Duchennen lihasdystrofian ja spinaalisen lihasatrofian hoidon uusia näkymiä. Jaana Lähdetie TYKS lastenneurologia

Koko: px

Aloita esitys sivulta:

Download "Duchennen lihasdystrofian ja spinaalisen lihasatrofian hoidon uusia näkymiä. Jaana Lähdetie TYKS lastenneurologia"

Aarne Penttilä
6 vuotta sitten
Katselukertoja:

1 Duchennen lihasdystrofian ja spinaalisen lihasatrofian hoidon uusia näkymiä Jaana Lähdetie TYKS lastenneurologia

Neuromuskulaaritaudit Lihasvoiman heikkenemisen seuraukset Kävelykyvyn heikkeneminen ja loppuminen Nivelten jäykistyminen Luuston virheasennot, etenkin skolioosi Hengityksen heikkeneminen Lihaskivut

2 Neuromuskulaaritaudit Lihasvoiman heikkenemisen seuraukset Kävelykyvyn heikkeneminen ja loppuminen Nivelten jäykistyminen Luuston virheasennot, etenkin skolioosi Hengityksen heikkeneminen Lihaskivut Lihasten surkastuminen Nielemisvaikeus American Journal of Medical Genetics Part A 10 SEP 2017 DOI: /ajmg.a

3 Lasten lihastautien esiintyvyys Suurin osa geneettisiä Duchennen lihassdystrofia (DMD) tavallisin n. 1:5000 pojilla Spinaalinen lihasatrofia (SMA) tyyppi 1, 2 ja 3 n. 1: Myotoninen dystrofia (DM) n. 1:8000 Synnynnäiset myopatiat (CMD), useita HMSN1 (CMT1) Mitokondriotaudit Ym.

4 Duchennen lihasdystrofia Sairauden syynä ovat X-kromosomissa sijaitsevan dystrofiinigeenin mutaatiot Oireet alkavat näkyä alle 5-vuotiaana Dystrofiini on lihassolun valkuaisaine kiinnittää solukalvossa olevan, useista valkuaisaineista muodostuneen dystroglykaanikompleksin solun sisäisiin ja solun ulkopuolella oleviin valkuaisaineisiin

5 Duchennen lihasdystrofian taudinkuva E9NM

6 SOLUN ULKOPUOLI laminiini kollageeni DYSTROFIINI SOLUN SISÄPUOLI S

7 Diagnoosi ja hoito CK Dystrofiinigeenin tutkimus Hoito Fysio-, allas ja ratsastusterapia Apuvälineet Hengitystukihoito Prednisolon 0,75 mg/kg/vrk Sydämen tukilääkitys (AC-estäjä)

8 Ennusteen paraneminen DMD:ssä Prosenttia elossa 25-v:na Elinikäennuste

9 Dystrofiini ankkuriköytenä

10 Geenivirhe

11 Dystrofiinigeeni

12 Deleetio

14 Eksonin väistö (exon skipping) Mutaatio voi vaikuttaa dystrofiinigeenin luentaan siten, että lukukehys siirtyy (frame-shift). Antisense oligonukleotidi voi muuttaa dystrofiinigeenin luentaa lähetti-rna:n silmukointivaiheessa niin, että lukukehys palautuu, mutta yksi tai muutama eksoni jää kokonaan ilmentymättä. Syntyy normaalista dystrofiinista poikkeava, mutta osittain toimintakykyinen proteiini Duchennen lihasdystrofian taudinkuva voi muuttua lievemmäksi, Beckerin lihasdystrofian kaltaiseksi

15 Dystrofiinigeenin korjaavia hoitoja Eksonin väistö (exon skipping) soveltuu teoriassa jopa 83 %:lle mutaatioista, eli deleetioille, duplikaatioille ja lukukehystä siirtäville pistemutaatioille. Eksoni 51:n ja sitä ympäröivien eksoneiden suuret mutaatiot N. 14 % kaikista mutaatioista. ETEPLIRSEN Ensimmäisena käyttöön on tullut eksoni 51 skipping lääke Sai USA:ssa myyntiluvan viime syksynä nimellä Exondys 51. Lääke annetaan iv-injektioina. DRISAPERSEN Toinen eksoni 51 skipping -lääke (Kyndrisa) myyntilupa-anomus Yhdysvaltojen lääkevirastolle, FDA:.lle, hylättiiin 1/2016, näyttö lääkkeen tehosta ei ollut riittävää.

16 Deleetio

17 Eksonin väistö molekyylilaastarilla

18 Eteplirsenin vaikutus 6 min kävelytestissä Merkitsevä ero 3 vuoden seurannassa

19 Eksonin väistö (exon skipping) Muita kohde-eksoneita Eksoni 44 (7 % mutaatioista) Eksoni 45 (9 %:lla) Eksoni 53 (10 %:lla) Lääkekehitys meneillään Menetelmän haasteita kallis hinta vielä epävarma teho mahdolliset haittavaikutukset

20 Lopetuskohdan läpiluenta (read-through) Jos dystrofiinigeenissä on nonsense-mutaatio 10 % :lla Geenin luennassa tulee ennenaikainen lopetuskodoni ja luenta lakkaa Lähetti-RNA:sta tulee liian lyhyt, minkä solu tunnistaa poikkeavaksi, ja RNA tuhoutuu. Lääke estää RNA:n tuhoutumista tai ohittaa ennenaikaisen lopetuskodonin -> toimivaa dystrofiiniproteiinia ATALUREENI (Translarna)

21 Atalureeni Tutkimuksessa 6 min kävelytestissä atalureenilla hoidettujen poikien kävelymatka oli hoitamattomia hieman pitempi Kliinisissä tutkimuksissa auttoi osaa kävelykykyisistä pojista Koko potilasaineistossa vaikutus ei ollut etukäteen asetetun vähimmäistavoitteen suuruinen. EMA myönsi kesällä 2014 myyntiluvan atalureenille TRANSLARNA.

