tale of inflammation and dysregulated metabolism. Mol Endocrinol 2013;27:715 25. 18 Key T, Appleby P, Barnes I, Reeves G; Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group. Endogenous sex hormones and breast cancer in postmenopausal women: reanalysis of nine prospective studies. J Natl Cancer Inst 2002;94:606 16. 19 Nelson ER, Wardell SE, Jasper JS ym. 27-Hydroxycholesterol links hypercholesterolemia and breast cancer pathophysiology. Science 2013;342:1094 8. Taulukko 1. alkoholin käyttöä, rajoittaa ruokasuolan ja homeisten viljojen ja palkokasvien käyttöä ja pyrkiä saamaan tarvittavat ravinto aineet ravinnosta ravintolisien sijaan. Raportissa annettiin syövän sairastaneille samat yleiset ravintoon, painonhallintaan ja liikuntaan liittyvät suositukset. Näiden yleisten suositusten toimivuutta on arvioitu syöpäriskin pienentämisessä väestötasolla Euroopassa. Vuonna 2012 julkaistussa tutkimuksessa (6) jokainen suositus oli määritelty yhden pisteen arvoiseksi. Suurimpaan pistekategoriaan kuuluvat noudattivat tunnollisimmin annettuja suosituksia, ja heillä oli pienentynyt riski sairastua syöpään. Yhden pisteen lisäys, eli yhden lisäsuosituksen noudattaminen, pienensi syöpäriskiä 5 % kaikkien syöpien osalta, 12 % paksu- ja peräsuolisyövän osalta ja 16 % mahalaukun syövän osalta. Pisteiden määrällä oli käänteinen suhde myös rinta-, kohtu-, keuhko-, munuais-, maksa- ja ruokatorven syövän riskiin. Lihavuus, hyperkolesterolemia ja metabolinen oireyhtymä lisäävät myös riskiä sairastua aggressiiviseen eturauhassyöpään (7). Äskettäin ilmestyneessä tutkimuksessa (8) todettiin, että WCRF:n suositusten noudattaminen oli yhteydessä myös pienentyneeseen kuolemanvaaraan ja syöpäkuoleman vaaraan. Nämä tutkimukset osoittavat, että suositusten noudattamisesta on mitä todennäköisimmin todellista hyötyä syöpäriskin ja syöpäkuolleisuuden pienentämisessä. Fyysiseen aktiivisuuteen ja ravintoon liittyvien tekijöiden yhteys postmenopausaalisen rintasyövän riskiin 1. Tekijä Vaikutus riskiin Fyysinen aktiivisuus 3 % per 7 tuntia/viikko Alkoholi 2 # 8 % per 10 g etanolia/päivä ER + syövät, 11 15 % per 10 g etanolia/päivä Lihavuus # 8 13 % per 5 kg/m 2 Vatsan alueen lihavuus # 4 7 % per 8 cm lisäys vyötärönympäryksessä 0 9 % per 0,1 suuruinen muutos lantion ja vyötärön ympärysmitan suhteessa Aikuisiän painonnousu # 3 5 % per 5 kg 1 WCRF:n raportti ja sen päivitys (5,16). 2 Naisen ikä ei riskiin vaikuttava tekijä. Lihavuuden ja alkoholin vaikutukset rintasyöpäriskiin Tällä hetkellä noin joka kahdeksannen suomalaisen naisen arvioidaan sairastuvan rintasyöpään, ja ennusteen mukaan vuonna 2020 löydetään uusia tapauksia jo yli viisi tuhatta (1). Yli puolet rintasyövistä todetaan vaihdevuosiiän ohittaneilla naisilla. Hormonaaliset tekijät ovat keskeisiä postmenopausaalisen rintasyövän kehittymisessä. Myöhäinen puberteetti, aikainen menopaussi, raskaus nuorena ja imetys suojaavat taudilta, koska elimistön kumulatiivinen altistuminen naishormoneille (estrogeeneille) on vähäinen. Myös liikunta suojaa postmenopausaaliselta rintasyövältä (taulukko 1). Liikuntaan liittyvän suojavaikutuksen taustalla voi olla useita selittäviä tekijöitä, kuten alentunut estrogeenien ja androgeenien taso (9) sekä yleiset edulliset vaikutukset aineenvaihduntaan ja insuliinisignalointiin. Rasvakudoksen estrogeenituontanto on keskeinen postmenopausaalisen rintasyövän kehitystä ja kasvua säätelevä tekijä (10,11). Pääosa vaihdevuosi-iän ohittaneiden naisten estrogeeneista tuotetaan munasarjojen sijaan rasvakudoksessa. Mitä enemmän naisilla on postmenopaussissa