The Working Group on Cardiovascular Magnetic Resonance of the European Society of Cardiology; the 5th Annual EuroCMR meeting 2006, Wien, Itävalta

Transkriptio

1 m a t k a k e r t o m u k s i a The Working Group on Cardiovascular Magnetic Resonance of the European Society of Cardiology; the 5th Annual EuroCMR meeting 2006, Wien, Itävalta Petri Sipola Radiologi Kuopion Yliopistollinen Sairaala Kliinisen radiologian osasto PL KUOPIO puh: sähköposti: petri.sipola@kuh.fi Kyseessä on kliinisen sydänmagneetin tärkein vuotuinen kongressi Euroopassa. Kokouksessa MRI:n koko kliininen kenttä pyritään käymään nopeasti läpi. Ohessa kongressin kiinnostavin anti, lähinnä invited speakersien esille nostamat asiat kirjallisuusviitteineen ja kliiniseltä kannalta tärkeimpiä tutkimusraportteja. Myokardiitin spesifi etiologia magneetilla? Marholdt et kumpp. ovat jatkaneet magneetin käyttöä myokardiittipotilaiden arvioinnissa. He julkaisivat kongressissa mielenkiintoisia tuloksia assosiaatioista sydämen MRI-löydösten ja myokardiittipotilailta löydettyjen etiologisten agenssien välillä. 128:sta peräkkäisestä myokardiittipotilaasta löytyi histopatologinen myodardiitti 83:lla. Näistä parvoviruksen DNAta tai RNAta endomyokardibiopsiassa voitiin todeta 49:lla ja herpesvirus no 6 16 potilaalla. Molemmat yllämainitut yhdessä löytyivät 15 potilaalta. Vain 5 potilaalla ei löytynyt mitään etiologista agenssia! Parvovirusmyokardiittien MRI:ssä todettiin subepikardiellia tehostumista lateraaliseinässä, mikä häipyi hiljalleen kuukausien kuluessa. Herpespotilailla taas oli septaalista tehostumista ja sydämen vajaatoiminnan kuva, joka hiljalleen eteni. Työ on tullut ulos lokakuun 2. päivän Circulationissa Subepikardielli tehostuma näyttää konstantisti olevan akuuttiin myokardiittiin liitetty myöhäistehostumalöydös. Sama löydös on saatu myös italialaisilla potilailla (JACC 2006; 47:1649). Hyvä yleiskatsaus myöhäistehostumamuutoksista: Eur Heart J 26:1461. Sydäninfarktipotilaan arviointi magneetilla Sekä akuutti että vanha sydänifarkti tehostuvat magneettivarjoaineella ja ne on helppo todeta uusilla tekniikoilla. Akuutissa infarktissa tehostuma johtuu sydänlihaksen solujen hajoamisesta ja soluvälitilan suurenemisesta, vanhassa infarktissa tehostuma johtuu sydänlihaksen lisääntyneestä sidekudoksesta ja sen myötä lisääntyneestä soluvälitilasta. Menetelmän toistettavuus on erinomainen: 95% luottamusväli erolle infarktaation laajuudessa vasemman kammion volumista on 3% akuutissa ja 1,5% vanhassa infarktissa kun tutkimus toistettiin perättäisinä päivinä. Vaihtelu johtuu lähes kokonaan intra- ja interobservervariabiliteetista, joka on juuri tuota n. 2% luokkaa (JACC 2006;47:1641). Menetelmän paikkaresoluutio on huima sillä infarkti, joka kattaa tuhannesosan LV massasta on mahdollista todeta (40-kertainen erotuskyky SPECT-kuviin verrattaessa, jossa alle 25% seinämäpaksuudesta olevat infarktit jäävät näkymättä). Millä sekvenssillä infarktimuutoksia tulisi arvioida? Kaikki modernit sekvenssit näyttävät varsin samanlaisia löydöksiä, nyt vertailtiin inversion recovery fast gradient echoa ja steady state free precessionia (posteri 4). Parhaiten muutokset näkyvät kun käyttää tuplaannosta gadoa (0.2 mmol/kg). Intravaskulaarisella varjoaineella, jotka on tulossa nyt ryminällä MRI-angiografioihin, voidaan nähdä myös late-enahncement -muutoksia. Siinä se ei ole kuitenkaan yhtä hyvä kuin perinteinen Gd-DTPA (Esitys 50). Sydänääni 2007, 18:2 41

