Aivojen amyloidiangiopatia: tausta, kliininen merkitys ja riskitekijät

Transkriptio

1 Aivojen amyloidiangiopatia: tausta, kliininen merkitys ja riskitekijät Maarit Tanskanen LT, patologian erikoislääkäri, os. ylilääkäri HUSLAB, patologian linja, Meilahden sairaalan laboratoriot Aivojen amyloidiangiopatialla, AAA, (engl. CAA, cerebral amyloid angiopathy) tarkoitetaan amyloidin kertymistä aivojen kuorikerroksen ja pehmeiden aivokalvojen pienten ja keskisuurten verisuonten seinämiin, 1,2 useimmiten valtimoihin, mutta joskus laskimoihin ja kapillaareihin. Kreikkalainen Pantelakis kuvasi AAA:n ensimmäisen kerran vuonna 1954, mistä johtuen AAA ensin tunnettiinkin nimellä congophilic angiopathy of Pantelakis. 3 AAA:ssa aivojen verisuonet ovat seinämiltään tavanomaista paksumpia. Vaikea-asteisessa AAA:ssa suonen seinämään saattaa liittyä luonteenomaisia histologisia muutoksia, kuten hyaliinimainen degeneraatio, fibrinoidi nekroosi (seinämä näyttää rakenteettomalta ja syheröiseltä), double-barrel lumen (seinämä näyttää kahtia haljenneelta (kuva 1A) tai mikroaneurysmia (suonen seinämään muodostuu pullistuma). Histologisesti AAA:n diagnoosi useimmiten varmistetaan toteamalla amyloidi kudosleikkeestä samoilla menetelmillä, joilla amyloidi muissakin kudoksissa todennetaan. Taustaa: mitä on amyloidi? Amyloidi on valomikroskoopissa tarkasteltuna homogeenista materiaalia, joka (1) pääosin muodostuu proteiinista eli valkuaisaineesta, (2) sitoutuu kongopunaväriin ja (3) muodostaa kudoksessa solunulkoiseen tilaan liukenemattomia säikeitä. Proteiinin lisäksi amyloidirakenteisiin liittyy mm. glykosaminoglykaaneja ja amyloidin P-komponentti. Nimityksen amyloidi toi tieteelliseen kirjallisuuteen alun perin saksalainen luonnontieteilijä Matthias Schleiden, joka kuvasi amylumin (amylum = latinaksi tärkkelys) kasvisolussa vuonna Lääketieteeseen nimityksen amyloid siirsi saksalainen patologi Rudolph Virchow (Virchow s Archiv für Pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medicin. Berlin 6; ; 1854). Virchow kuvasi ihmisaivoista löytyneitä homogeenisia kappaleita nimellä corpora amylacea, jonka hän katsoi olevan tärkkelystä (amylum). Nykyään tiedämme, että corpora amylacea -kappaleet pääosin ovat tärkkelystä, mutta ne eivät edusta amyloidia. Nimitys amyloidi on kuitenkin säilynyt, oletettavasti johtuen Virchowin asemasta merkittävänä poliitikkona ja aikansa johtavana patologina. Amyloidi muodostuu, kun amyloidia muodostava proteiini esiintyy luonnollisesta α-helix-sekundäärirakenteestaan poiketen β-laskosmuodossa. β-laskosmuoto altistaa proteiinin sakkautumiselle, jolloin sitä saostuu kudokseen, pääasiassa solun ulkoiseen tilaan, säierakenteina, jotka voidaan nähdä elektronimikroskoopissa (EM); 4 (siteerattu: 5 ). Käytännön diagnostiikkaan EM soveltuu heikosti, sillä EM:ssä kerrallaan tutkittava näyteala on äärimmäisen pieni. Kongovärjäys on käytännön diagnostiikassa yleisimmin käytetty metodi amyloidin tunnistamiseksi. Amyloidin sitoutumisen kongopunaväriin kuvasi saksalainen kemisti Hermann Bennhold vuonna (siteerattu 7 ). Hieman myöhemmin havaittiin kongopunavärillä värjäytyvän materiaalin puna viher-kahtaistaittavuus polarisoivassa valossa 8 (siteerattu: 9 ). Kongopuna on 12 BestPractice elokuu 2017

2 Kuva 1 aniliiniväri, jonka alun perin kehitti tekstiiliväriksi saksalainen kemisti Paul Böttiger vuonna 1884 (Bottiger P. Deutsches Reich s Patent 28753, August 20, 1884; [siteerattu: 10 ]. Vuonna 1962 kehitettiin paranneltu menetelmä, 11 joka on edelleenkin laajalti käytössä eri laboratorioissa hieman erilaisina muunnoksina. Amyloidoosia epäiltäessä kudosnäyte valetaan parafiiniin ja leikataan 5 8 µ:n paksuisiksi leikkeiksi. Tulosta tarkastellaan valomikroskoopissa kahtaistaittavassa valossa, jolloin oranssinpunaiseksi värjäytyvä amyloidi (Kuva 1B) muuttuu vihreäksi (Kuva 1C). Kongovärjäystä voidaan soveltaa myös tuoremateriaaliin, jääleikkeisiin ja konevärjäyksiin. Kongopunaväri sitoutuu amyloidia muodostavan proteiinin β-laskokseen, jolloin se on amyloidin suhteen spesifi. Amyloidi voidaan kudosnäytteestä visualisoida myös fluoresenssimikroskoopilla, sillä fluoresoivat värit (Thioflavin T- ja S) myöskin sitoutuvat spesifisti amyloidin β-laskokseen. Menetelmä on kongopunaa sensitiivisempi, mutta fluoresenssi katoaa melko nopeasti. Amyloidia muodostava proteiini on osattu eristää kudoksesta jo lähes 50 vuoden ajan, mikä on mahdollistanut eri amyloidiproteiinien tunnistamisen. 