rasvakudosta, sitä enemmän heillä on verenkierrossaan estrogeeneja (12). Naisten rintasyövistä noin 70 80 % ilmentää estrogeeni- ja progesteronireseptoreita (13), joita pidetään indikaattoreina syövän estrogeenivasteisuudesta. Rinnan rasvakudoksen estrogeenituotanto on siten tärkeä vaikutuskohde, kun etsitään keinoja rintasyöpäriskin pienentämiseen. Tärkeimmät ravintoon ja elintapoihin liittyvät rintasyövän riskiä lisäävät tekijät ovat lihavuus ja alkoholin käyttö (taulukko 1). On ilmeistä, että sekä lihavuuden että alkoholin haitalliset vaikutukset selittyvät ainakin osittain elimistön hormonitasojen muutoksilla. Joka toinen suomalainen nainen on ylipainoinen tai lihava, ja usein paino nousee iän karttuessa (14). Lihavuuden yhteys postmenopausaalisen rintasyövän riskiin on kiistaton (15) (taulukko 1). Tämän yhteyden taustalla ovat mm. lihavuuden aikaansaama insuliinin, insuliinin kaltaisen kasvutekijän ja estrogeenien tuotannon lisääntyminen (5,15,16,17). Lihavuuden ja postmenopausaalisen rintasyöpäriskin välinen yhteys heikkenee tai katoaa kokonaan, jos aineisto vakioidaan seerumin estrogeenipitoisuuden suhteen (18). Tämä osoittaa, että estrogeenit ovat merkittävä lihavuuteen assosioituva rintasyöpäriskiä lisäävä tekijä. Uusimmat kokeelliset tutkimukset viittaavat siihen, että myös hyper- 1562

tieteessä 20 Ahern TP, Pedersen L, Tarp M ym. Statin prescriptions and breast cancer recurrence risk: a Danish nationwide prospective cohort study. J Natl Cancer Inst 2011;103:1461 8. 21 Seitz HK, Pelucchi C, Bagnardi V, La Vecchia C. Epidemiology and pathophysiology of alcohol and breast cancer: update 2012. Alcohol Alcohol 2012;47:204 12. 22 Trock BJ, Hilakivi-Clarke L, Clarke R. Meta-analysis of soy intake and breast cancer risk. J Natl Cancer Inst 2006;98:459 71. 23 Buck K, Zaineddin AK, Vrieling A, Linseisen J, Chang-Claude J. Meta-analyses of lignans and enterolignans in relation to breast cancer risk. Am J Clin Nutr 2010;92:141 53. 24 Thompson LU, Boucher BA, Liu Z, Cotterchio M, Kreiger N. Phyto estrogen content of foods consumed in Canada, including isoflavones, lignans, and coumestan. Nutr Cancer 2006;54:184 201. 25 Valsta LM, Kilkkinen A, Mazur W ym. Phyto-oestrogen database of foods and average intake in Finland. Br J Nutr 2003;89(Suppl 1):S31 8. 26 Kuiper GG, Lemmen JG, Carlsson B ym. Interaction of estrogenic chemicals and phytoestrogens with estrogen receptor beta. Endorinology 1998;139:4252 63. 27 Penttinen-Damdimopoulou PE, Power KA, Hurmerinta TT, Nurmi T, van der Saag PT, Mäkelä SI. Dietary sources of lignans and isoflavones modulate responses to estradiol in estrogen reporter mice. Mol Nutr Food Res 2009;53:996 1006. 28 Mäkelä S, Davis VL, Tally WC ym. Dietary estrogens act through estrogen receptor-mediated processes and show no anti estrogenicity in cultured breast cancer cells. Environ Health Perspect 1994;102:572 8. 29 Ju YH, Allred CD, Allred KF, Karko KL, Doerge DR, Helferich WG. Physiological concentrations of dietary genistein dosedependently stimulate growth of estrogen-dependent human breast cancer (MCF-7) tumors implanted in athymic nude mice. J Nutr 2001;131:2957 62. 30 Saarinen NM, Power K, Chen J, Thompson LU. Flaxseed attenuates the tumor growth stimulating effect of soy protein in ovariectomized athymic mice with MCF-7 human breast cancer xenografts. Int J Cancer 2006;119:925 31. 31 Fritz H, Seely D, Flower G ym. Soy, red clover, and isoflavones and breast cancer: a systematic review. PLoS One 2013;8:e81968. 