Glykosylaation kautta syntyvien lopputuotteiden reseptori tyypin 1 diabeteksessa Kirsi Salonen Diabetespäivä 2017

Koko: px

Aloita esitys sivulta:

Download "Glykosylaation kautta syntyvien lopputuotteiden reseptori tyypin 1 diabeteksessa Kirsi Salonen Diabetespäivä 2017"

Hannu-Pekka Elstelä
6 vuotta sitten
Katselukertoja:

1 Glykosylaation kautta syntyvien lopputuotteiden reseptori tyypin 1 diabeteksessa Kirsi Salonen

2 Esittely ja sidonnaisuudet LT 2016, Lastentautien EL Sidonnaisuudet: Päätoimi Espoon kaupungin kouluterveydenhuollossa Väitöskirjatyön rahoitus: Valtakunnallinen kliininen tutkijakoulu, Helsingin Kliininen tohtoriohjelma, Suomen lääketieteen säätiö, Biomedicum Helsinki säätiö, Folkhälsan, HUS Diabetes- ja pre-diabetestutkimukset, joissa mukana: DIPP, Diabetesrekisteri ja näytekokoelma, TRIGR, TrialNet

3 Harjutsalo ym, Lancet

Glykosylaation kautta kehittyvät lopputuotteet Louis-Camille Maillard (1878 1936) huomasi sattumalta 1912, että kun sokereita ja

tuoksun ja ulkonäön muokkaamiseen Glykosylaation kautta kehittyviä lopputuotteita (advanced glycation end products, AGEs)

4 Glykosylaation kautta kehittyvät lopputuotteet Louis-Camille Maillard ( ) huomasi sattumalta 1912, että kun sokereita ja aminohappoja lämmitetään yhdessä, seos tummuu Maillardin reaktiota on sittemmin hyödynnetty elintarviketeollisuudessa ruuan maun, tuoksun ja ulkonäön muokkaamiseen Glykosylaation kautta kehittyviä lopputuotteita (advanced glycation end products, AGEs) muodostuu myös luonnossa ja ihmiskehossa Ruuan AGE-määrä suurenee, kun ruokaa prosessoidaan Louis-Camille Maillard ( )

Glykosylaation kautta syntyvien lopputuotteiden reseptori Receptor for advanced glycation end products (RAGE) on immunoglobuliinin kaltainen solukalvomolekyyli RAGE:lla on useita tunnettuja

5 Glykosylaation kautta syntyvien lopputuotteiden reseptori Receptor for advanced glycation end products (RAGE) on immunoglobuliinin kaltainen solukalvomolekyyli RAGE:lla on useita tunnettuja ligandeja, mm. AGE RAGE on kliinisissä tutkimuksissa yhdistetty mm. syövän, Altzheimerin taudin, tyypin 1 ja 2 diabeteksen ja monien autoimmuunisairauksien patogeneesiin Solukalvolla RAGE:lla on tehtäviä kudosten kehityksessä, mutta myös tulehdusreaktiossa. Liukoinen RAGE toimii solukalvo-rage:n vastavaikuttajana Aiemmissa tutkimuksissa on havaittu liukoisen RAGE:n laskua akuutissa tulehduksessa. Pistemutaatiot RAGEa koodittavassa AGER-geenissä ovat yhteydessä diabetesriskiin ja sairauden komplikaatioihin

Väitöskirjatyön aineisto 2115 vastasairastunutta 0-15 -vuotiasta tyypin 1 diabeteetikkoa Pediatrisesta Diabetesrekisteristä ja näytekokoelmasta 114 DIPP-seurannan aikana diabetekseen sairastunutta ja

6 Väitöskirjatyön aineisto 2115 vastasairastunutta vuotiasta tyypin 1 diabeteetikkoa Pediatrisesta Diabetesrekisteristä ja näytekokoelmasta 114 DIPP-seurannan aikana diabetekseen sairastunutta ja 114 iän, sukupuolen ja HLAgenotyypin suhteen kaltaistettua myös seurannassa mukana ollutta kontrollia, joille ei ole ilmaantunut autovasta-aineita. 211 DIPP-seurannassa mukana ollutta lasta, joille on ilmaantunut kaksi tai useampia diabetekseen liittyviä autovasta-aineita, ja joista 168 on myöhemmin sairastunut T1D:een

7 Tavoitteet Sinkkitransportteri 8 vasta-aineiden merkitys vastasairastuneiden tyypin 1 diabeetikkojen taudinkuvassa Mahdollinen yhteys beetasoluihin kohdistuvan immuunivasteen, RAGEa koodittavan AGER-geenin polymorfismien ja liukoisen RAGEn pitoisuuksien välillä Mahdollinen yhteys AGEn, liukoisen RAGEn ja autovastaaineiden ilmaantumisen välillä lapsilla, jotka ovat sairastuneet diabetekseen DIPP-seurannan aikana Liukoisen RAGEn suhde autovasta-aineiden ilmaantumiseen ja sen jälkeiseen, sairastumiseen johtavaan prosessiin Lääketieteellinen tiedekunta /Kirsi Salonen /

Tulokset 1-2: Vastasairastuneista 63 %:lla oli ZnT8A:ta. ZnT8A-positiivisuudella oli yhteys sairastumisikään, metaboliseen tilaan diagnoosihetkellä ja HLAgenotyyppiin.