12 Amyloidia muodostavia proteiineja tunnetaan nykyisin ja tavallisimmat voidaan tunnistaa immunohistokemian keinoin spesifejä vasta-aineita käyttämällä. Sporadinen AAA: esiintyvyys, topografia ja vaikeusaste AAA-nimityksellä tarkoitetaan sporadista AAA:ta, jolloin aivojen kuorikerroksen ja pehmeiden aivokalvojen verisuonten seinämiin kertyy amyloidi β-proteiinista (Aβ) 14,15 muodostuvaa amyloidia (Kuva 1D). Aβ on sama proteiini, jota esiintyy nk. seniileissä plakeissa Alzheimerin tautia (AT) sairastavilla 6 ja joka on osa pidempää prekursoriproteiinia (amyloid beta precursor protein, AβPP). Seniileissä plakeissa esiintyvä Aβ on yleensä 42 aminohapon pituinen ja AAA:ssa suonten seinämään kertyvä Aβ 40 aminohapon pituinen. à BestPractice elokuu

3 Juuri sporadisen AAA:n kuvasi (ks. edellä) Divry vuonna Sporadinen AAA on yleinen iäkkäillä 1 ja sen esiintyvyys nousee iän myötä Väestöpohjaisissa aineistoissa sporadisen AAA:n esiintyvyys on vaihdellut välillä 22,8 84,9 %. 17,19,21-26 Iäkkäässä suomalaisväestössä (>85 v) AAA:n esiintyvyys on >69,6 %. 17 On epäselvää, miten AAA liittyy normaaliin ikääntymiseen. 27 AAA:n jakautuminen aivokudoksessa on läiskittäistä, sairaala-aineistoissa aivojen kuorikerroksen AAA on yleisintä otsalohkossa, seuraavaksi yleisimmin päälaen lohkossa ja ohimolohkoissa. 28,29 AT:ta sairastavilla AAA useimmin esiintyy takaraivonlohkossa. 30 Iäkkäässä suomalaisväestössä AAA oli yleisintä päälaenlohkossa ja vaikea-asteisinta otsalohkossa. 17 AAA esiintyy yleisemmin pehmeiden aivokalvojen kuin kuorikerroksen verisuonissa. 17 AAA:n vaikeusasteen arvioimiseen kudosleikkeistä on käytetty erityyppisiä, pääosin semikvantitatiivisia arviointimenetelmiä (skaala ) ja joista ehkä yleisin on Vonsattelin kuvaama, biopsiamateriaaliin perustuva metodi. 31 Mistä sporadinen AAA johtuu Sporadista AAA:ta aiheuttavan amyloidiproteiinin (Aβ) alkuperästä on esitetty monenlaisia teorioita. 2 Laajalti hyväksytyn teorian mukaan AAA:n Aβ on keskushermoston solujen, pääasiassa neuronien, tuottamaa ja poistuu aivokudoksesta arterioiden vieressä/ulkopuolella olevia tiloja (nk. perivascular spaces ) myöten, suonessa kulkevan veren suhteen vastakkaiseen suuntaan. Verisuonen seinämän jäykistyminen mm. ikääntymisen ja arterioskleroosin myötä johtaa veren virtauksen heikkenemiseen ja samalla Aβ:n kertymiseen poistumisreitin varrella olevien suonten seinämiin ja lopuksi aivoparenkyymiin. 32 AAA:n eri tyyppejä: AAA-tyypit 1 ja 2 ja periytyvä AAA Aβ saattaa esiintyä aivojen kuorikerroksen kapillaaritasoisissa suonissa pieninä kertyminä, joista käytetään nimitystä capabeta. 33,34 Tällaiset kertymät ovat parhaiten visualisoitavissa immunohistokemiallisesti, käyttämällä Aβ:n vasta-ainetta. CapAbeta esiintyy useimmissa aivojen osissa, 35,36 useimmin takaraivolohkossa. 37 AAA voidaankin jaotella kahteen tyyppiin sen mukaisesti, esiintyykö capabeta:aa vai ei. AAA-tyyppi 1:een liittyy capabeta, 38 kliininen AT, 39 vaikea-asteiseen AT-tyyppinen neuropatologia sekä APOE ε4 -alleelin kantajuus, 37 AAA-tyyppi 2:een ei liity capabeta:aa, mutta usein APOE ε2 -alleelin kantajuus. 38 AAA-tyyppi 1 on yleisempi kuin tyyppi 2. On olemassa useita periytyviä AAA:n muotoja, mutta ne ovat harvinaisia. Maailmanlaajuisesti tärkein periytyvän AAA:n muoto on periytyvä AT, jonka syynä on mutaatio useassakin mahdollisessa geenissä, yleisimmin AβPP- ja preseniliini (PS) 1 ja 2 -geeneissä. Periytyvä AT periytyy autosomissa dominantisti, mutta geenin penetranssi on vain noin 5 %. 