Lihastautien tilanne Suomessa ja maailmalla vuonna 2016

Transkriptio

1 Lihastautien tilanne Suomessa ja maailmalla vuonna 2016 Lihastautipäivät Tampereella Lihastautiliitto Bjarne Udd, Tampereen Lihastautikeskus

2 : myös MTV:n kymmenenuutiset uutisotsikko Syy median kiinnostukseen? Kytkös ALSiin Lopullisen etiologisen geenidiagnoosin tärkeys!!!

3 TV-Akuutti: Lihastautikeskuksesta ohjelma

4 Muutokset lihastautien ymmärtämisessä Myopatiat - Dystrofiat: lihaskudoksen taudit Myasteniat: hermo-lihasliitoksen taudit Neurogeeniset taudit: hermorappeuman lihassurkastumat

5 Hermo-lihasjärjestelmä - ylempi lihashermorata - motoneuroni - alempi lihashermorata motoneuroni - Ääreishermosäikeet > polyneuropatiat lihassyy Hermo-lihasliitos Lihastaudit = neuromuskulaaritaudit

6 Muutokset lihastautien ymmärtämisessä Myopatiat : lihaskudoksen taudit Lihasdystrofiat - lihasrappeumat Distaaliset myopatiat Synnynnäiset myopatiat Myotoniat ja ionikanavataudit Tulehdukselliset myosiitit - ainut ryhmä joka ei ole geeniperäinen Mitokondriaaliset myopatiat Metaboliset myopatiat Myasteniat: hermo-lihasliitoksen taudit Neurogeeniset taudit: hermorappeuman lihassurkastumat

7 Muutokset lihastautien ymmärtämisessä Myopatiat : lihaskudoksen taudit Lihasdystrofiat - lihasrappeumat Distaaliset myopatiat Synnynnäiset myopatiat Myotoniat ja ionikanavataudit Tulehdukselliset myosiitit - ainut ryhmä joka ei ole geeniperäinen Mitokondriaaliset myopatiat Metaboliset myopatiat Myasteniat: hermo-lihasliitoksen taudit 90 % immuunivälitteisiä 10 % geeniperäisiä Neurogeeniset taudit: hermorappeuman lihassurkastumat

8 Muutokset lihastautien ymmärtämisessä Myopatiat : lihaskudoksen taudit Lihasdystrofiat - lihasrappeumat Distaaliset myopatiat Synnynnäiset myopatiat Myotoniat ja ionikanavataudit Tulehdukselliset myosiitit - ainut ryhmä joka ei ole geeniperäinen Mitokondriaaliset myopatiat Metaboliset myopatiat Myasteniat: hermo-lihasliitoksen taudit 90 % immuunivälitteisiä 10 % geeniperäisiä Neurogeeniset taudit: hermorappeuman lihassurkastumat Geenisyyt selville: CMT-, SMA-, HSP-, ALS-taudeissa

9 Tiedetäänkö nyt kaikki geenit? 800 eri lihastautia on kuvattu n. 400 geeniä tiedetään, paljon vielä tunnistamatta Satoja tauteja vielä tunnistamatta ja vailla kuvausta Uusia geenejä aiheuttamaan lihastautia löydetään 20-30/v Tampereen lihastautikeskus osallistuu: 1 uusi / v -> Miten tunnetut geenit osataan selvittää yksittäisen potilaan kohdalla? Eli onko diagnostiikka riittävän tarkka ja hyvä?

10 Mullistus geenitautien DNA-diagnostiikassa 1990 lähtien osattu tutkia yksittäiset lihastautigeenit sekvensoimalla (lukemalla) mutta vain pätkä kerrallaan Isoimmat geenit liian vaativia sekvensoida -> käytännössä ei mahdollista yksittäisessä potilaassa Ellei lääkärillä ole ollut selvää ehdokasgeeniä: hankalaa ja kallista jos monta geeniä pitää tutkia ->> uusi tekniikka (uuden sukupolven sekvensointi, NGS) mahdollistaa monien ja isojenkin geenien samanaikaista sekvensointia - Tarvittaessa kaikki perimän geeniä (eksomisekvensointi WES)