32 Hilakivi-Clarke L, Andrade JE, Helferich W. Is soy consumption good or bad for the breast? J Nutr 2010;140:2326S 2334S. 33 Tekmal RR, Ramachandra N, Gubba S ym. Overexpression of int-5/ aromatase in mammary glands of transgenic mice results in the induction of hyperplasia and nuclear abnormalities. Cancer Res 1996;56:3180 5. kolesterolemia voi osaltaan lisätä estrogeenireseptoripositiivisen rintasyövän kasvua. Rintasyövässä ilmenevä CYP27A1-entsyymi muuttaa kolesterolin 27-hydroksikolesteroliksi, joka toimii osittaisena ERa-agonistina ja lisää ERapositiivisten rintasyöpäsolujen proliferaatiota in vitro ja in vivo (19). Tämä havainto voisi selittää, miksi kolesterolitasoja alentavaa simvastatiinia käyttävillä naisilla taudin uusiutumisen riski on pienempi (20). Kohtuullinenkin alkoholin käyttö on yhteydessä lisääntyneeseen postmenopausaaliseen rintasyövän riskiin (5,16,21) (taulukko 1). Alkoholin syöpäriskiä lisäävän vaikutuksen on arvioitu perustuvan mm. karsinogeenisten aineenvaihduntatuotteiden, kuten asetaldehydin, muodostukseen, lisääntyneeseen prostaglandiinien ja vapaiden happiradikaalien muodostukseen sekä lisääntyneeseen lipidiperoksidaatioon (5,16). Erityisesti rintasyövän osalta merkityksellistä voi olla myös se, että alkoholi nostaa elimistön estrogeenitasoa (21). Rintasyöpäriskiltä suojaavia ravintotekijöitä Rintasyövältä mahdollisesti suojaavia ravintotekijöitä on etsitty erityisesti syötävistä kasveista. Erityisen ahkerasti on tutkittu ns. kasviestrogeeneja (fytoestrogeeneja), sillä väestötason tutkimukset viittaavat siihen, että runsas kasviestrogeenien saanti ravinnosta liittyisi pieneen rintasyöpäriskiin (22,23). Kasviestrogeeneiksi voidaan luokitella kaikki kasvien yhdisteet ja niiden aineenvaihduntatuotteet, jotka vaikuttavat estrogeenien tapaan tai muokkaavat endogeenisten estrogeenien vasteita soluissa tai elimistössä. Ravinnossamme on useita erilaisia kasviestrogeeneja, joista yleisimpiä ovat isoflavonit ja lignaanit. Isoflavoneja on runsaasti soijaproteiinissa, kun taas lignaanit esiintyvät aina, lignaanirikasta seesamiöljyä lukuun ottamatta, osana kasvikuituja. Parhaita ravinnon lignaanilähteitä ovat pellava ja seesami (24,25). Tietyt ravinnon polyfenolit, kuten soijan isoflavonit, sitoutuvat estrogeenireseptoreihin (26) ja niiden on osoitettu aktivoivan estrogeenireseptorivälitteisiä signalointireittejä mm. maitorauhasessa (27). Ravinnon isoflavonien on myös osoitettu stimuloivan estrogeenireseptoripositiivisten rintasyöpäsolujen jakaantumista in vitro (28). Prekliinisissä postmenopausaalisen rintasyövän malleissa soijaproteiini ja eristetyt soijan isoflavonit, toisin kuin ravinnon lignaanit, stimuloivat kasvainten kasvua (29,30). Nämä havainnot ovat herättäneet kysymyksen isoflavonien mahdollisista rintasyövän kasvua edistävästä vaikutuksesta postmenopaussi-ikäisillä naisilla. Epidemiologiset havainnot eivät kuitenkaan tue tätä havaintoa. Valtaosassa epidemiologisista tutkimuksista soijan pitkäaikaisen käytön (isoflavonien saanti 10 50 mg per päivä) ei ole osoitettu lisäävän rintasyövän esiintyvyyttä, uusiutumista tai siihen kuolleisuutta (31). Sen sijaan pitkäaikainen tai elinikäinen soijan käyttö suojaa rintasyövältä (31,32). Nykykäsityksen mukaan soijan rintasyövältä suojaava vaikutus perustuukin isoflavonien aiheuttamiin puberteetin aikaisiin muutoksiin maitorauhasessa (32). Tähän mennessä ei ole selvää osoitusta siitä, että vasta aikuisena aloitettu soijan käyttö suojaisi rintasyövältä (31,32). Aromataasigeenin säätely rintakudoksessa Aromataasigeenin ilmentymisen säätely rintakudoksessa on keskeinen tekijä lihavuuden ja rintasyöpäriskin