2 Suomessa ehkä tavallisin periytyvä AAA liittyy suomalaiseen amyloidoosiin (perinnöllinen gelsoliiniamyloidoosi eli Meretojan tauti), joka johtuu G654A- tai G654T-mutaatiosta gelsoliinin geenissä. 40 Sporadinen AAA ja dementia Sporadinen AAA, varsinkin vaikea-asteisena, liittyy AT:iin. AAA on kuvattu >80 %:lla AT-potilaista. 29,41,42 Lisäksi AAA liittyy dementiaan ylipäänsä. 21,22,23,43 AAA:n ja dementian välinen riippuvuus välittynee AT:iin liittyvien muiden neuropatologioiden kautta. AAA:n vaskulaariset komplikaatiot Varsinkin vaikea-asteiseen sporadiseen AAA:han voi liittyä komplikaatioita, joiden taustalla ovat amyloidin kertyminen suonen seinämään ja AAA:han liittyvät muutokset verisuonten seinämässä. 31,44,45 Tällaiset vauriot voivat johtaa useantyyppisiin komplikaatiohin: oireinen lobaarinen aivoverenvuoto, kortikaalinen mikroverenvuoto (Kuva 1A) sekä kortikaalinen, pinnallinen sideroosi/fokaalinen subaraknoidaalivuoto, iskeemiset vauriot (kortikaalinen infarkti ja valkean aineen iskeemiset vauriot) sekä enkefalopatiat, kuten subakuutti leukoenkefalopatia. 46 Erityisesti fibrinoidin nekroosin katsotaan olevan AAA:han liittyvän verenvuodon taustalla. Myös joihinkin periytyviin AAA:n muotoihin liittyy vaskulaarisia komplikaatioita. AAA:han liittyvä oireinen lobaarinen aivoverenvuoto AAA:han voi liittyä oireinen aivoverenvuoto, joka edustaa noin % kaikista spontaaneista aivoverenvuodoista 47,48 ja jonka esiintyvyys on viime aikoina lisääntynyt. 49 Tällainen vuoto on tyypillisesti multifokaalinen (useassa kohdassa esiintyvä) tai lobaarinen (lohkoon liittyvä) ja se ulottuu usein subaraknoidaali- ja subduraalitiloihin. AAA:han liittyvä vuoto eroaa selkeästi tyypillisestä kohonneeseen verenpaineeseen liittyvästä aivoverenvuodosta, joka on syvällä valkeassa aineessa. AAA:han liittyvän aivoverenvuodon ilmentymiä ovat 14 BestPractice elokuu 2017

4 mm: pareesit, tajunnan tason lasku, afasia ja näön heikkeneminen. 50 Alkuoireena saattaa olla päänsärky, joka voi johtua tilanteeseen mahdollisesti liittyvästä subaraknoidaalivuodosta Mikäli potilas selviää akuutista vuodosta, saattaa myöhemmässä vaiheessa esiintyä älyllisen tason laskua ja epileptisiä kohtauksia. AAA:- han liittyvällä aivoverenvuodolla on taipumus uusiutua. AAA:han liittyvät kortikaaliset mikroverenvuodot Aivojen mikrovuodot ovat AAA:han ja myös AT:iin liittyvä löydös; esiintyvyys gradient echo T2* MRI-kuvauksessa A-potilailla esiintyvyys oli % vs. 5 6 % muussa väestössä. Neuropatologisesti varmistettuun AAA:han liittyi mikrovuotoja noin 47 %:lla. 54 Kuten oireiset AAA:han liittyvät aivoverenvuodot, myös AAA:- han liittyvät mikrovuodot ovat lobaarisia. PET-tutkimus on osoittanut, että mikrovuodot, myös uudet vuodot, esiintyvät samoilla alueilla kuin aivojen amyloidikertymät. 55 PET-amyloidikuvausta voitaisiinkin hyödyntää ennustamaan mahdollisia uusia AAA:han liittyviä oireisia, lobaarisia vuotoja. 56 Kortikaalinen pinnallinen sideroosi Kortikaalinen pinnallinen sideroosi/ focal convexity subarachnoid hemorrhages tarkoittaa tilannetta, jossa hemosideriiniä sisältäviä makrofageja on kertynyt aivojen pinnallisiin osiin ja pehmeille aivokalvoille. Hemosideriini on peräisin hajonneesta verestä. Tilanteen taustalla on usein AAA ja siihen liittyvät mikrovuodot ja se lisää lobaarisen, oireisen aivoverenvuodon riskiä. 57 Kortikaalinen, pinnallinen sideroosi on liitetty käsitteeseen transient focal neurological episodes (TFNEs), 58 jonka erottaminen ohimenevästä aivojen iskeemisestä vauriosta voi olla haasteellista. Kortikaaliset aivoinfarktit ja valkean aineen vauriot AAA:han liittyy pienten verisuonten ahtautumista, mikä saattaa johtaa perfuusiohäiriöön, kortikaalisiin mikroinfarkteihin ja valkean aineen vaurioihin. Akuutti tai subakuutti subkliininen, iskeeminen vaurio usein esiintyy AAA:han liittyvän oireisen, lobaarin verenvuodon yhteydessä AAA:han liittyvän oireisen verenvuodon yhteydessä voidaan MRI:ssä nähdä varsinkin aivojen takaraivonlohkon alueella nk. valkean aineen hyperintensiteettejä. solujen kertyminen verisuonen seinämään. Tulehdukseen voi liittyä immunologisia reaktioita, 62 joihin AT:iin kohdistuvat immunoterapiat perustuvat. 