KÄYPÄ HOITO Keliakian hoitosuositus Suomen Gastroenterologiayhdistys ry Kohderyhmät Hoitosuositus on tarkoitettu sekä perusterveydenhuollolle että erikoissairaanhoidolle. Hoitosuosituksella pyritään parantamaan keliakian diagnostiikkaa ja luomaan yhtenäinen käytäntö seulonnalle ja hoidolle. Epidemiologia Keliakiassa viljatuotteiden sisältämä gluteeni aiheuttaa ohutsuolivaurion, jossa suolinukka häviää kokonaan tai osittain [1; A]. Alttius keliakiaan liittyy HLA-perintötekijöihin (fenotyypit DR3 ja DQ2, alleelit DQA1*0501 ja DQB1* 0201) [2; A]. Tauti voi ilmaantua missä iässä hyvänsä, mutta valtaosa tapauksista todetaan aikuisilla [3; C]. Seulontatutkimusten perusteella keliakian todellinen esiintyvyys väestössä on yksi tapaus 300 400:aa asukasta kohti [4 5; A]. Suomessa esiintyvyys on ilmeisesti suunnilleen tämän suuruinen, ja ihokeliakia (dermatitis herpetiformis) on noin joka neljännellä keliakiaa sairastavalla [3; C]. Vasta-aineiden esiintyminen väestössä viittaa siihen, että keliakia voi olla jopa yhdellä henkilöllä sataa asukasta kohti [6 7; C]. Diagnosoimatonta keliakiaa esiintyy väestössä runsaasti [4 5, 8; A]. Seulonta Tavoitteet. Tavoitteena on parantaa keliakian diagnostiikkaa erityisesti riskiryhmissä. Pyritään löytämään myös ne potilaat, joilla on vähäisiä oireita tai joiden oireet ovat epätyypillisiä tai jotka ovat oireettomia [9 12; A], sekä hoitamaan tauti ennen kuin imeytymishäiriön oireita tai komplikaatioita ilmenee [D]. Riskiryhmät. Keliakian riskiryhmiä on esitetty taulukossa 1. Keliakiapotilaan ensimmäisen asteen sukulaisista noin 10 15 %:lla on myös tämä tauti [8, 13 14; A]. Käytännössä voidaan katsoa useimpien hypo- ja hypertyreoosipotilaiden kuuluvan riskiryhmään. Selektiivisen IgA-puutoksen esiintyvyys on noin 2/1 000, ja keliakian riski näillä potilailla on noin kymmenkertainen. Ehkäisy. Ehkäisevää hoitoa ei ole [D]. Seulontasuositus. Riskiryhmiin kuuluvat ja vähäoireiset henkilöt tulisi seuloa mahdollisimman kattavasti [D]. Seulontamenetelmänä suositellaan käytettäväksi IgA-luokan retikuliini-, endomysium- tai gliadiinivasta-aineiden mittausta seerumista. Positiivinen löydös varmistetaan ohutsuolikoepalalla [D]. Retikuliini- ja endomysiumvasta-aineiden etuna on hyvä spesifisyys [9, 26 27; A], ja niiden määritykset vastaavat hyvin toisiaan. Gliadiinivasta-aineet ovat joissakin tutkimuksissa osoittautuneet herkemmiksi, mutta ne ovat epäspesifisiä erityisesti seulottaessa riskiryhmiin kuuluvia oireettomia potilaita [20, 28; B]. Näitä vasta-ainetutkimuksia voidaan käyttää myös yhtäaikaisesti, jos tavoitteena on mahdollisimman suuri herkkyys [28 29; D]. Selektiivistä IgA-puutosta sairastavilla potilailla seulontamenetelmänä käytetään IgG-luokan retikuliini-, endomysium- tai gliadiinivasta-aineiden määritystä. Muulloin IgG-luokan vasta-aineita ei ole tarpeen käyttää seulonnassa. Jos kuitenkin on todettu, että pelkästään IgG-luokan vasta-ainearvot ovat suurentuneet, on syytä sulkea pois selektiivinen IgA-puutos määrittämällä seerumin IgA [20, 25; A]. Seulonta voidaan toistaa riskiryhmissä esimerkiksi viiden vuoden välein tai kun se oireiden perusteella katsotaan aiheelliseksi [D]. 82 Duodecim 113: 82 87, 1997 Suomen Gastroenterologiayhdistys ry