11 Miten uusi tekniikka toimii Suomessa? Tampereen lihastautikeskus maailman kehityksen etulinjassa Tekniikka on käytössä vuodesta 2014: geenipanelit ja WES MYOcap geenipaneli: sisältää kaikki tunnetut 200 Myopatiageeniä MNDcap geenipaneli: sisältää kaikki tunnetut 250 motoneuronitautien (ALS, SMA..), polyneuropatian (esim. CMT-HMSN), HSP-tautien ja perinnöllisen myastenian geenit Sekvensointitekniikalla ei nähdä ns. Toistojaksomutaatioviat: FSHD, dystrofia myotonika 1 ja 2, OPM, Kennedyn tauti, SCA ataksiat, SMA1-3 Duchenne/Becker poikien lihasdystrofia haetaan myös ensin entisellä ns. MLPA menetelmällä

12 Geenipanelitutkimusten tulokset erilaiset Aikaisemman yhden geenin perinteinen tekniikka: vikaa on tai ei ole Uusi tekniikka tuottaa kussakin potilaassa paljon erilaisia poikkeavuuksia joiden merkitys on vaikea arvioida ilman tarkentavia lisätietoja Tarvitaan ehkä potilaan perheenjäsenten, vanhemmat-sisarukset, näytteet selvittämään miten löydetyt poikkeavuudet jakaantuvat Lisätutkimukset kyseisistä geeneistä lihasnäytteen erikoistutkimuksilla tarpeen Usein aikaa vievää koska ei ole valmiita reseptejä

13 Mitä geenipanelitutkimukset ovat tuottaneet? Niissäkin potilaissa jotka jo aiemmin on mahdollisimman kattavasti tutkittu mahdollisten geenien suhteen saattaa löytyä lopullinen odottamaton diagnoosi Suomen oloissa uusia tauteja voitu varmistaa SMALED2 Kollageenitaudit Ullrich ja Bethlem Sentronukleaarinen DNM2 geenivian synnynnäinen myopatia Central core RYR1 synnynnäinen myopatia muita Tunnetuista geeneistä on löydetty aivan uusia tautityyppejä Titinopatioita useampia Kalsiumkanavageenien CACNA1S ja RYR1 aiheuttamia aiemmin tuntemattomia tautimuotoja jotka nyt tarkemman työn alla muita

14 Geenidiagnostiikan keskeinen asema Lihastautikeskuksen geenipanelit kysyttyjä myös ulkomailla: vuoden aikana toimitettu 150 potilaan näytteet tutkittavaksi Hinnaltaan edullisempaa terveydenuollolle Mitä jos ei panelitutkimuksesta löydy geenivikaa? Jatkotutkimusmahdollisuudet Lopullisen geenidiagnoosin merkitys Muuttuuko mikään kun ei rappeumaan ole hoitoa?

15 Geenidiagnostiikan keskeinen asema Lihastautikeskuksen geenipanelit kysyttyjä myös ulkomailla: vuoden aikana toimitettu 150 potilaan näytteet tutkittavaksi Mitä jos ei panelitutkimuksesta löydy geenivikaa? Jatkotutkimusmahdollisuudet Lopullisen geenidiagnoosin merkitys Muuttuuko mikään kun ei rappeumaan ole hoitoa? -> diagnoosi poistaa epätietoisuuden ja epävarmuuden tiedetään miksi -> ennuste -> periytyykö jälkeläisille -> parhaimmillaan jopa hoitomahdollisuuksia -> väärän diagnoosin perusteella annettujen väärien hoitojen välttäminen

16 Geenidiagnostiikan jatkonäkymät Uuden sekvensointitekniikan koneet tehostuvat: Geenipanelien sijasta koko perimän lukeminen potilasdiagnostiikassa Ongelma: valtavan tietomäärän tiedollinen hallinta mikä on taudin kannalta tärkeä löydös > menee vielä vuosia ennenkuin tulee käyttökelpoiseksi tavallisessa lihastautien diagnostiikassa

17 Entä muut tutkimusmenetelmät: Magneetti, lihasbiopsia ja hermoratatutkimus (ENMG)? Näiden tarve ei tule poistumaan Poikkeus: tyypilliset Duchenne pojat, SMA1-2 pikkulapset, FSHD-tauti, dystrofia myotonika 1, Kennedy, OPM Uusi geenitekniikka tuottaa paljon löydöksiä joiden merkitys vaikea arvioida -> tarvitaan entistä tarkempi taudin erityispiirteiden kuvaus: Lihasmagneetti hermoratatutkimuksen sovellutukset lihasbiopsian geenituoteproteiinien tarkennettu tutkimus geeniluennan välituotteen RNA-transkriptin tutkimus Jos kyseessä on entsyymiä tuottavasta geenistä: aktiivisuusmääritys