2 Yksi tunnusluku käytännön työhön: Jos pitkän akselin kuvasta katsottu aneurysmaattisen osan kehän pituus suhteessa koko vasemman kammion kehän pituuteen on yli 40%, niin potilas hyötyy leikkauksesta. Myöhäistehostumien ennustellinen merkitys sepelvatimotaudissa uusi potilaan riskiä arvioiva muuuttuja? Ei ole harvinaista, että MRI:ssä potilaan sydänlihaksesta löytyy arpi ilman että potilaalla tiedettäisiin olleen aiemmin sydäninfarktia. Kwong et al. selvittivät tällaisten muutosten ennusteellista merkitystä. Potilailta epäiltiin koronaaritautia, mutta heillä ei ollut tiedossa aiempaa infarktia. MRI:ssä todettu infarkti todettiin potenteimmaksi ennusteelliseksi tekijäksi näiden potilaiden arvioinnissa (mm. 17 kuolemaa) keskimäärin 16 kuukauden seurannassa (Circulation. 2006;113:2733). Saman lehden editoriaali pitää näyttöä sen suuntaisena, että tässä olisi uusi koronaaritautipotilaan ennustetta arvioiva muuttuja, mutta haluaa kuitenkin lisää näyttöä (Circulation 113:2676). Esityksessä no 16 esiteltiin MRI:n käyttöä ennusteen arvioinnissa akuutin infarktin jälkeen: Mikrovaskulaariobstruktio viikko infarktista (infarktin tehostumamuutoksen keskelle jää tehostumaton kohta) oli Cox-monimuuttujamallissa vahvin ennusteellinen tekijä (parempi kuin infarktin koko, viabiliteetti tai EF). MRI:llä voidaan arvioida akuutin sydäninfarktin yhteydessä mitkä segmentit ovat riskissä jäädä tulevaisuudessa hypokineettiseksi. Jos dysfunktionaalinen segmentti tehostuu varjoaineella alle 25 %:n verran, on sillä 50 kertaa suurempi todennäköisyys alkaa myöhemmin liikkua kuin dysfunktionaalisella segmentillä, joka tehostuu yli 75% lihaspaksuudesta (NEJM 343:1445; JACC 42:895; JACC Circulation 104:1101). Jos tehostumatonta lihasta (=viabelia kudosta) jää akuuttivaihessa 4 mm, niin todennäköisyys sille, että segemntti supistuu tulevina kuukausina on melkoisen hyvä (Se ja Sp n. 80%, PPV n. 90%, NPV 67%) (JACC 2005; 45:901). Hankalinta toipumisen ennakointi segmentin supistumisen suhteen konservatiivisessa hoidossa tai revaskularisaation jälkeen on tapauksisssa, joissa infarktitehostuma on noin 50% seinämäpaksuudesta. Segmentin reagointi matala-annoksiseen dobutamiinistimulaatioon voi ehkä antaa lisävalaistusta noiden segmenttien ennusteesta. kannatusjäsenilmoitus Myöhäistehostumamuutosten käyttö ICD: tarpeen arvioinnissa Esitys 28:ssa (Clevelandista, 28 potilasta) katsottiin miten MRI-löydökset assosioituvat ICD:n toimintaan. Kaikilla 42 Sydänääni 2007, 18:2

3 adekvaatin iskun saaneilla oli ollut arpea yli 25% myokardiumista. Basaalinen inferoseptaalinen yli 50% arpi, mikä tahansa basaalinen inferiorinen arpi ja papillaarilihastasossa oleva inferoseptaalinen arpi assosoituivat adekvaattiin ICD-toimintaan. Tämän tutkimuksen perusteella siis inferoseptaalinen ja inferiorinen arpi MRI:ssä tukee ICD-asennusta kr. iskeemisestä vajaatoiminnasta kärsivilä potilailla. Tahdistin- ja ICD-potilaat kuitenkin magneettiin? Aiheesta on tullut tuore julkaisu (Circulation. 