63 Tulehdusreaktio suonen seinämässä voi joskus olla varsin voimakas (AAA:han liittyvä angiitti), jolloin tila ilmenee nk. subakuuttina leukoenkefalopatiana. Sporadisen AAA:n diagnoosi Aivokudoksen amyloidi voidaan todeta positroniemissiotomografian (PET) avulla, joka hyödyntää amyloidiin sitoutuvaa ligandia, kuten Pittsburgh Compound B, mutta menetelmä ei aivoissa pysty erottelemaan toisistaan verisuoniperäistä (AAA) ja parenkymaalista amyloidia (mm. nk. seniilit plakit ja neurofibrillivyyhdet). AAA:han liittyviä verisuoniperäisiä komplikaatioita voidaan myöskin todeta radiologisesti. Oireinen AAA:han liittyvä lobaarinen vuoto näkyy tietokonetomografiassa (CT). Mikrovuodot ja pinnallinen sideroosi voivat paljastua sensitiivisemmillä menetelmillä, kuten gradient-echo T2* MRI, 64 mutta mikroinfarktit usein eivät näy MRI:ssä. Akuutti vuotokohta voidaan havaita CT-angiografiassa. 65 MRI:llä voidaan todeta AAA:han liittyvät aivojen posterioristen osien hyperintensiteetit 66 sekä AAA:han liittyvät tavanomaista laajemmat perivaskulaaritilat centrum semiovalen alueella AAA:han liittyvän tulehduksen yhteydessä aivo-selkäydinnesteen auto-anti-aβ-vasta-aineiden pitoisuus on lisääntynyt, 70,71 ja kuten AT:ssä, Aβ42 on alentunut. Joskus AAA:han liittyvän verenvuodon jälkitila saattaa kuvantamistutkimuksissa vaikuttaa tuumorimaiselta, jolloin neurokirugi voi leikkauksen yhteydessä ottaa aivokudoksesta kudosnäytteen, josta AAA voidaan todeta kongovärjäyksellä. Yleisimmin AAA diagnososidaan post mortem, neuropatologisen obduktion yhteydessä saaduista kudosleikkeistä, kongoväjäyksellä ja immunohistokemialla. Sporadisen AAA:n riskitekijät Apolipoprotein E -geenin (ApoE) ε4-alleeli altistaa AAA:lle, AAA-tyyppi 1:lle ja aivojen mikrovuodoille, kun taas APOEε2-alleeli on AAA:han liittyvän oireisen intrakerebraalivuodon riskitekijä. 75 Joko APOEε2- tai ε4-alleelin kantajuus tai näiden molempien kantajuus yhdessä saattaa altistaa AAA:han liittyvän aivoverenvuodon nopeaan uusiutumiseen. 76 On myös raportoitu muita AAA:han liittyviä riskigeenejä. 46 AAA:han liittyvät tulehdukset AAA:han voi liittyä monosyytti/makrofagi-tyyppisten Kohonnut verenpaine saattaa altistaa myös AAA:han liittyvälle aivoverenvuodolle. 77 AAA saattaa olla aivo- à BestPractice elokuu

5 verenvuodon riskitekijä, kun on aloitettu liuotushoito akuuttiin sydän- tai aivoinfarktiin tai keuhkoemboliaan 78 erityisesti silloin, jos aivoissa on jo valmiiksi AAA:han liittyviä mikrovuotoja. 79 Myös antikoagulanttihoito lisää aivoverenvuodon riskiä AAA:an yhteydessä: 80 Ainakin A-potilailla myös antitrombosyyttiset aineet, kuten asperiini, voivat lisätä AAA:han liittyvien mikrovuotojen riskiä. 81 AT:iin kehitetyt Aβ42-immunisaatiohoidot (AN1792, Elan) johtivat sivuvaikutuksena AAA:n ja siihen liittyvien vaskulaaristen komplikaatioiden lisääntymiseen, 82 mikä oletettavasti johtui siitä, että immunisaatiosta seurasi plakeissa oleva Aβ42:n liukenemiseen, jolloin tämä liukoinen Aβ42 lähti liikkeelle perivaskulaarisia tiloja pitkin ja kertyi suonten seinämiin. Lisäksi pienellä osalla potilaita oli tulehduksellisia muutoksia. Faasi II -kokeilussa bapineutsumabilla (humanisoitu monoklonaalinenl anti-aβ-vasta-aine) hoidetuilla AT-potilailla on myöskin poikkeavia kuvantamislöydöksiä, ödeemiä ja hemosideriinikertymiä. 83 On mahdollista, että lääke heikentää AAA:n vaurioittaman suonen seinämän rakenteita. Sporadisen AAA:n hoito ja ennuste AAA:lle ei ole olemassa syyhyn kohdistuvaa lääkehoitoa. AAA:han liittyvä angiitti usein reagoi immunosuppressiiviseen lääkitykseen. 