T a u l u k k o 1. Keliakian riskiryhmiä. Keliakiapotilaan ensimmäisen asteen sukulaiset [8, 13 14; A] Potilaat, joilla on autoimmuunitauti [15; A], erityisesti tyypin I diabetes [16 19; A] Sjögrenin oireyhtymä [20 21; C] autoimmuunityreoidiitti (autoimmuunihypotyreoosi, Basedowin tauti) [20; B] alopecia areata [22; C] Selektiivistä IgA-puutosta sairastavat potilaat [20, 23 25; A] Seulonnan porrastus. Seulonta kuuluu myös perusterveydenhuollon tehtäviin [D]. Diagnostiikka Tavoitteet. Varhaisella diagnoosilla ja hoidon aloituksella voidaan todennäköisesti vähentää keliakian komplikaatioita, kuten luukatoa [30 31; A], hedelmättömyyttä [32 33; C] ja lymfoomaa [34 35; B]. Periaatteet. Kun oireet viittaavat vahvasti keliakiaan, suositellaan koepalan ottoa ilman vastaainetutkimuksia. Lievissä tapauksissa ja suoliston ulkopuolisissa oireissa voidaan harkita vasta-aineseulontaa; positiivinen löydös on tällöin varmistettava koepalalla. Lisäksi on huomioitava, että negatiivinen vasta-ainetulos ei täysin sulje pois keliakiaa [D]. Oireet. Keliakian oireita on esitetty taulukossa 2. Noin 50 %:lla keliakiapotilaista on sekundaarinen laktoosi-intoleranssi [37; C]. Vähäoireisen keliakian osuus on lisääntynyt [36; A]. Röntgen- ja laboratoriolöydökset. Röntgentutkimukset eivät auta diagnostiikassa [D]. Luuston tiheysmittaus antaa kuvan luukadon asteesta [30 31; A]. Tavalliset laboratoriolöydökset (taulukko 3), joiden tulisi herättää epäily keliakiasta [1; A], ovat anemia (tai ainoastaan verenkuvamuutokset, kuten makrosytoosi) sekä foolihapon, raudan, kalsiumin ja D-vitamiinin puutos. Harvinaisempia laboratoriolöydöksiä [1; A] ovat B 12 -, E- tai K-vitamiinin puutos. Laboratoriolöydökset voivat olla myös normaalit [18, 36; A]. Diagnoosin keskeiset kriteerit. Diagnoosia ei saa tehdä ilman ohutsuolikoepalaa, ja koepala on otettava ennen ruokavaliohoidon aloittamista T a u l u k k o 2. Keliakian oireita. Tyypillisiä oireita [36; A] Krooninen ripuli Laihtuminen Anemia Erilaiset lievätkin malabsorptiotilat Vähäoireiseen keliakiaan liittyviä oireita [10, 36; A] Lievät vatsaoireet Ulosteen löysyys Ilmavaivat Suoliston ulkopuolelta tulevia oireita Pysyvien hampaiden kiillevauriot [38; C] Niveloireet [20; B] Neuropatia ja muut neurologiset oireet [39; B] Epilepsia, johon liittyy kallonsisäisiä kalkkiutumia [40; B] Kasvuhäiriö lapsilla [10; A] Iho-oireet Voimakasta kutinaa sekä pienirakkulaista ihottumaa kyynärpäissä, polvissa ja pakaroissa [41 43; A] [1, 44; A]. Koepalat otetaan nieltävän kapselin avulla tai gastroskopian yhteydessä. Gastroskopian yhteydessä suositellaan rutiinimaista koepalan ottoa mahdollisimman syvältä pohjukaissuolesta [D]. Diagnostisena löydöksenä histologisessa tutkimuksessa todetaan ohutsuolen limakalvon villusatrofia, johon liittyy kryptahyperplasia, sekä tulehdus epiteelissä ja lamina propriassa [1; A]. Ihokeliakiaepäilyssä tehdään terveen ihon näytepalasta immunologinen värjäys, jossa diagnostisena löydöksenä todetaan IgA:n kasaumia [41 43; A]. Diagnoosin varmistuttua suositellaan ihokeliakiassakin ohutsuolikoepalan ottoa ennen ruokavaliohoidon aloittamista [D]. Kliininen tai histologinen paraneminen