2006;114: ), jossa todetaan, että tahdistimen sopivilla moodiasetuksilla ja aikaisempien in vitro-vivo töiden perusteella turvallisiksi katsottavilla kombinaatioilla MRI näyttäisi olevan turvallinen valikoiduille potilaille. FDA on myös kommentoinut tuoreita tutkimustuloksia ja painottaa tapauskohtaista harkintaa ja että kliinisiä tutkimuksia vaaditaan varmistamaan toiveikkaat tulokset (Circulation. 2006;114: ; Lancet 362:14; ). Sydämen perfuusiotutkimukset Iskeemisen koronaaritaudin MRI-kuvantamisessa optimi lähestymistapa etsii edelleen muotoaan. Mitä pitäisi katsoa? Tehdäänkö tutkimus suoraan rasituksessa ja katsotaan perfuusiopuutosalueita vai tulisiko tehdä lepo- ja rasituskuvaus ja laskea perfuusioreservi, joka olisi kvantitatiivisempi lähestymistapa. Kvantitatiivinen lähestymistapa kuulostaa hyvältä, mutta sekin pitäisi tehdä input-funktiota ja dekonvoluutiota käyttäen, jotta korrelaatiot absoluuttiseen flow-arvoon saataisiin todella hyväksi (r=.95). (Radiology 232: ). Toisaalta, katsomalla vain sydänlihaksessa todetun signaali-intesiteetin tehostuman nousukulman ja vasemman kammion veritilan tehostuman nousukulman (inputfunktio) suhdetta rasituksessa, on saatu erittäin hyvät korrelaatiot sekä PET-dataan että kvantitatiiviseen koronaariangiografiaan. MRI:ssä olisi tärkeää katsoa, miten varjoaine leviää subendokardiumille, koska yleensä muutokset eivät aiheuta transmuraalia perfuusioalenemaa (Circulation 103:2230). Tiedetään, että suoraan rasituksessa katsottu maksimivirtaus korreloi perfuusioreserviä paremmin koronaarin areastenoosiasteen kanssa, joten rasitustilanteen verenvirtaus olisi siinä mielessä järkevä tavoite mittaamiselle ja lyhentäisi myös MRI-kuvausprotokollaa. Kvantitatiivisen datan käyttöä puoltaa havainto siitä, että kolmen suonen tautia sairastavilla on huonoin ennuste (Circulation 90:2645). Toisaalta, kolmen suonen tauti kyllä näkyy MRI:ssä nykykäsityksen mukaan varsin luotettavasti visuaalisestikin. Siinä subendokardiumille jää huonosti tehostuva tumma rengas epikardiumin saadessa verta. Tässä mielessä MRI tuo edistystä, sillä visuaalisesti katsotuissa isotooppikuvissa tämä on ollut ongelmallinen kohta, koska erotustarkkuus ei ole riittänyt havaitsemaan subendokardiumille symmetrisesti jakautunutta muutosta. MRI-perfuusiotutkimuksen ennusteellinen merkitys MRI-metodologia alkaa kasvaa seurantatutkimusikään. Saksalaisessa työssä (suullinen esitys 17) tutkittiin MRI-rasitusperfuusion ennusteellista merkitystä 606 potilaan aineistossa. Negatiivinen testitulos oli 432:lla, joista yli 6 kk seurannassa 10%:lle oli tehty myöhemin angiografia jatkuvien oireiden vuoksi. 0,8%:lla terveiksi todetuista oli todettu myöhemmin koronaaritauti angiografian perusteella. Fallotin tetralogiassa myöhäistehostumilla ennusteellista merkitystä Fallotin tetralogiapotilailla oikean kammion myöhäistehostumamuutokset ennustivat arytmioita (Circulation. 2006;113:405). Pelkkä funktionaalinen tutkimus ei taida riittää näidenkään potilaiden arvioinnissa, vaan varjoainetta on annettava. Aortan koarktaatio ja aorttaläppästenoosi Koarktaatiopotilailla gadoangiossa todettu aortan halkaisija < 56 mm 2 /m 2 on noin 80% sensitiivi ja 80% spesifi yli 20 mmhg:n invasiivisen gradientin ennustamisessa (Circulation. 