8 Tulokset 1-2: Vastasairastuneista 63 %:lla oli ZnT8A:ta. ZnT8A-positiivisuudella oli yhteys sairastumisikään, metaboliseen tilaan diagnoosihetkellä ja HLAgenotyyppiin. ZnT8A-määritys ei lisännyt autoimmuniteetin toteamisherkkyyttä. Liukoinen RAGE oli diagnoosivaiheessa sitä matalampi, mitä nuorempana lapsi sairastui Ketoasidoosilla diagnoosivaiheessa ja korkeaan diabetesriskiin liittyvällä HLA-genotyyppi DR3/DR4:llä oli itsenäinen yhteys matalaan liukoisen RAGEn pitoisuuteen Kaksi AGER-geenin pistemutaatiota, joiden on todettu liittyvän lisääntyneeseen diabetesriskiin, oli yhteydessä alhaiseen liukoisen RAGEn pitoisuuteen D

2. Liukoisen RAGEn pitoisuus ja rs9469089 SNP:n alleelit 1.

9 2. Liukoisen RAGEn pitoisuus ja rs SNP:n alleelit 1. Liukoisen RAGEn pitoisuus ikäryhmittäin vastasairastuneilla. 3. Liukoisen RAGEn pitoisuus ja rs SNP:n alleelit

10 Tulokset 3-4: Diabetekseen myöhemmin sairastuvilla lapsilla liukoinen RAGE oli korkeampi kuin kontrolleilla Vasta-aineiden ilmaantumisen aikaan liukoinen RAGE laski esidiabeetikoilla Kontrolleilla ja lapsilla, joilla ensimmäiset autovasta-aineet todettiin varhaislapsuuden jälkeen, ei vastaavaa laskua todettu Diabetekseen myöhemmin sairastuvilla lapsilla RAGE/AGE-suhde oli kontrolleja korkeampi ennen vasta-aineiden ilmaantumista Serokonversion jälkeen liukoisen RAGEn pitoisuudet pysyivät vakaina Lääketieteellinen tiedekunta / Henkilön nimi / Esityksen nimi

11 1. Liukoisen RAGEn pitoisuudet pre-diabeetikoilla ja kontrolleilla 2. Liukoisen RAGEn pitoisuudet autovasta-ainepositiivisilla lapsilla

12 Yhteenveto päätuloksista Korkea liukoisen RAGEn pitoisuus oli yhteydessä lievempään taudinkuvaan ja tyypin 1 diabetekselta suojaaviin AGER-alleeleihin Lapsilla, jotka sairastuivat tyypin 1 diabetekseen, havaittiin laskua liukoisen RAGEn pitoisuudessa vasta-aineiden ilmaantumisen aikoihin Esidiabeetikoilla oli korkeammat liukoinen RAGE ja RAGE/AGE-suhde kuin kontrolleilla jo ennen vastaaineiden ilmaantumista Merkki elimistön suojamekanismista, joka pettää autovasta-aineiden ilmaantuessa?

13 Julkaisut: I Salonen KM, Ryha nen S, Ha rko nen T, Ilonen J, Knip M; Finnish Pediatric Diabetes Register. Autoantibodies against zinc transporter 8 are related to age, metabolic state and HLA DR genotype in children with newly diagnosed type 1 diabetes. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 29:646-54, 2013 II Salonen KM, Ryha nen SJ, Forbes JM, Ha rko nen T, Ilonen J, Laine AP, Groop PH, Knip M; Finnish Pediatric Diabetes Register. Circulating concentrations of soluble receptor for AGE are associated with age and AGER gene polymorphisms in children with newly diagnosed type 1 diabetes. Diabetes Care 37: , 2014 III Salonen KM, Ryha nen SJ, Forbes JM, Borg DJ, Ha rko nen T, Ilonen J, Simell O, Veijola R, Groop PH, Knip M. Decrease in circulating concentrations of soluble receptors for advanced glycation end products at the time of seroconversion to autoantibody positivity in children with prediabetes. Diabetes Care 38:665-70, 2015 IV Salonen K, Ryha nen SJ, Forbes JM, Ha rko nen T, Ilonen J, Simell O, Veijola R, Groop PH, Knip M. A drop in the circulating concentrations of soluble receptor for AGEs is associated with seroconversion to autoantibody positivity but not with subsequent progression to clinical disease in children en route to type 1 diabetes, Diabetes/Metabolism Research and Reviews 33: Epub 2017 Lääketieteellinen tiedekunta / Kirsi Salonen /

14 Kiitos! Pedia Mikael Knip, Professori, ohjaaja Taina Härkönen Samppa Ryhänen Heli Siljander Anna Mäkinen Petra Pöllänen Markku Latva-Koivisto Iiris Ollila Juho Hämäläinen Mevlida Kararic Berta Davydova Sinikka Helander Leni Joutsjoki Susanne Johansson Tuomas Konttinen Folkhälsan Per-Henrik Groop, Professori, 2. ohjaaja Anna-Reetta Salonen Tuula Soppela Maikki Parkkonen Markku Lehto Turku, Kuopio ja Oulu Jorma Ilonen, Prof. Antti-Pekka Laine Olli Simell, Prof Riitta Veijola, Prof Brisbane, Australia Josephine Forbes, Prof. Danielle Borg, PhD Tutkimushenkilökunta ja erityisesti lapset, nuoret ja perheet, jotka ovat osallistuneet DIPP- tutkimukseen ja Diabetesrekisteriin Lääketieteellinen tiedekunta / Kirsi Salonen/ Diabetespäivä

Samankaltaiset tiedostot

MIKSI SUOMESSA SAIRASTUTAAN TYYPIN 1 DIABETEKSEEN USEAMMIN KUIN MISSÄÄN MUUALLA MAAILMASSA?

MIKSI SUOMESSA SAIRASTUTAAN TYYPIN 1 DIABETEKSEEN USEAMMIN KUIN MISSÄÄN MUUALLA MAAILMASSA? Mikael Knip Lastenklinikka, Helsingin yliopisto ja HYKS KUKA SAIRASTUU DIABETEKSEEN, KUKA EI? GENEETTINEN OHJELMOINTI