84 AAA:han liittyvän lobaarisen vuodon neurokirurgisen hoidon tulokset ovat viime aikoina parantuneet: mm. Japanissa julkaistussa aineistossa 85 97,1 %:ssa leikkauksista niihin ei liittynyt välittömiä leikkauksenaikaisia tai -jälkeisiä vuotokomplikaatioita. Vuodon uusiminen on kuitenkin ongelma: em. aineistossa 35,3 kk:n seurannassa 31,7 %:lla potilaista vuoto uusi ja 12 kk:n kuluttua ensimmäisestä leikkauksesta 19,5 % potilaista oli menehtynyt uusiutuneeseen vuotoon. Lähteet 1. Vinters HV. Cerebral amyloid angiopathy. A critical review. Stroke 1987;18: Revesz T, Ghiso J, Lashley T, Plant G, Rostagno A, Frangione B, Holton JL. Cerebral amyloid angiopathies: A pathologic, biochemical, and genetic view. J Neuropathol Exp Neurol 2003;62: Pantelakis S. A particular type of senile angiopathy of the central nervous system: Congophilic angiopathy, topography and frequency. Monatsschr Psychiatr Neurol 1954;128: Cohen AS, calkins E. The isolation of amyloid fibrils and a study of the effect of collagenase and hyaluronidase. J Cell Biol 1964;21: Vinters HV, Wang ZZ, Secor DL. Brain parenchymal and microvascular amyloid in alzheimer s disease. Brain Pathol 1996;6: Bennhold H. Eine spezifische amyloidfärbung mit kongorot. Muenchener medizinische Wochenschrift 1922: Kyle RA. Amyloidosis: A convoluted story. Br J Haematol 2001;114: Divry P. Etude histo-chimique des plaques seniles. J de Neurologie et de Psychiatrie 1927;27: Sipe JD, Cohen AS. Review: History of the amyloid fibril. J Struct Biol 2000;130: Frid P, Anisimov SV, Popovic N. Congo red and protein aggregation in neurodegenerative diseases. Brain Res Rev 2007;53: Puchtler H, Sweat F, Levine M. On the binding of congo red by amyloid. J Histochem Cytochem 1962;10: Pras M, Schubert M, Zucker-Franklin D, Rimon A, Franklin EC. The characterization of soluble amyloid prepared in water. J Clin Invest 1968;47: Sipe JD, Benson MD, Buxbaum JN, Ikeda SI, Merlini G, Saraiva MJ, Westermark P. Amyloid fibril proteins and amyloidosis: Chemical identification and clinical classification international society of amyloidosis 2016 nomenclature guidelines. Amyloid 2016;23: Glenner GG, Wong CW. Alzheimer s disease: Initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochem Biophys Res Commun 1984;120: Glenner GG, Wong CW. Alzheimer s disease and down s syndrome: Sharing of a unique cerebrovascular amyloid fibril protein. Biochem Biophys Res Commun 1984;122: Masters CL, Simms G, Weinman NA, Multhaup G, McDonald BL, Beyreuther K. Amyloid plaque core protein in alzheimer disease and down syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 1985;82: Tanskanen M, Makela M, Myllykangas L, et al. Prevalence and severity of cerebral amyloid angiopathy - a population-based study on very elderly finns (vantaa 85+). Neuropathol Appl Neurobiol Yamada M, Tsukagoshi H, Otomo E, Hayakawa M. Cerebral amyloid angiopathy in the aged. J Neurol 1987;234: Masuda J, Tanaka K, Ueda K, Omae T. Autopsy study of incidence and distribution of cerebral amyloid angiopathy in hisayama, japan. Stroke 1988;19: Xu D, Yang C, Wang L. Cerebral amyloid angiopathy in aged chinese: A clinico-neuropathological study. Acta Neuropathol (Berl) 2003;106: Neuropathology Group. Medical Research Council Cognitive Function and Aging Study. Pathological correlates of late-onset dementia in a multicentre, community-based population in England and Wales. Neuropathology group of the medical research council cognitive function and ageing study (MRC CFAS). Lancet 2001;357: Pfeifer LA, White LR, Ross GW, Petrovitch H, Launer LJ. Cerebral amyloid angiopathy and cognitive function: The HAAS autopsy study. Neurology 2002;58: Tanskanen M, Lindsberg PJ, Tienari PJ, et al. Cerebral amyloid angiopathy in a 95+ cohort: Complement activation and apolipoprotein E /APOE) genotype. Neuropathology and Applied Neurobiology Sonnen JA, Larson EB, Crane PK, et al. Pathological correlates of dementia in a longitudinal, population-based sample of aging. Ann Neurol 2007;62: Brayne C, Richardson K, Matthews FE, et al. Neuropathological correlates of dementia in over-80-year-old brain donors from the population-based cambridge city over-75s cohort (CC75C) study. J Alzheimers Dis 2009;18: Arvanitakis Z, Leurgans SE, Wang Z, Wilson