gluteenittomalla ruokavaliolla vahvistaa keliakiadiagnoosia [44; A]. Gluteenialtistus tehdään erityistilanteissa, kun diagnoosi on muutoin epävarma [44; A]. Muut diagnoosin kriteerit. Keliakiaan liittyvien vasta-aineiden esiintyminen tukee diagnoosia [44; A]. Positiivinen vasta-ainelöydös ei riitä yksinään diagnoosiin [44; A]. Diagnostiset ongelmat. Muita ohutsuolen limakalvoatrofiaa aiheuttavia sairauksia esiintyy kirjallisuuden mukaan erityisesti varhaislapsuudessa [45; A], mutta tyypillisen subtotaalisen villusatrofian ja kryptahyperplasian syy on Suomessa har- Keliakian hoitosuositus 83
T a u l u k k o 3. Keliakian diagnostiikassa käytettäviä tutkimuksia. Laboratoriotutkimukset Pieni verenkuva Seerumin foolihappo, rauta, kalsium ja D-vitamiini Seerumin B 12 -, E- ja K-vitamiini Vasta-ainetutkimukset Gliadiinivasta-aineet Retikuliini- ja endomysiumvasta-aineet Histologiset tutkimukset Ohutsuolikoepala Latentin keliakian markkeritutkimus Ihokoepala T a u l u k k o 4. Keliakian hoidon laatumittarit. Keliakian esiintyvyys alueella Seurantabiopsiassa todettu villusatrofian korjaantuminen (osuus kaikista potilaista) Oireiden ja löydösten korjaantuminen Komplikaatioiden määrä toteamisvaiheessa ja seurannan aikana Potilaiden neuvonnan laajuus, mahdollisuus ravitsemusterapeutin ja sosiaalityöntekijän konsultaatioon taudin alkuvaiheessa ja tarvittaessa myöhemmin Pitkäaikaisseurannan järjestelyt hoidon tulosten ja hoitomyöntyvyyden osoittamiseksi voin muu kuin keliakia [46; D]. Kun todetaan rajalöydöksiä (lievä atrofiamuutos, kryptahyperplasia ilman selvää atrofiaa), on tarkistettava, että näyte on laadultaan hyvä, ja tarvittaessa on neuvoteltava kokeneen patologin kanssa [44; B]. Jonkinasteista atrofiamuutosta voi esiintyä esimerkiksi ohutsuolen Crohnin taudissa [D]. Tulehdussolujen esiintyminen limakalvolla saattaa antaa lisäinformaatiota (ks. latentin keliakian markkeritutkimus). Epäselvissä tapauksissa seurataan potilasta normaalilla ruokavaliolla ja tehdään uusintatutkimus 1 2 vuoden aikana [D]. Oireettomuus ei sulje pois keliakiaa [47; A]. Latentti keliakia on tila, jossa geneettisesti alttiilla potilaalla todetaan normaali villusrakenne gluteenipitoisen ruokavalion aikana mutta myöhemmin kehittyy tyypillinen villusatrofia [47; B]. Riskiryhmiä ovat vasta-ainepositiiviset (erityisesti retikuliini- tai endomysiumpositiiviset) potilaat ja keliakiapotilaiden lähisukulaiset [13, 48; B]. Latentin keliakian markkeritutkimus antaa viitteitä myöhemmin kehittyvästä keliakiasta. Markkerit tutkitaan immunohistokemiallisella värjäyksellä ohutsuolen limakalvonäytteestä. Tutkimus sisältää mm. intraepiteliaalisten CD3-solujen ja alfa/ beeta- sekä gamma/delta-t-solureseptorin sisältävien solujen tiheyden mittaamisen. Erityisesti gamma/delta-solujen suuri tiheys viittaa latenttiin keliakiaan [49 50; B]. Jos epäillään latenttia keliakiaa, seurantatutkimus suoritetaan muutaman vuoden kuluttua tai kun aihetta ilmenee. Tällöin on pyrittävä tekemään ohutsuolinäytteestä myös markkeritutkimus [D]. Diagnostiikan porrastus. Primaaridiagnostiikka tehdään paikassa, jossa on mahdollisuus ohutsuolikoepalaan ja sen histologiseen tulkintaan. Lasten keliakian ja