2005;111: ) Yhdistelemällä virtaukseen liittyviä parametreja anatomiseen arvioon oli mahdollista luokitella oikein 28/31 potilaasta, joilla ei ollut painegradienttia, ja todettiin 1/19 väärä negatiivinen. Koarktaatiopotilailla tulee runsas kollateraalikierto thorakaaliaortan yläosaan (keskimäärin noin puolet koko kiertovolyymista). MRI:llä arvoitu verenkierron lisä korreloi voimakkaasti (r>.9) stenoosin pienimpään diameteriin. Kollateraalikierron määrää voikin MRI:llä luotettavasti arvioida ja verenkiertoolosuhteiden tuntemisesta voi olla apua myös hoidon suunnittelussa kun halutaan varmistaa selkäytimen verenkierto (Ann Thorac Surg 2006;81:1002). Aikuispuolen koarktaatiopotilaiden kustannustehokkaaseen seurantaan kuuluvat kliininen tutkimus ja MRI, ultra- Sydänääni 2007, 18:2 43

4 äänitutkimusta ei tässä tarvittaisi (JACC 35:997). Magneetti on transthorakaaliekkoa tarkempi aorttaläpän pinta-alan arvioinnissa (posteri 19). Työssä verrattiin kirurgiseen hoitoon menevien potilaiden aorttaläppäpinta-aloja, jotka oli katsottu transtorakaalisesti, transesofageaalisesti ja MRI:llä. MRI korreloi transtorakaalista ultraäänitutkimusta paremmin ruokatorviultraäänimittauksiin (MR planimetria vs TEE bias -0.1 ± 0.3 cm 2, TTE vs TEE planimetria bias -0.4 ± 0.4). Myös MRI-virtausnopeuksista arvioidut pinta-alat korreloivat erinomaisesti TEE:n kanssa (r=0.95). Tärkeä havainto oli myös se, että funktionaalinen pintaala (virtausnopeuksista laskettu) oli kaikilla menetelmillä anatomista maksimaalista aukeamiskuviota pienempi. Jos potilas ei halua/pysty putkea nielemään, kannattaa MRI:tä harkita aorttaläpän arvioinnissa. MRI:llä saa myös kvantitatiivisen regurgitaatiofraktion, jota voi aorttaläpän lisäksi käyttää pulmonaaliregurgitaation kvantitoinnissa Fallot n tetralogiapotilaiden seurannassa. Sydänamyloidoosidiagnoosi magneetilla Myöhäistehostumamuutoksilla näyttää olevan huomattava diagnostinen arvo sydänamyloidoosin diagnostiikassa (Circulation 2005;111: ). Amyloidoosille on tyypillistä laaja-alainen subendokardielli tehostuma (todettiin 20/30 potilaasta). Tehostumisero kontrolleihin on suurimmillaan 4 minuutin kohdalla ja vähenee vähitellen, joten jos amyloidoosia etsii, on kuvausprotokolla sovitettava normaalia aikaisemmaksi. Uusi parametri karakterisoimaan sydäntä: Kaikilla kudoksilla on niille tyypillinen T1-aika, joka on kvantitatiivinen lukuarvo millisekunteina. Sen voi laskea kohtuullisen helposti, mutta aivan ilman fyysikkoapua ei tällä hetkellä onnistu softapulan vuoksi. Tilanne tullee muuttumaan sillä kaikilla biopsiavarmennetuilla sydänamyloidoosia sairastavilla oli 4 minuuttia varjoaineen annosta T1-aika pienempi kuin verrokeilla (posteri 7). kannatusjäsenilmoitus MRI löydökset konstriktiivisessa perikardiitissa Clevelandissa oli tehty työ, joka selvitti, liittyykö konstriktiiviseen perikardiittiin MRI-löydöksiä (posteri 3). Tauti oli kirurgisesti ja histologisesti varmennettu kaikilla 22 potilaalla. Kaikilla potilailla oli poikkeavia löydöksiä; yli 4 mm:n perikardiumin paksuuntuma todettiin 21/22 potilaalla, septum liikkui poikkeavasti diastolessa, ja lähes kaikilla myös sydämen muoto oli poikkeava. Perikardiumin paksuus on mitattava suure ja siinä mielessä tärkein. 44 Sydänääni 2007, 18:2