23 Placebo

24 Ataluren

25 Virusvektoreihin perustuva geeniterapia Tavoite: viedä viruksen avulla solun sisään lyhennetty dystrofiinigeeni paloina, minidystrofiinina. Sopivan vektorin löytäminen haasteellista Adeno-assosioidut virukset eli AAV-vektorit lupaavimpia. Annetaan i.m. -injektioina. Eläinkokeissa saadut tulokset ovat olleet parempia kuin ensimmäiset ihmisillä saadut tulokset. Etu: pysyvä tai ainakin pitkäkestoinen vaikutus

26 Solunsiirrot Tavoite: siirtää potilaaseen dystrofiinia muodostavia soluja Solut terveeltä luovuttajalta muokattuja potilaan omia soluja kantasoluja, mm. CD133-kantasoluja Alustavissa ihmiskokeissa luovuttajan soluista syntyi dystrofiinia, mutta lihastoimintaan ei saatu selvää vaikutusta. i.m. tai i.a.-injektiot

27 CRISPR-pohjaiset geenihoidot CRISPR = clustered regularly interspaced short palindromic repeats CRISPR/Cas9-menetelmässä käytetään virusvektoria. Hiirillä dystrofiinituotanto normalisoitui ja lihaksen toimintakyky palasi Korjautumista todettiin myös sydänlihassoluissa Vaikutukset voivat olla parhaimmillaan pysyviä

28 Molekyylisakset

29 Lihassoluvaurioon kohdistuvia uusia hoitoja VAMOROLONI uusi anti-inflammatorinen lääkeaine vähäisempiä haittavaikutuksia kuin steroidilla Estää tulehdusta ja fibroosia IDEBENONI antioksidantti, joka estää lipidiperoksidaatiota edistää solujen energia-aineenvaihduntaa alustavaa näyttöä hengitysfunktion ylläpitämisessä Raxone ei ole saanut myyntilupaa DMD-indikaatiolla

30 Spinaalinen lihasatrofia Johtuu SNP1-geenin (Survival Motoneuron Protein) homotsygoottisesta mutaatiosta Geenin toiminnan kohteet: RNA prosessointi RNA:n silmukointi Ym.

31 SMA I:n taudinkuva

32 SMN1 ja SMN2 Ihmisellä on toinenkin SMN-geeni, eli SMN2 SMN2:ssa 7. eksonin 6. emäs muuttunut C->T -> Eksoni 7 silmukoituu huonosti -> Trunkoitu proteiini -> Tuhoutuu tai on vain osittain toimiva

34 Spinaalisen lihasatrofian lääkkeelle asetetut tavoitteet Kohteena Modifioida SMN2:n silmukointia Lisätä SMN2:n täyspitkän mrna:n syntymistä Lisätä täyspitkän SMN-proteiinin syntymistä Suun kautta otettava lääke

35 Silmukoinnin säätelyyn kohdistuva lääke NUSINERSEENI (Spinraza) Silmukointiin kohdistuva vaikutusmekanismi Antisense-oligonukleodi Tuottaa täysimittaista SMN-proteiinia Tulokset lupaavia kliinisissä kokeissa SMA I:ssä ja SMA II:ssa ja III:ssa 0-9-vuotiailla. Myyntilupa USA:ssa Myyntilupa EU:ssa kesäkuussa 2017 huippukallis

36 Muut SMA:han kohdistuvat AAV-virusvektorit lääkehoidot USA:ssa faasi III tutkimus, kaikki elossa, yksikään ei respiraattorissa (Mitchell, 2017) Salbutamoli p.o. Olesoksiimi p.o. Ym.

37 UUSI AIKA ON KOITTANUT Lihastauteihin on vihdoin tullut spesifisiä lääkkeitä Potilaat ja perheet innoissaan Odotukset huipussaan Eettisiä ongelmia Kustannus/hyöty Tasa-arvo Seurannan tarve

38 Viitteitä Dowling ym. Treating pediatric neuromuscular disorders: The future is now. Am J Med Genet 2017:1-38 DOI: /ajmg.a Fimea: Nusinerseeni spinaalisen lihasatrofian hoidossa, Julkaisusarja 5/2017. Lähdetie ja Isohanni: Duchennen lihasdystrofiasta. Sic! 2016, n-verkossa/duchennen-lihasdystrofiasta Translarna, valmistetiedot Spinraza, valmistetiedot

Samankaltaiset tiedostot

Duchennen lihasdystrofiasta

Page 1 of 8 JULKAISTU NUMEROSSA 4/2016 TEEMAT Duchennen lihasdystrofiasta Jaana Lähdetie, Pirjo Isohanni / Kirjoitettu 22.2.2017 / Julkaistu Duchennen lihasdystrofia on vakava lihassairaus, joka johtuu