ihokeliakian diagnoosin tekee erikoislääkäri [D]. Epäselvät tapaukset (erotusdiagnostiset ongelmat, latentin keliakian epäily) keskitetään paikkaan, jossa on mahdollisuus erikoistutkimuksiin [D]. Hoito Tavoitteet. Hoidolla pyritään ohutsuolen limakalvovaurion korjaantumiseen sekä komplikaatioiden, kuten luukadon, ulseratiivisen jejunoileiitin tai syövän ehkäisyyn [30 35; A]. Hoito. Ruokavaliohoidossa vältetään vehnää, ruista ja ohraa sekä näitä sisältäviä tuotteita [1; A]. Hoito on elinikäinen. Kauran käyttö on aikuisilla mahdollista mutta edellyttää potilaan säännöllistä seurantaa [51; B]. Lapsilla ja ihokeliakiapotilailla ei kauran vaikutusta ole vielä riittävästi tutkittu [D]. Ihokeliakiassa ruokavaliohoitoon liitetään tarvittaessa alkuvaiheessa dapsonilääkitys, johon tarvitaan ihotautien erikoislääkärin lääkemääräys. Ruokavaliohoidon edetessä dapsoniannosta voidaan vähentää, ja myöhemmin lääkitys on useimmiten mahdollista lopettaa [42; A]. Hoidon ajoitus. Hoito aloitetaan, kun diagnoosi on varmistettu koepalalla. Hoitoa ei aloiteta positiivisen vasta-ainetuloksen perusteella [D]. Latenttia keliakiaa epäiltäessä (tulehdussoluja ohutsuolen limakalvolla ilman villusatrofiaa) ei 84 Suomen Gastroenterologiayhdistys ry
toistaiseksi suositella ruokavaliohoitoa [D]. Kuntoutus. Ensitietokurssit järjestetään kaikille vuoden kuluessa diagnoosista ja sopeutumisvalmennuskurssit ainakin ongelmatilanteissa [D]. Hoidon porrastus. Hoito aloitetaan diagnoosin tehneessä yksikössä. Ravitsemusterapeutti ohjaa potilasta diagnoosin toteamisvaiheessa ja gluteenittoman ruokavalion kestettyä 1 6 kuukautta. Sosiaalityöntekijä antaa ohjausta tarvittaessa [D]. Keliakiayhdistysten osuus. Keliakiayhdistykset tarjoavat vertaisapua, sopeutumisvalmennusta sekä apua arkipäivän ongelmissa. Terveydenhuolto ohjaa liittymään Suomen Keliakialiittoon [D]. Seuranta Tavoitteet. Seurannassa kiinnitetään huomiota ruokavalion noudattamiseen; ilman seurantaa hoitomyöntyvyys huononee [52 53; B]. Seurannan avulla pyritään normaaliin terveydentilaan ja komplikaatioiden ehkäisyyn [B]. Seurantamalli. Seurantabiopsianäyte ohutsuolesta otetaan 1 2 1 vuoden kuluttua diagnoosista ruokavaliohoidon tehon tarkistamiseksi [D]. Ihokeliakiassa tämä ei ole välttämätön, koska ihottuman häviäminen on sinänsä hyvä hoidon tehon mittari [43; B]. Lapsilla riittää usein se, että vasta-ainetittereiden todetaan pienentyneen. Seurantabiopsia tehdään epäselvissä tilanteissa [D]. Dapsonihoidon aikana verenkuvaa on seurattava säännöllisesti. Potilas käy lääkärin vastaanotolla vuosittain [D], jolloin tutkitaan ainakin verenkuva. Retikuliini-, endomysium- ja gliadiinivasta-aineita voidaan käyttää ruokavaliohoidon tehon seurannassa, jos vasta-ainearvot ovat olleet suurentuneita ennen gluteenitonta ruokavaliota [28; B]. Ruokavalio tarkistetaan, jos hoitovaste on huono, ilmenee ravitsemusongelmia tai vasta-ainearvot ovat jatkuvasti suurentuneita. Tarvittaessa otetaan uusi ohutsuolikoepala [D]. Seurannan porrastus. Seuranta tapahtuu diagnoosin tehneessä yksikössä, kunnes ruokavaliohoidon teho on todettu. Myöhemmin seuranta voi tapahtua perusterveydenhuollossa. Mahdollisuus konsultoida ravitsemusterapeuttia on