5 Magneetti fysiologisissa ja epidemiologisissa sydäntutkimuksissa Sädevapaana, haitattomana, monipuolisena ja tarkkana menetelmänä sydämen MRI:llä voi uskoa olevan rooli sydämen fysiologian tutkimuksessa, jopa epidemiologisesta näkökulmasta. MESA-tutkimuksessa (mm. Am J Epidemiol 156:871ja JACC 2006; 48:1018) sydämen MRI tehtiin jopa 6500 ihmisille kuudessa keskuksessa eri puolilla maailmaa. Tutkimustuloksia on runsaasti: mainittakoon tutkimus, jossa todettiin, että vaikka potilaalla ei olekaan kliinisiä sepelvaltimotaudin oireita, niin CT:llä katsottu (osalle potilaista tehtiin myös CT) koronaarikalkkien määrä assosioituu selvästi magneetilla katsotun perfuusioreservin alenemisen kanssa. Tässä valossa CT:ssä havaitut koronaarikalkit eivät ole mitään viattomia ikääntymiseen liittyviä sivulöydöksiä vaan ovat merkki sydämen verenkiertoa affisoivasta tautiprosessista (JACC 2006; 48:1018). Toinen hyvään lehteen mennyt työ on myös samasta metodiparista CT&MRI: Runsaat koronaarikalkit CT:ssä assosioituvat alentuneeseen vasemman kammion funktioon (mitattu MRI:llä) myös niillä potilailla, joilla ei ole aikaisempaa diagnosoitua sydänsairautta (Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2006;26:206.) Samoin tupakointi ja korkea verenpaine oireettomilla henkilöillä assosioituvat MRI:llä arvioituun alentuneeseen vasemman kammion funktioon (JACC 2006; 47:1150). MRI-töissä on todettu myös, että naisilla vasemman kammion keskimääräinen seinämäpaksuus kasvaa iän myötä 7 mm:stä 10 mm:iin. Miehillä vastaavaa progredioivaa hypetrofiaa ei ole todettu. Koronaarit MRI:llä Taistelu magneetin ja CT:n välillä koronaarien kuvantamisessa näyttää kääntyneen CT:n voitoksi. Tämä ei jääne kuitenkaan tähän. MRI:lla on kiistattomia etuja (sädevapaus, mahdollisuus tehdä ilman varjoainetta), ja kun MRI-tutkimukseen voidaan yhdistää perfuusiota ja lokeroiden tilavuusmittauksia nousee MRI vielä takaisin kehään. Yksi tuoreimpia yrityksiä on tullut hyvältä ryhmältä Saksasta (Eur Heart J 2005; 26:2313). Työssä käytettiin vapaata hengitystä ja liikeartefaktaa kontrolloitiin pallean liikettä mittaavalla navigaatiosekvenssillä. Diagnostisessa osuudessa oli 35 potilasta, joille oli tulossa invasiivinen koronaarangiografia. Kuvaus kesti noin 20 min. Myös distaalisegmentit haaroineen arvioitiin. Kolme potilasta poissuljettiin kokonaan huonon kuvalaadun vuoksi. Jäljelle jääneistä 32 potilaalta 17 %:a (88/512) segmenteistä ei ollut arvoitavissa. Kaiken kaikkiaan 35 potilaalla oli 512 segmenttiä, joista pystyttiin arvioimaan siis 424. Näiden segmenttien arvioinnissa sensitiivisyys ja spesifisyys angiota vastaan oli 78 % ja 91 %. Kirjoittajien mukaan tulos oli niin hyvä että metodi tulee olemaan rutiinia lähitulevaisuudessa! Tuoreessa kokousraportissa oli selvitelty rasitusperfuusion, myöhäistehostuman ja MR-koronaariangion keskinäistä paremmuutta sepelvaltimotaudin diagnostiikassa 54 potilaalla, joilla epäiltiin koronaaritautia. Paras näistä oli perfuusio (Se/Sp, 84 /88 %). MR - koronaariangio oli kohtuullisen herkkä (87%), mutta spesifisyys oli surkea 43 % ja sen datan käyttö raunioitti koko diagnostiikkaketjun tuomalla liikaa vääriä positiivisia. Myöhäistehostumat (=vanhat infarktiarvet) taas olivat hyvin spesifi koronaatitaudin merkki (96 %), mutta niitä ei ollut kaikilla potilailla (Se 46 %). Kuitenkin siis melkein puolella potilaista oli jo vanha infarkti vaikka sepelvaltimotautia vasta epäiltiin. Saman muuten huomasi Suomen ensimmäisissä sydämen MRI - tutkimuksissa Kirsi Lauerma jo 10 vuotta sitten! Tarvitaanko 