yhteyden taustalla (kuvio 1). Aromataasi on estrogeenituotannon avainentsyymi, joka muuttaa elimistön androgeeneja estrogeeneiksi. Rintakudoksen aromataasigeenin ilmentymisellä on mitä todennäköisimmin merkitystä rintasyövän kehityksessä. Siirtogeenisissä eläinmalleissa aromataasin ilmentäminen maitorauhasessa johtaa maitorauhasepiteelin hyperplasiaan ja dysplasiaan (33,34). Ihmisellä aromataasi ilmentyy terveessä rinnassa väli kudoksen soluissa, mutta ei epiteelissä. Sen sijaan syövässä aromataasi ilmentyy sekä välikudoksessa että syöpäsoluissa (35). Ihmisellä 60 70 % estrogeenireseptoripositiivisista rintasyövistä ilmentää aromataasia (35). Ihmisen aromataasigeenin säätelyalue on erittäin monimutkainen. Geenin ensimmäinen eksoni ei koodaa proteiinia, vaan säätelee geenin ilmentymistä. Muodostuva aromataasiproteiini on kuitenkin aina samanlainen kaikissa kudoksissa. Ensimmäisellä eksonilla ja sitä edeltävällä säätelyalueella on siis merkitystä vain aromataasientsyymin tuotannon säätelyssä, ei entsyymin toiminnassa (36,37). Terveessä rinnassa tärkein aromataasin säätelyalue on eksoni I.4, jonka ilmentymistä säätelevät mm. 1563

Katsaus 34 Zhao H, Pearson EK, Brooks DC ym. A humanized pattern of aromatase expression is associated with mammary hyperplasia in mice. Endocrinology 2012;153:2701 13. 35 Sasano H, Miki Y, Nagasaki S, Suzuki T. In situ estrogen production and its regulation in human breast carcinoma: from endocrinology to intracrinology. Pathol Int 2009;59:777 89. 36 Simpson ER, Clyne C, Rubin G, Boon WC, Robertson K, Britt K, Speed C, Jones M. Aromatase--a brief overview. Annu Rev Physiol 2002;64:93 127. 37 Bulun SE, Lin Z, Zhao H ym. Regulation of aromatase expression in breast cancer tissue. Ann N Y Acad Sci 2009;1155:121 31. 38 Howe LR, Subbaramaiah K, Hudis CA, Dannenberg AJ. Molecular pathways: adipose inflammation as a mediator of obesity associated cancer. Clin Cancer Res 2013;19:6074 83. 39 Pfeiler G, Königsberg R, Hadji P ym. Impact of body mass index on estradiol depletion by aromatase inhibitors in postmenopausal women with early breast cancer. Br J Cancer 2013;109:1522 7. 40 Balunas MJ, Su B, Brueggemeier RW, Kinghorn AD. Natural products as aromatase inhibitors. Anticancer Agents Med Chem 2008;8:646 82. 41 Saarinen N, Joshi SC, Ahotupa M ym. No evidence for the in vivo activity of aromatase-inhibiting flavonoids. J Steroid Biochem Mol Biol 2001;78:231 9. 42 Gambelunghe C, Rossi R, Sommavilla M ym. Effects of chrysin on urinary testosterone levels in human males. J Med Food 2003;6:387 90. 43 Bosetti C, Rosato V, Gallus S, Cuzick J, La Vecchia C. Aspirin and cancer risk: a quantitative review to 2011. Ann Oncol 2012;23:1403 15. 44 Silva MT, Galvao TF, Zimmerman IR, Pereira MG, Lopes LC. Non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs for the primary chemoprevention of non-gastrointestinal cancer: summary of evidence. Curr Pharm Des 2012;18:4047 70. 45 Col NF, Ochs L, Springmann V, Aragaki AK, Chlebowski RT. Metformin and breast cancer risk: a meta-analysis and critical literature review. Breast Cancer Res Treat 2012;135:639 46. 46 Brown KA, Hunger NI, Docanto M, Simpson ER. Metformin inhibits aromatase expression in human breast adipose stromal cells via stimulation of AMP-activated protein kinase. Breast Cancer Res Treat 2010;123:591 6. 