oltava. Jos moitteettomasta ruokavaliohoidosta huolimatta ilmenee oireita, kuten ripulia ja laihtumista, syövän (erityisesti lymfooman) riski on huomioitava. Syöpäriski on suurin potilailla, joilla keliakia on todettu iäkkäänä [54; A]. Komplikaatiot hoidetaan erikoissairaanhoidossa [D]. Keliakialasten seuranta kuuluu erikoislääkärille. Ihokeliakiassa ihotautilääkäri seuraa potilasta, kunnes ihottuma on parantunut eikä dapsonihoitoa enää tarvita [D]. Myöhemmin ihotautilääkäriä on syytä konsultoida, jos todetaan ihottuman uusiutumisen merkkejä. Hoidon laatu Laatumittarit. Keliakian hoidon laatumittarit [D] on esitetty taulukossa 4. Keliakian esiintyvyys alueella antaa viitteitä siihen, miten suuri osa potilaista on diagnosoitu. Potilaan arvio hoidon laadusta. Potilas arvioi subjektiivisia oireita, ruokavalion noudattamisen tarkkuutta sekä elämänlaatua. Hoidon parantamisen avainalueet Hoidon parantamisen avainalueet [D] ovat varhainen diagnostiikka, hoidon opetus sekä hoitomyöntyvyyden ylläpito. SUOMEN GASTROENTEROLOGIAYHDISTYS RY:N ASETTAMA HOITOSUOSITUSTYÖRYHMÄ Vetäjä PEKKA COLLIN, LT, osastonlääkäri TAYS:n sisätautien klinikka, 33521 Tampere Jäsenet RISTO JULKUNEN, dosentti, osastonylilääkäri KYS:n sisätautien klinikka JUHANI LEHTOLA, dosentti, osastonylilääkäri OYKS:n sisätautien klinikka MARKKU MÄKI, dosentti, Suomen Akatemian varttunut tieteenharjoittaja TAYS:n lastentautien klinikka ja Tampereen yliopisto MARTIN RASMUSSEN, LL, ylilääkäri Tampereen terveyskeskus TIMO REUNALA, apulaisprofessori HYKS:n ja TAYS:n ihotautiklinikka ERKKI SAVILAHTI, dosentti HYKS:n lastentautien klinikka MATTI UUSITUPA, professori Kuopion yliopiston kliinisen ravitsemustieteen laitos MATTI VUORISTO, dosentti, osastonylilääkäri HYKS:n sisätautien klinikka Keliakian hoitosuositus 85
Kirjallisuutta 1. Cooke W T, Holmes G K T. Coeliac disease. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1984. 2. Sollid L M, Thorsby E. The primary association of celiac disease to a given HLA-DQ alpha/beta heterodimer explains the divergent HLA-DR associations observed in various Caucasian populations. Tissue Antigens 1990;36:136 7. 3. Collin P, Mäki M, Rasmussen M, ym. The prevalence of adult coeliac disease in Finland. Scand J Gastroenterol 1995;30,Suppl 209:99. 4. Grodzinsky E, Franzen L, Hed J, Ström M. High prevalence of celiac disease in healthy adults revealed by antigliadin antibodies. Ann Allergy 1992;69:66 70. 5. Catassi C, Rätsch I M, Fabiani E, ym. Coeliac disease in the year 2000: exploring the iceberg. Lancet 1994;343:200 3. 6. McMillan S A, Watson R P G, McCrum E E, Evans A E. Factors asssociated with serum antibodies to reticulin, endomysium, and gliadin in an adult population. Gut 1996;39:43 7. 7. Kolho K-L, Åkerblom H, Viikari J, Savilahti E. High prevalence of celiac disease among healthy children and young adults in Finland. Kirjassa: All on Coeliac Disease. Free paper Abstracts. Seventh International Symposium on Coeliac Disease. s. 16. Toim. P Collin, M Mäki. Lege Artis, Tampere 1996. 8. Auricchio S, Mazzacca G, Tosi R, Visakorpi JK, Mäki M, Polanco I. Coeliac disease as a familial condition: identification of asymptomatic coeliac patients within family groups. Gastroenterol Int 1988;1:25 31. 