3T:aa sydän MRI:ssä? Kaikki kalliimpi on aina parempaa on varsin usein pätenyt kuvantamisteknologiassa. Sen vuoksi jollain tapaa mieluista oli nyt nähdä, että vahvemmassa magneettikentässä sydänkuvaukseen liittyvät artefaktat näyttävät lisääntyvän diagnostista kuvalaatua enemmän. Vaikka signaali-kohina-suhde kasvaakin 3T: ssä 1.5T verrattuna niin visuaalisesti arvioitu cine ja myöhäistehostumakuvalaatu ei parantunut vaan jopa huononi selvästi. Välttämättä sekvenssit eivät kuitenkaan ole vielä yhtä optimoituja 3T laitteille, joten todennäköisesti tämä ei jää tähän (esitys 41, Amsterdam Medical School). ARVD diagnoosi magneetilla Magneetin roolia ARVD:n diagnostiikassa esiteltiin käymällä läpi mm. Tandri et al.:n John Hopkinsin yliopistossa tekemää työtä (JACC 45:98). Heidän työssään todettiin oikean kammion seinämän myöhäistehostumia kahdella kolmanneksella Task Force -kriteerien mukaisista peräkkäisistä ARVD-potilaista. Näistä potilaista puolella biopsialöydös oli positiivinen. Elektrofysiologisen tutkimuksen arytmiat assosioituivat voimakkaasti myöhäistehostumamuutoksiin ARVD-potilailla. Myös oikean kammion funktionaaliset muutokset (EF:n lasku) ja dilataatio assosioituivat tehostuvien segmenttien lukumäärään. Varjoainetehos- Sydänääni 2007, 18:2 45

6 teinen MRI yhdistettynä kine-tutkimukseen näyttäisi tuovan diagnostisen lisäarvon näiden potilaiden arvioinnissa. Uusia löydöksiä HCM:ssä Ensimmäistä kertaa työmme pääsi suulliseksi esitykseksi ja osaksi meetingin pääohjelmaa. Työssämme totesimme, että MRI:ssä näkyneet varjoainetehostumamuutokset HCM - potilailla assosioituvat endomyokardiaalibiopsioissa todettuihin tulehdusmuutoksiin ja myös verestä mitattuihin koholla olevaan inflammatorisiin sytokiinipitoisuuksiin. Työ on mielestäni tärkeä myöhäistehostumamuutosten patofysiologian ymmärtämisen kannalta HCM -potilailla ja avaa myös uusia ajatuksia koko HCM -patogeneesiin. Hypertrofisessa kardiomyopatiassa LVOT voi ahtautua levossa tai rasituksen aikana (latentti). Posteri 13 selvitti LVOT -pinta-alaa eri ryhmissä cine -kuvauksella. Nonobstruktiiivisessa muodossa LVOT:n pinta-ala oli 3.2 ± 1.0 cm 2. Latentissa ja lepo-obstruktiivisessa muodossa pinta-ala levossa oli 1.5 ± 0.5 ja 1.3 ± 0,4 cm 2 (verrokeilla 4.8 ± 0,8 cm 2 ). Myös latentti obstruktio saataisiin siis esille pinta-alamittauksella jo lepotilanteessa. Käyttökelpoiselta vaikuttava sovellus, jos potilaalla epäillään rasituksessa indusoituvaa obstruktiota. Hollannista tuli MRI-työ HCM -geenimutaation terveistä kantajista. Kinekuvauksessa tällaisilla henkilöillä nähtiin 81 %:lla oikean ja vasemman kammion liittymäkohdassa (inferiorisessa septumissa) basaalisesti ja papillaaritasossa sydänlihaksessa syviä kryptia, joissa seinämäpaksuus siis paikallisesti oli voimakkaasti ohentunut. kannatusjäsenilmoitus Intra-abdominaalirasva magneetilla? Verisuonten resistenssiä selittävät tekijät kiinnostavat. Posterissa 16 oli tehty monimuuttuja-analyysi, jossa intra-abdominaalin rasvan määrä oli määritetty magneetilla. Se ja ikä, verenpaine, HBA1C sekä tupakointi laitettiin monimuuttujamalliin ja näistä intra-abdominaali rasva oli ainut resistenssiä selittävä tekijä. Seuraava kongresssi Roomassa (Internetissä meetings/index.cfm ja seuraa myös org/bodies/wg/wg26) 46 Sydänääni 2007, 18:2