47 Siriwardhana N, Kalupahana NS, Cekanova M, LeMieux M, Greer B, Moustaid-Moussa N. Modulation of adipose tissue inflammation by bioactive food compounds. J Nutr Biochem 2013;24:613 23. Voidaanko rintakudoksen estrogeenituotantoa hillitä ravintotekijöillä? Paikallista estrogeenisynteesiä voidaan periaatteessa vähentää hillitsemällä aromataasin toimintaa tai vähentämällä aromataasin ilmentymistä rintakudoksessa. Ravinnon sisältämät kasviperäiset yhdisteet voivat toimia aromataasinestäjinä, ja lähes 300:n erilaisen luonnonyhdisteen kykyä estää aromataasientsymin toimintaa onkin testattu erilaisissa in vitro -koeasetelmissa (40). Parhaimpia ravinnon yhdisteistä ovat flavonoidit, kuten apigeniini ja krysiini (40). Näiden flavonoidien saanti ravinnosta on kuitenkin hyvin vähäistä. Lisäksi ravinnon flavonoidien teho on varsin vaatimaton verrattuna synteettisiin aromataasinestäjiin. Tähän mennessä ei ole pystytty osoittamaan, että luonnonyhdisteillä voitaisiin vaikuttaa merkittävästi aromataasientsyymin toimintaan in vivo (41,42). Vaihtoehtoinen keino vähentää rintaepiteelin tai rintasyövän estrogeenialtistusta on aromataasigeenin ilmentymisen esto. Tähän voidaan pyrkiä mm. hillitsemällä lihavuuden aiheuttakuvio 1. Lihavuuteen liittyvä matala-asteinen tulehdus ja hyperkolesterolemia voivat edistää estrogeenireseptoripositiivisen postmenopausaalisen rintasyövän kehitystä ja kasvua (19,38,39). Vaikutus voi välittyä rinnan rasvakudoksen tai syöpäkasvainta ympäröivän kudoksen aromataasigeenin aktivaation ja estradiolin (E2) tuotannon lisääntymisen kautta. Myös hyperkolesterolemia voi lisätä ER-positiivisten rintasyöpäsolujen proliferaatiota 27-OH-kolesterolin välityksellä. TERVEEN RINNAN RASVAKUDOS Lihavuuteen liittyvä matala-asteinen tulehdus ja proinflammatoristen sytokiinien sekä adipokiinien aikaansaama aromataasigeenin ilmentymisen aktivaatio ESTROGEENITUOTANNON LISÄÄNTYMINEN RINTASYÖPÄSOLUKKOA YMPÄRÖIVÄ VÄLIKUDOS Lihavuuteen liittyvä matala-asteinen tulehdus ja proinflammatoristen sytokiinien sekä adipokiinien aikaansaama aromataasigeenin ilmentymisen aktivaatio Rintasyöpäsolujen erittämien tekijöiden aikaansama aromataasigeenin ilmentymisen aktivaatio ESTROGEENITUOTANNON LISÄÄNTYMINEN HYPERKOLESTEROLEMIA glukokortikoidit ja tietyt sytokiinit (10). Lihavuuteen liittyy matala-asteinen rasvakudoksen tulehdus, mikä lisää mm. rasvakudoksen sytokiinien määrää ja tätä kautta aromataasigeenin ilmentymistä rasvakudoksessa. Tämä puolestaan lisää paikallista estrogeenituotantoa mm. rintakudoksessa ja selittää osittain postmenopausaalisen rintasyöpäriskin ja lihavuuden välistä yhteyttä (38,39) (kuvio 1). Rintasyövässä aromataasigeenin ilmentymistä välikudoksessa kontrolloidaan pääasiassa eksonin I.3/PII säätelyalueen kautta rinnan normaalin eksonin I.4 säätelyalueen sijaan tai lisäksi. Tätä I.3/PII-eksonia säätelevät mm. syöpä solujen erittämät tekijät, kuten prostaglandiini E2 (10,36). Tulevaisuudessa postmenopausaalista estrogeenireseptoripositiivista rintasyöpää saatetaankin hoitaa perinteisten aromataasinestäjien sijaan yhdisteillä, jotka hillitsevät aromataasin ilmentymistä eksonin I.3/ PII säätelyalueen kautta. Tällöin aromataasiesto kohdentuisi paremmin erityisesti rintasyöpäkasvaimeen ja sitä ympäröivään rintakudokseen. E 2 E 2 RINTAEPITEELI Soluproliferaation lisääntyminen ER-POSITIIVISET RINTASYÖPÄSOLUT Soluproliferaation lisääntyminen Proinflammatoristen sytokiinien ja muiden parakriinisten tekijöiden eritys CYP27A1-entsyymin ilmentyminen ja 27-OHkolesterolin biosynteesi 27-OH-kolesteroli Rintasyöpäriskin lisääntyminen Rintasyövän kasvun kiihtyminen ja sairauden uusiutumisen riskin lisääntyminen Heikentynyt vaste aromataasiestäjätai antiestrogeenihoidolle 1564