RS, Bennett DA, Schneider JA. Cerebral amyloid angiopathy pathology and cognitive domains in older persons. Ann Neurol 2011;69: Elfenbein HA, Rosen RF, Stephens SL, et al. Cerebral beta-amyloid angiopathy in aged squirrel monkeys. Histol Histopathol 2007;22: Vinters HV, Gilbert JJ. Cerebral amyloid angiopathy: Incidence and complications in the aging brain. II. the distribution of amyloid vascular changes. Stroke 1983;14: Ellis RJ, Olichney JM, Thal LJ, Mirra SS, Morris JC, Beekly D, Heyman A. Cerebral amyloid angiopathy in the brains of patients with alzheimer s disease: The CERAD experience, part XV. Neurology 1996;46: Tian J, Shi J, Bailey K, Mann DM. Negative association between amyloid plaques and cerebral amyloid angiopathy in alzheimer s disease. Neurosci Lett 2003;352: Vonsattel JP, Myers RH, Hedley-Whyte ET, Ropper AH, Bird ED, Richardson EP,Jr. Cerebral amyloid angiopathy without and with cerebral hemorrhages: A comparative histological study. Ann Neurol 1991;30: Weller RO, Massey A, Newman TA, Hutchings M, Kuo YM, Roher AE. Cerebral amyloid angiopathy: Amyloid beta accumulates in putative interstitial fluid drainage pathways in alzheimer s disease. Am J Pathol 1998;153: Miyakawa T, Sumiyoshi S, Murayama E, Deshimaru M. Ultrastructure of capillary plaque-like degeneration in senile dementia. mechanism of amyloid production. Acta Neuropathol 1974;29: Thal DR, Ghebremedhin E, Rub U, Yamaguchi H, Del Tredici K, Braak H. Two types of sporadic cerebral amyloid angiopathy. J Neuropathol Exp Neurol 2002;61: Thal DR, Ghebremedhin E, Orantes M, Wiestler OD. Vascular pathology in alzheimer disease: Correlation of cerebral amyloid angiopathy and arteriosclerosis/lipohyalinosis with cognitive decline. J Neuropathol Exp Neurol 2003;62: Thal DR, Griffin WS, de Vos RA, Ghebremedhin E. Cerebral amyloid angiopathy and its relationship to alzheimer s disease. Acta Neuropathol 2008;115: Makela M, Paetau A, Polvikoski T, Myllykangas L, Tanskanen M. Capillary amyloid-beta protein deposition in a population-based study (vantaa 85+). J Alzheimers Dis 2016;49: Thal DR, Ghebremedhin E, Rub U, Yamaguchi H, Del Tredici K, Braak H. Two types of sporadic cerebral amyloid angiopathy. J Neuropathol Exp Neurol 2002;61: Attems J, Yamaguchi H, Saido TC, Thal DR. Capillary CAA and perivascular abeta-deposition: Two distinct features of alzheimer s disease pathology. J Neurol Sci 2010;299: Kiuru S, Salonen O, Haltia M. Gelsolin-related spinal and cerebral amyloid angiopathy. Ann Neurol 1999;45: Esiri MM, Wilcock GK. Cerebral amyloid angiopathy in dementia and old age. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986;49: Attems J, Quass M, Jellinger KA, Lintner F. Topographical distribution of cerebral amyloid angiopathy and its effect on cognitive decline are influenced by alzheimer disease pathology. J Neurol Sci 2007;257: Tanskanen M, Makela M, Notkola IL, et al. Population-based analysis of pathological correlates of dementia in the oldest old. Ann Clin Transl Neurol 2017;4: Mandybur TI. Cerebral amyloid angiopathy: The vascular pathology and complications. J Neuropathol Exp Neurol 1986;45: Maeda A, Yamada M, Itoh Y, Otomo E, Hayakawa M, Miyatake T. Computer-assisted three-dimensional image analysis of cerebral amyloid angiopathy. Stroke 1993;24: BestPractice elokuu 2017

6 YHTEENVETO Aivojen amyloidiangiopatialla (AAA; engl. CAA, cerebral amyloid angiopathy) tarkoitetaan amyloidin kertymistä aivojen kuorikerroksen ja pehmeiden aivokalvojen pienten ja keskisuurten verisuonten seinämiin. AAA:ssa aivojen verisuonet ovat seinämiltään tavanomaista paksumpia. Vaikea-asteisessa AAA:ssa suonen seinämään saattaa liittyä nk. hyaliinimainen degeneraatio, fibrinoidi nekroosi (seinämä näyttää rakenteettomalta ja syheröiseltä), double-barrel lumen (seinämä näyttää kahtia haljenneelta) tai mikroaneurysmia (seinämään muodostuu pullistuma). Histologisesti AAA:n diagnoosi useimmiten varmistetaan toteamalla amyloidi kudosleikkeestä samoilla