9. Mäki M, Hällström O, Vesikari T, Visakorpi J K. Evaluation of a serum IgA-class reticulin antibody test for the detection of childhood coeliac disease. J Pediatr 1984;105:901 5. 10. Mäki M, Kallonen K, Lahdeaho M L, Visakorpi J K. Changing pattern of childhood coeliac disease in Finland. Acta Paediatr Scand 1988;77:408 12. 11. Collin P, Hällström O, Mäki M, ym. Atypical coeliac disease found with serologic screening. Scand J Gastroenterol 1990;25:245 50. 12. Watson R G, McMillan SA, Dickey W, ym. Detection of undiagnosed coeliac disease with atypical features using antireticulin and antigliadin antibodies. Q J Med 1992;84:713 8. 13. Mäki M, Holm K, Lipsanen V, ym. Serological markers and HLA genes among healthy first-degree relatives of patients with coeliac disease. Lancet 1991;338:1350 3. 14. Reunala T. Incidence of familial dermatitis herpetiformis. Br J Dermatol 1996;134:394 8. 15. Cooper B T, Holmes G K T, Cooke W T. Coeliac disease and immunological disorders. BMJ 1978;1:537 9. 16. Mäki M, Hällström O, Huupponen T, ym. Increased prevalence of coeliac disease in diabetes. Arch Dis Child 1984;59:739 42. 17. Savilahti E, Simell O, Koskimies S, ym. Celiac disease in insulin-dependent diabetes mellitus. J Pediatr 1986;108:690 3. 18. Collin P, Salmi J, Hällström O, ym. High frequency of coeliac disease in adult patients with type-i diabetes. Scand J Gastroenterol 1989;24:81 4. 19. Page S R, Lloyd C A, Hill P G, ym. The prevalence of coeliac disease in adult diabetes mellitus. Q J Med 1994;87:631 7. 20. Collin P, Mäki M. Associated disorders in coeliac disease: clinical aspects. Scand J Gastroenterol 1994;29:769 75. 21. Collin P, Reunala T, Pukkala E, ym. Coeliac disease associated disorders and survival. Gut 1994;35:1215 8. 22. Corazza G R, Andreani M L, Venturo N, ym. Celiac disease and alopecia areata: report of a new association. Gastroenterology 1995;109:1333 7. 23. Savilahti E, Pelkonen P, Visakorpi J K. IgA deficiency in children. A clinical study with special reference to intestinal findings. Arch Dis Child 1971;46:665 70. 24. Klemola T. Deficiency of immunoglobulin A. Ann Clin Res 1987;19:248 57. 25. Collin P, Mäki M, Keyriläinen O, ym. Selective IgA deficiency and coeliac disease. Scand J Gastroenterol 1992;27:367 71. 26. Ferreira M, Davies S L, Butler M, ym. Endomysial antibody: is it the best screening test for coeliac disease? Gut 1992;33:1633 7. 27. Hällström O. Comparison of IgA-class reticulin and endomysium antibodies in coeliac disease and dermatitis herpetiformis. Gut 1989;30:1225 32. 28. Troncone R, Ferguson A. Anti-gliadin antibodies. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1991;12:150 8. 29. Mäki M. The humoral immune system in coeliac disease. Baillieres Clin Gastroenterol 1995;9:231 49. 30. Molteni N, Caraceni M P, Bardella M T, ym. Bone mineral density in adult celiac patients and the effect of gluten-free diet from childhood. Am J Gastroenterol 1990;85:51 3. 31. Valdimarsson T, Toss G, Ross I, ym. Bone mineral density in coeliac disease. Scand J Gastroenterol 1994;29:457 61. 32. Sher K S, Jayanthi V, Probert C S, ym. Infertility, obstetric and gynaecological problems in coeliac sprue. Dig Dis 1994;12:186 90. 