tieteessä 48 Subbaramaiah K, Sue E, Bhardwaj P, Du B, Hudis CA, Giri D, Kopelovich L, Zhou XK, Dannenberg AJ. Dietary polyphenols suppress elevated levels of proinflammatory mediators and aromatase in the mammary gland of obese mice. Cancer Prev Res (Phila) 2013;6:886 97. 49 Wang Y, Man Gho W, Chan FL, Chen S, Leung LK. The red clover (Trifolium pratense) isoflavone biochanin A inhibits aromatase activity and expression. Br J Nutr 2008;99:303 10. 50 Rice S, Mason HD, Whitehead SA. Phytoestrogens and their low dose combinations inhibit mrna expression and activity of aromatase in human granulosa-luteal cells. J Steroid Biochem Mol Biol 2006;101:216 25. 51 Ye L, Gho WM, Chan FL, Chen S, Leung LK. Dietary administration of the licorice flavonoid isoliquiritigenin deters the growth of MCF-7 cells overexpressing aromatase. Int J Cancer 2009;124:1028 36. 52 Wang Y, Lee KW, Chan FL, Chen S, Leung LK. The red wine polyphenol resveratrol displays bilevel inhibition on aromatase in breast cancer cells. Toxicol Sci 2006;92:71 7. 53 Ye L, Chan MY, Leung LK. The soy isoflavone genistein induces estrogen synthesis in an extragonadal pathway. Mol Cell Endocrinol 2009;302:73 80. 54 Li F, Ye L, Lin SM, Leung LK. Dietary flavones and flavonones display differential effects on aromatase (CYP19) transcription in the breast cancer cells MCF-7. Mol Cell Endocrinol 2011;344:51 8. 55 Lu DF, Yang LJ, Wang F, Zhang GL. Inhibitory effect of luteolin on estrogen biosynthesis in human ovarian granulosa cells by suppression of aromatase (CYP19). J Agric Food Chem 2012;60:8411 8. 56 Abrahamsson A, Morad V, Saarinen NM, Dabrosin C. Estradiol, tamoxifen, and flaxseed alter IL-1b and IL-1Ra levels in normal human breast tissue in vivo. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:E2044 54. 57 Strauss L, Rantakari P, Sjögren K ym. Seminal vesicles and urinary bladder as sites of aromatization of androgens in men, evidenced by a CYP19A1-driven luciferase reporter mouse and human tissue specimens. FASEB J 2013;27:1342 50. 58 Yatkin E, Polari L, Strauss L, Poutanen M, Saarinen N, Mäkelä S. Obesity-related inflammation is associated with increased expression of human aromatase gene in subcutaneous and mammary adipose tissue evidenced by the haro-luc reporter mice. Endocr Rev 2013;34:SAT-366. 59 Chen D, Zhao H, Coon JS 5th, Ono M, Pearson EK, Bulun SE. Weight gain increases human aromatase expression in mammary gland. Mol Cell Endocrinol 2012;355:114 20. maa rasvakudoksen tulehdusta tai muokkaamalla aromataasin ilmentymistä säätelevien tekijöiden tuotantoa ja/tai eritystä. Tulehduksen merkitystä rintasyövän synnyssä tukevat mm. havainnot steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (NSAID) käytön yhteydestä pienentyneeseen rintasyövän riskiin (43,44). Tähän mennessä ei kuitenkaan ole arvioitu naisten lihavuuden mahdollista osuutta näiden lääkkeiden ja rintasyövän riskin välillä havaittuun yhteyteen. Runsasta mielenkiintoa ovat myös herättäneet havainnot diabeteslääke metformiinin käytön yhteydestä pienentyneeseen postmenopausaaliseen rintasyövän riskiin (45). Soluviljelmissä metformiinin on osoitettu lisäävän AMP-säädellyn proteiinikinaasin aktiivisuutta, joka puolestaan vähentää aromataasigeenin ilmentymistä eksonin PII säätelyalueen kautta (46). Tällä hetkellä käynnissä on seurantatutkimus, jossa selvitetään varhaisen vaiheen rintasyöpäpotilaiden käyttämän metformiinin mahdollista yhteyttä rintasyövän uusiutumiseen (NCT01101438). Tässä tutkimuksessa tullee huomioiduksi myös naisten mahdollinen laihtuminen metformiinin käytön seurauksena. Laihtuminen vähentää rasvakudoksen tulehdusta, mikä