menetelmillä, joilla amyloidi muissakin kudoksissa todennetaan. Näistä menetelmista tavallisin on kongopunaväri, jolla värjättyä kudosleikettä tarkastellaan valomikroskoopissa kahtaistaittavassa valossa, jolloin oranssinpunaiseksi värjäytyvä amyloidi muuttuu vihreäksi. Sporadinen AAA on yleinen iäkkäillä ja sen esiintyvyys nousee iän myötä. Väestöpohjaisissa aineistoissa sporadisen AAA:n esiintyvyys on ollut 22,8 84,9 %. Iäkkäässä (>85 v) suomalaisväestössä AAA:n esiintyvyys oli >69,6 %. Sporadinen AAA, varsinkin vaikea-asteisena, liittyy Alzheimerin tautiin ja Apolipoproteiinin E (APOE) ε4 -alleelin kantajuuteen silloin, kun AAA esiintyy myös kapillaareissa. Sporadiseen AAA:han voi liittyä vaskulaarisia komplikaatiota, kuten oireinen lobaarinen aivoverenvuoto, kortikaalinen mikroverenvuoto, kortikaalinen pinnallinen sideroosi/ fokaalinen subaraknoidaalivuoto, iskeemiset vauriot ja enkefalopatiat. Sporadisen AAA:n riskitekijöitä ovat ApoE ε4 -alleelin kantajuuden lisäksi kohonnut verenpaine sekä liuotus- tai antikoagulanttihoito. AAA:lle ei ole olemassa syyhyn kohdistuvaa lääkehoitoa. 46. Yamada M. Cerebral amyloid angiopathy: Emerging concepts. J Stroke 2015;17: Meretoja A, Strbian D, Putaala J, et al. SMASH-U: A proposal for etiologic classification of intracerebral hemorrhage. Stroke 2012;43: Yeh SJ, Tang SC, Tsai LK, Jeng JS. Pathogenetical subtypes of recurrent intracerebral hemorrhage: Designations by SMASH-U classification system. Stroke 2014;45: Bejot Y, Cordonnier C, Durier J, Aboa-Eboule C, Rouaud O, Giroud M. Intracerebral haemorrhage profiles are changing: Results from the dijon population-based study. Brain 2013;136: Hirohata M, Yoshita M, Ishida C, et al. Clinical features of non-hypertensive lobar intracerebral hemorrhage related to cerebral amyloid angiopathy. Eur J Neurol 2010;17: Itoh Y, Yamada M, Hayakawa M, Otomo E, Miyatake T. Cerebral amyloid angiopathy: A significant cause of cerebellar as well as lobar cerebral hemorrhage in the elderly. J Neurol Sci 1993;116: Yamada M, Itoh Y, Otomo E, Hayakawa M, Miyatake T. Subarachnoid haemorrhage in the elderly: A necropsy study of the association with cerebral amyloid angiopathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56: Ohshima T, Endo T, Nukui H, Ikeda S, Allsop D, Onaya T. Cerebral amyloid angiopathy as a cause of subarachnoid hemorrhage. Stroke 1990;21: Linn J, Halpin A, Demaerel P, et al. Prevalence of superficial siderosis in patients with cerebral amyloid angiopathy. Neurology 2010;74: Dierksen GA, Skehan ME, Khan MA, et al. Spatial relation between microbleeds and amyloid deposits in amyloid angiopathy. Ann Neurol 2010;68: van Etten ES, Auriel E, Haley KE, et al. Incidence of symptomatic hemorrhage in patients with lobar microbleeds. Stroke 2014;45: Charidimou A, Peeters AP, Jager R, et al. Cortical superficial siderosis and intracerebral hemorrhage risk in cerebral amyloid angiopathy. Neurology 2013;81: Izenberg A, Aviv RI, Demaerschalk BM, Dodick DW, Hopyan J, Black SE, Gladstone DJ. Crescendo transient aura attacks: A transient ischemic attack mimic caused by focal subarachnoid hemorrhage. Stroke 2009;40: Kimberly WT, Gilson A, Rost NS, Rosand J, Viswanathan A, Smith EE, Greenberg SM. Silent ischemic infarcts are associated with hemorrhage burden in cerebral amyloid angiopathy. Neurology 2009;72: Gregoire SM, Charidimou A, Gadapa N, et al. Acute ischaemic brain lesions in intracerebral haemorrhage: Multicentre cross-sectional magnetic resonance imaging study. Brain 2011;134: Vallat W, Maundrell A, Leyden J, Kleinig TJ. Cerebral amyloid angiopathy causing cortical microinfarction. J Clin Neurosci 2013;20: Yamada M, Itoh Y, Shintaku M, et al. Immune reactions associated with cerebral amyloid angiopathy. Stroke 1996;27: Scolding NJ, Joseph F, Kirby PA, et al. Abeta-related angiitis: Primary angiitis of the central nervous system associated with cerebral amyloid angiopathy. Brain 2005;128: Nandigam RN, Viswanathan A, Delgado P, et al. MR