33. Collin P, Vilska S, Heinonen P K, ym. Infertility and coeliac disease. Gut 1996;39:382 4. 34. Holmes G K T, Prior P, Lane M R, ym. Malignancy in coeliac disease effect of a gluten free diet. Gut 1989;30:333 8. 35. Lewis H M, Reunala T L, Garioch J J, ym. Protective effect of gluten-free diet against development of lymphoma in dermatitis herpetiformis. Br J Dermatol 1996;135:363 7. 36. Logan R F A, Tucker G, Rifkind E A, ym. Changes in clinical features of coeliac disease in adults in Edinburgh and the Lothians 1960 79. BMJ 1983;286:95 7. 37. Bode S, Gudmand-Hoyer E. Incidence and clinical significance of lactose malabsorption in adult coeliac disease. Scand J Gastroenterol 1988;23:484 8. 38. Aine L, Mäki M, Collin P, Keyriläinen O. Dental enamel defects in coeliac disease. J Oral Pathol Med 1990;19:241 5. 39. Hadjivassiliou M, Gibson A, Davies-Jones G A B, ym. Does cryptic gluten sensitivity play a part in neurological illness? Lancet 1996;347:369 71. 40. Gobbi G, Bouquet F, Greco L, ym. Coeliac disease, epilepsy and cerebral calcifications. Lancet 1990;340:439 43. 41. van der Meer J B. Granular deposits of immunoglobulins in the skin of patients with dermatitis herpetformis. An immunofluorescent study. Br J Dermatol 1969;81:493 503. 42. Reunala T, Blomqvist K, Tarpila S, ym. Gluten-free diet in dermatitis herpetiformis. I. Clinical response of skin lesions in 81 patients. Br J Dermatol 1977;97:473 80. 43. Reunala T, Kosnai I, Karpati S, ym. Dermatitis herpetiformis: jejunal findings and skin response to gluten-free diet. Arch Dis Child 1984;59:517 22. 44. Walker-Smith J A, Guandalini S, Schmitz J, ym. Revised criteria for diagnosis of coeliac disease. Arch Dis Child 1990;65:909 11. 45. Katz A J, Grand R J. All that flattens is not»sprue». Gastroenterology 1979;76:375 7. 46. Verkasalo M, Kuitunen P, Savilahti E. Changing pattern of cow s milk intolerance. Acta Paediatr Scand 1981;70:289 95. 47. Ferguson A, Arranz E, O Mahony S. Clinical and pathological spectrum of coeliac disease active, silent, latent, potential. Gut 1993;34:150 1. 48. Collin P, Helin H, Mäki M, ym. Follow-up of patients positive in reticulin and gliadin antibody tests with normal small bowel biopsy findings. Scand J Gastroenterol 1993;28:595 8. 49. Savilahti E, Arato A, Verkasalo M. Intestinal gamma/delta receptor-bearing T lymphocytes in celiac disease and inflam- 86
matory bowel diseases in children. Constant increase in celiac disease. Pediatr Res 1990;28:579 81. 50. Holm K, Mäki M, Savilahti E, ym. Intraepithelial gamma/ delta T-cell -receptor lymphocytes and genetic susceptibility to coeliac disease. Lancet 1992;339:1500 3. 51. Janatuinen E K, Pikkarainen P H, Kemppainen T A, ym. A comparison of diets with and without oats in adults with celiac disease. N Engl J Med 1995;333:1033 7. 52. McCrae W M, Eastwood M A, Martin M R, Sircus W. Neglected coeliac disease. Lancet 1975;1:187 90. 53. Kumar P J, Walker-Smith J, Milla P, ym. The teenage coeliac: follow up study of 102 patients. Arch Dis Child 1988;63:916 20. 54. Cooper B T, Read A E. Coeliac disease and lymphoma. Q J Med 1987;63:269 74. 87