18 Entä myosiitit jotka eivät ole geeniperäisiä Ennen: dermatomyosiitti, polymyosiitti, inkluusiokappalemyosiitti sibm Uusi jako: Dermatomyosiitti: lihas+iho Antisyntetaasesyndroomat: lihas + keuhko (vasta-aineet Jo-1, PL-7,...) Ylimenosyndroomat (overlap): sidekudosreumatauti (Sjögren, SLE, sklerod) + lihas Nekrotisoiva autoimmunimyopatia NAM: vasta-aineet SRP, HMGCR, syöpään liittyvä Polymyosiitti? : ilman mitään lisälöydöstä Inkluusiokappalemyosiitti: tyypillinen taudinkuva + lihasbiopsialöydös Mitokondriaalinen myosiitti: myosiitti + mitokondriovikalöydös Granuloommyosiitti: esim. Sarkoidoosi Muut harvinaiset Hoito Ei ole muuttunut: muut paitsi sibm hoidetaan isoilla annoksilla: kortisoni, sytostaatit sibm: laaja kansainvälinen hoitokokeilu BYM338

19 dermatomyosiitin lihaspatologia HLA-class1 MyHCn

21 s-ibm MRI imaging - T1 and STIR fs sequences

22 sibm mies, ikää 64 P62 SQSTM1 CD20 B-Ly CD8 T-Ly CD4 T-Ly CD45 RO TDP43

24 Mitokondriaalinen myosiitti

25 Entä myosiitit jotka eivät ole geeniperäisiä Ennen: dermatomyosiitti, polymyosiitti, inkluusiokappalemyosiitti sibm Uusi jako: Dermatomyosiitti: lihas+iho Antisyntetaasesyndroomat: lihas + keuhko (vasta-aineet Jo-1, PL-7,...) Ylimenosyndroomat (overlap): sidekudosreumatauti (Sjögren, SLE, sklerod) + lihas Nekrotisoiva autoimmunimyopatia NAM: vasta-aineet SRP, HMGCR, syöpään liittyvä Polymyosiitti? : ilman mitään lisälöydöstä Inkluusiokappalemyosiitti: tyypillinen taudinkuva + lihasbiopsialöydös Mitokondriaalinen myosiitti: myosiitti + mitokondriovikalöydös Granuloommyosiitti: esim. Sarkoidoosi Muut harvinaiset Hoito Ei ole muuttunut: muut paitsi sibm hoidetaan isoilla annoksilla: kortisoni, sytostaatit sibm: laaja kansainvälinen hoitokokeilu BYM338 25

26 Myasteniat Immuunivälitteinen Myastenia Gravis MG Asetyylikoliinireseptorin vasta-aineet (AChR-Ab), MuSK-Ab, LRP4-Ab Hoito ennallaan: Mestinon + tarvittaessa immuunivaimennus (kortisoni, sytost, Rituxm) Immuunivälitteinen LEMS on harvinainen Hermopäätteiden kalsiumkanaviin vasta-aineet (VGCC-Ab) Hoito erilainen: 3,4-DAP Geeniperäiset, 12 eri geeniä tiedossa: hoito eri linjoilla Suomessa tavallisin DOK7 geenivika peittyvästi periytyvä Hoito Efedrin, Salbutamoli, Suomessa harvinainen ChAT geenivika peittyvästi periytyvä Maailmalla eri geenivalikoimat

27 Geeniperäiset lihastaudit: Geenitiedon pohjalta kohti hoitoa Liikkeellä ollaan jo muutaman vuoden takaa Pompen taudissa entsyymikorvaushoito parantaa lasten ennustetta Duchenne dystrofia: laajat kokeilut meneillään eri menetelmillä 1 lääke jo käytettävissä Ataluren: edellyttää nonsense geenivikaa (n. 8% potilaista) GNE-myopatia: potilaskokeiluja siaalihapolla tehty SMA1: hoitokokeilut meneillään ns. Intratekaalisella geenitekniikalla SBMA Kennedy: kokeiltu on Dystrofia myotonika tyyppi 1: potilaskeruu kokeiluja varten USAssa Mitokondriotaudeissa: tuman siirrot munasoluun ilman mitovikaa