puolestaan vähentää aromataasigeenin imentymistä. Ravinnon kasvikomponenttien ja erityisesti niiden sisältämien polyfenolien on todettu hillitsevän lihavuuteen liittyvää rasvakudoksen tulehdusta (47), mikä voisi osaltaan vaikuttaa Taulukko 2. edullisesti myös rinnan rasvakudoksen aromataasigeenin ilmentymisen säätelyyn. Äskettäin osoitettiin, että runsaasti kasvipolyfenoleja sisältävä luontaistuote (Zyflamend) hillitsee lihavuuden aikaansaamaa tulehdusta ja aromataasigeenin aktivaatiota hiiren maitorauhasessa (48). Hiiren aromataasigeenin säätely on kuitenkin hyvin erilainen kuin ihmisen (ks. alla), eikä näiden tulosten perusteella voida ennustaa vaikutuksia ihmisen rintakudoksessa. Tähän mennessä on tutkittu vain muutamien kasvipolyfenolien vaikutusta ihmisen aromataasigeenin ilmentymiseen (49 55) (taulukko 2). Nämä tutkimukset ovat rajoittuneet in vitro -koeasetelmiin ja tehty käyttäen mm. aromataasia ilmentäviä syöpäsolulinjoja tai granuloosasoluja. Näillä malleilla saadut tulokset viittaavat siihen, että eräät ravinnon kasvipolyfenolit estävät aromataasigeenin ilmentymistä, mutta eivät vielä kerro onko sama ilmiö todennäköinen myös rasvakudoksessa ja/tai rinnan välikudoksessa. Tutkimuksia ravinnon polyfenolien vaikutuksista aromataasigenin ilmentymiseen ihmisen rinnan välikudoksen soluissa ei ole julkaistu. Olemme kuitenkin osoittaneet, että runsaasti polyfenoleja (lignaaneja) sisältävän pellavarouheen käytöllä (25 g päivässä noin neljän viikon ajan) voidaan vaikuttaa proinflammatoristen tekijöiden kuten IL-1-perheen sytokiinien määriin naisten rintakudoksessa (56). Tämä havainto tukee ajatusta, että ravinnon polyfenoleilla voidaan vaikuttaa aromataasigeenin il- Ravinnon polyfenolien vaikutus ihmisen aromataasigeenin ilmentymiseen. Tutkimusmalli Yhdiste Lähteitä ravinnossa Vaikutus Viite SK-BR-3-rintasyöpäsolut Luteaalivaiheen granuloosasolut Biokaniini A Genisteiini Apigeniini Kversetiini Genisteiini Daidtseiini Persilja Sipuli, mustikka, puolukka mustaviinimarja MCF-7-rintasyöpäsolut Isolikquireti-geniini Lakritsi 51 SK-BR-3-rintasyöpäsolut Resveratroli Viinirypäleet, punaviini 52 HepG2-maksasyöpäsolut Gemisteiini # 53 MCF-7-rintasyöpäsolut Luteoliini Pippurit, selleri, artisokka, oliiviöljy 54 Hesperidiini Apigeniini Naringeniini Sitrushedelmät Persilja Greippi # Granuloosasolut Luteoliini Pippurit, selleri, artisokka, oliiviöljy 55 49 50 1565

katsaus Lihavuuden yhteys postmenopausaalisen rintasyövän riskiin on kiistaton. mentymistä sääteleviin tekijöihin rintakudoksessa. Uusia ja parempia koemalleja prekliiniseen ravitsemustutkimukseen Ravintoperäisten yhdisteiden vaikutuksen osoittaminen aromataasiaktiivisuuteen tai geenin ilmentymisen säätelyyn in vivo on erittäin haasteellista. Toisin kuin ihmisellä, yleisesti käytettyjen koe-eläinten, hiirten ja rottien, aromataasigeenin ilmentyminen ja aromataasiaktiivisuus perifeerisissä (gonadien ulkopuolisissa) kudoksissa on lähes olematonta. Jyrsijöiden aromataasigeenin säätelyalue on huomattavasti ihmisen geeniä yksinkertaisempi ja siten sen ilmentyminen ja säätely poikkeavat merkittävästi ihmisestä. Ratkaisuna tähän ongelmaan on luotu ns. humanisoituja hiirimalleja, joihin on siirretty ihmisen aromataasigeenin monimutkainen säätelyalue (34,57). Näissä malleissa on mm. osoitettu, että lihavuus ja siihen liittyvät tekijät lisäävät aromataasigeenin ilmentymistä herkemmin maitorauhasessa kuin muissa rasvakudoksissa (58,59). Nämä eläinmallit ovat erittäin hyödyllisiä mm. etsittäessä ravinnon tekijöitä, joilla voidaan vähentää rinnan paikallista