imaging detection of cerebral microbleeds: Effect of susceptibility-weighted imaging, section thickness, and field strength. AJNR Am J Neuroradiol 2009;30: Radmanesh F, Falcone GJ, Anderson CD, et al. Risk factors for computed tomography angiography spot sign in deep and lobar intracerebral hemorrhage are shared. Stroke 2014;45: Thanprasertsuk S, Martinez-Ramirez S, Pontes-Neto OM, et al. Posterior white matter disease distribution as a predictor of amyloid angiopathy. Neurology 2014;83: Charidimou A, Meegahage R, Fox Z, et al. Enlarged perivascular spaces as a marker of underlying arteriopathy in intracerebral haemorrhage: A multicentre MRI cohort study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84: Charidimou A, Jaunmuktane Z, Baron JC, et al. White matter perivascular spaces: An MRI marker in pathology-proven cerebral amyloid angiopathy? Neurology 2014;82: Charidimou A, Jager RH, Peeters A, Vandermeeren Y, Laloux P, Baron JC, Werring DJ. White matter perivascular spaces are related to cortical superficial siderosis in cerebral amyloid angiopathy. Stroke 2014;45: Piazza F, Greenberg SM, Savoiardo M, et al. Anti-amyloid beta autoantibodies in cerebral amyloid angiopathy-related inflammation: Implications for amyloid-modifying therapies. Ann Neurol 2013;73: Carmona-Iragui M, Fernandez-Arcos A, Alcolea D, et al. Cerebrospinal fluid anti-amyloid-beta autoantibodies and amyloid PET in cerebral amyloid angiopathy-related inflammation. J Alzheimers Dis 2016;50: Schmechel DE, Saunders AM, Strittmatter WJ, et al. Increased amyloid beta-peptide deposition in cerebral cortex as a consequence of apolipoprotein E genotype in late-onset alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90: Premkumar DR, Cohen DL, Hedera P, Friedland RP, Kalaria RN. Apolipoprotein E-epsilon4 alleles in cerebral amyloid angiopathy and cerebrovascular pathology associated with alzheimer s disease. Am J Pathol 1996;148: Maxwell SS, Jackson CA, Paternoster L, Cordonnier C, Thijs V, Al-Shahi Salman R, Sudlow CL. Genetic associations with brain microbleeds: Systematic review and meta-analyses. Neurology 2011;77: Greenberg SM, Rebeck GW, Vonsattel JP, Gomez-Isla T, Hyman BT. Apolipoprotein E epsilon 4 and cerebral hemorrhage associated with amyloid angiopathy. Ann Neurol 1995;38: O Donnell HC, Rosand J, Knudsen KA, et al. Apolipoprotein E genotype and the risk of recurrent lobar intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2000;342: Arima H, Tzourio C, Anderson C, et al. Effects of perindopril-based lowering of blood pressure on intracerebral hemorrhage related to amyloid angiopathy: The PROGRESS trial. Stroke 2010;41: McCarron MO, Nicoll JA. Cerebral amyloid angiopathy and thrombolysis-related intracerebral haemorrhage. Lancet Neurol 2004;3: Charidimou A, Kakar P, Fox Z, Werring DJ. Cerebral microbleeds and the risk of intracerebral haemorrhage after thrombolysis for acute ischaemic stroke: Systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84: Rosand J, Hylek EM, O Donnell HC, Greenberg SM. Warfarin-associated hemorrhage and cerebral amyloid angiopathy: A genetic and pathologic study. Neurology 2000;55: Thoonsen H, Richard E, Bentham P, et al. Aspirin in alzheimer s disease: Increased risk of intracerebral hemorrhage: Cause for concern? Stroke 2010;41: Boche D, Zotova E, Weller RO, et al. Consequence of abeta immunization on the vasculature of human alzheimer s disease brain. Brain 2008;131: Sperling R, Salloway S, Brooks DJ, et al. Amyloid-related imaging abnormalities in patients with alzheimer s disease treated with bapineuzumab: A retrospective analysis. Lancet Neurol 2012;11: Kinnecom C, Lev MH, Wendell L, Smith EE, Rosand J, Frosch MP, Greenberg SM. Course of cerebral amyloid angiopathy-related inflammation. Neurology 2007;68: Hirohata M, Yoshita M, Ishida C, et al. Clinical features of non-hypertensive lobar intracerebral hemorrhage related to cerebral amyloid angiopathy. Eur J Neurol 2010;17: BestPractice elokuu