28 Geenihoidon ongelmat Geeniviat tuottavat tautia kahdella tavalla: Peittyvästi ja vallitsevasti Peittyvästi toimiva geenivika: proteiinia ei tuoteta Potilaaseen pitää saada normaali geeni tekemään proteiinia Geeni saadaan potilaan kudoksiin virusten välityksellä Toiset geenit niin isoja etteivät mahdu viruksen sisälle Geenillä pakatut virukset voivat aiheuttaa ei-toivottuja reaktiota Normaalin proteiinin tuottaminen voi aiheuttaa immuunihylkäysreaktion Keskushermoston taudeissa kuten SMA viruksen syöttäminen vereen ei riitä Vallitsevasti toimiva geenivika: tuotettu proteiini on haitallinen Voidaanko vaimentaa vain vikageeniä niin että se ei tuota vikaproteiinia Kehitteillä tarkkaan designattuja geeninkaltaisia molekyylipätkiä (antisense oligonukleotidit AON) jotka tarttuvat vikageeniin ja estävät luennan

29 Onko Suomi ja Lihastautikeskus mukana? Toistaiseksi hoitokokeilut on tehty isoimmissa keskuksissa koska systeemit ovat niin vaativat ettei ole ollut mahdollista pystyttää Hoitokokeilujen perusta: potilasrekisterit potilaat ilmoittautuvat itse TREAT-NMD: Duchenne, SMA, FKRP-LGMD2I, FSHD, Jane-säätiö USAssa: dysferlinopatia LGMD2B Kansainvälinen GNE-myopatia Hoitokokeilujen perusta: taudin luontaisen kulun tarkka tietäminen Muualla liikkeellä eri tautien osalta Suomessa Lihastautikeskus-Lihastautiliitto: LGMD2D seurantaprojekti

30 Onko muuta kuin geenihoitoja tiedossa Useimman geeniperäisen lihastaudin osalta ei tiedetä vielä edes geeniproteiinin tarkkaa tehtävää soluissa, esim Duchennen Dystrofiini Proteiinitason mekanismien ymmärtäminen vaatii vielä aikaa mutta kun ne tiedetään voidaan todennäköisesti vaikuttaa eri tavalla lääkkeillä lihassolun toimintaan Esim. LGMD1D taudin vika on DNAJB6 geenissä jonka proteiinin tehtävästä on jo jotakin käsitystä: kaitsijaproteiini eli valvontakomission osa, lihas- ja hermosoluissa erityisen tärkeä Viallisena johtaa muiden proteiinivikojen puutteelliseen poistamiseen Vikaproteiinit sakkautuvat ja tekevät ennenaikaista kuolemaa soluille Mekanismi tunnettu myös aivorappeumataudeissa: dementiat, parkinson,als Uusi tautiryhmä lihas-hermorappeumalle: multisysteeminen proteinopatia MSP

31 LGMD1D patologia proteiinisakkaumat HE myotilin DYS

32 Onko muuta kuin geenihoitoja tiedossa Useimman geeniperäisen lihastaudin osalta ei tiedetä vielä edes geeniproteiinin tarkkaa tehtävää soluissa, esim Duchennen Dystrofiini Proteiinitason mekanismien ymmärtäminen vaatii vielä aikaa mutta kun ne tiedetään voidaan todennäköisesti vaikuttaa eri tavalla lääkkeillä lihassolun toimintaan Esim. LGMD1D taudin vika on DNAJB6 geenissä jonka proteiinin tehtävästä on jo jotakin käsitystä: kaitsijaproteiini eli valvontakomission osa, lihas- ja hermosoluissa erityisen tärkeä Viallisena johtaa muiden proteiinivikojen puutteelliseen poistamiseen Vikaproteiinit sakkautuvat ja tekevät ennenaikaista kuolemaa soluille Mekanismi tunnettu myös aivorappeumataudeissa: dementiat, parkinson,als Uusi tautiryhmä lihas-hermorappeumalle: multisysteeminen proteinopatia MSP

33 Lihastautien diagnostiikka ja hoidot: haasteellista ja erikoisosaamista vaaditaan Useimmat lihastautipotilaat ovat odottaneet lopullista diagnoosia vuosia, jos on löytynyt Diagnostinen valmius ja osaaminen vaihtelee eri maissa EU tasolla arvioitu koko harvinaissairauksien kenttää EU jäsenmaiden harvinaissairaiden täytyy voida päästä osaavaan keskukseen diagnosoitavaksi ja hoidettavaksi rajoista riippumatta -> ratkaisuksi päätetty että perustetaan European Rare Disease Networks (ERN) eli tiettyjen tautien osaamiskeskusten verkostoja -> Lihastaudit muodostavat yhden näistä 28 harvinaistautien ryhmästä -> Lihastautien ERN: EURO-NMD on nyt perustettavana -> TAYS Lihastautikeskus on hakemassa EURO-NMD:n täysjäsenyyttä

34 LGMD2D