estrogeenituotantoa. Näissä eläinmalleissa voidaan mm. tutkia, miten ruokavaliolla tai ravinnon yhdisteillä voidaan vaikuttaa lihavuuteen liittyvään rasvakudoksen tulehdukseen. Estrogeenituotantoa muokkaavien ravintotekijöiden tunnistaminen mahdollistaisi mm. näitä tekijöitä sisältävien funktionaalisten elintarvikkeiden kehityksen. Yhdistettynä painonhallintaan tämä tarjoaisi keinon postmenopausaalisen rintasyövän riskin pienentämiseen. Päätelmät Jo tämänhetkisen tiedon perusteella jokainen voi tehdä elintapavalintoja, jotka pienentävät riskiä sairastua syöpään: pysyä hoikkana, olla fyysisesti aktiivinen, välttää alkoholia ja noudattaa kasvispainotteista ruokavaliota. Yleisten suositusten täsmentämiseksi on päästävä tutkimaan syövältä suojaavia tekijöitä hyvin kontrolloiduissa olosuhteissa, jotta voidaan saada täsmällisempää tietoa niin ruokavalion kuin ravinnon yksittäisten yhdisteiden vaikutusmekanismeista syövän synnyssä. Relevanteissa koemalleissa hankitun prekliinisen tutkimustiedon pohjalta pystytään myös suunnittelemaan ja toteuttamaan tarkemmin kohdistettuja kliinisiä interventiotutkimuksia syövän riskiä pienentävien ravinnon tekijöiden tunnistamiseksi. Kokeellisen syöpämallinnuksen työkalut ovat parantuneet ja monipuolistuneet, ja ymmärrys syövän synnystä on oleellisesti lisääntynyt viime vuosikymmenen aikana. Nyt on aika hyödyntää tätä tietoa ja osaamista myös ravitsemustutkimuksessa. n sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Sari Mäkelä: Apurahat (Suomen Akatemia, Tekes/FIBIC). Niina Saarinen: Apurahat (Suomen Kulttuurirahaston Varsinais-Suomen rahasto), tutkimusprojektin rahoitus (Suomen Akatemia). English summary www.laakarilehti.fi > in english Diet, obesity and cancer risk 1566

tieteessä english summary Niina Saarinen Dicent, Special Researcher University of Turku, Functional Foods Forum Sari Mäkelä M.D., Ph.D., Professor University of Turku, Faculty of Medicine and Functional Foods Forum sarmak@utu.fi Diet, obesity and cancer risk Obesity and diet are important modifiable risk factors for several common cancer types. In this review, we focus on postmenopausal estrogen receptor (ER) positive breast cancer (BCa), and the mechanisms by which lifestyle and dietary factors may influence the development and growth of BCa. Obesity-related metabolic dysregulation and low-grade inflammation are associated with changes in extragonadal sex steroid metabolism, which induces unfavorable changes in the local hormone milieu of breast adipose stroma. More specifically, alterations in local proinflammatory cytokine and adipokine production induce up-regulation of aromatase gene expression and, consequently, an increase in local estrogen production and enhanced proliferation of ER-positive breast epithelium and BCa cells. Interestingly, obesity-related adipose tissue inflammation, production of proinflammatory cytokines, and aromatase gene expression may be attenuated by diet-derived plant polyphenols. This data suggests that polyphenol-rich plant food components, combined with weight management, may provide a strategy to reduce cumulative estrogen exposure and risk of postmenopausal ER-positive BCa. However, more detailed knowledge on the mechanisms of polyphenol action in breast tissue, BCa, and regulation of human aromatase gene expression is still needed. By using the novel humanized mouse models, these challenging questions can be studied in human-relevant conditions, in order to produce preclinical proof-of-concept data and to aid in the design of clinical dietary intervention trials. 1566a