Elintapojen sekä sydän- ja keuhkosairauksien yhteys muistisairauksiin

Transkriptio

1 Katsaus tieteessä Minna Rusanen LT, neurologian erikoislääkäri Pohjois-Karjalan keskussairaala, neurologian klinikka Tiia Ngandu LT, asiantuntijalääkäri THL, Diabeteksen ehkäisyn yksikkö Miia Kivipelto LT, professori, geriatrian erikoislääkäri Karoliininen Instituutti, Tukholma Itä-Suomen yliopisto Elintapojen sekä sydän- ja keuhkosairauksien yhteys muistisairauksiin Väestön ikääntyessä arvioidaan, että muistisairauksien esiintyvyys kasvaa räjähdysmäisesti, mikäli tehokkaita ehkäisy- ja hoitokeinoja ei löydetä. Moni sydän- ja verisuonisairauksiin perinteisesti liitetty vaaratekijä (esim. kohonnut verenpaine, suurentunut kolesterolipitoisuus sekä diabetes) sekä moni elintapatekijä (esim. tupakointi, runsas alkoholinkäyttö, vähäinen liikunta ja ylipaino) voivat lisätä muistisairauksien riskiä. Yleisistä sydänsairauksista sepelvaltimotauti, eteisvärinä ja sydämen vajaatoiminta sekä keuhkosairauksista keuhkoahtaumatauti ja astma voivat altistaa muistisairauksille. On todennäköistä, että geneettisten tekijöiden ja elintapatekijöiden lisäksi myös muut sairaudet voivat vaikuttaa muistisairauksien kehittymiseen. Terveelliset elintavat sekä muiden sairauksien hyvä hoito voivat auttaa muistisairauksien ehkäisyssä. Kirjallisuutta 1 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä. Muistisairaudet. Käypä hoito -suositus www. kaypahoito.fi 2 Matthews FE ym. A two-decade comparison of prevalence of dementia in individuals aged 65 years and older from three geographical areas of England: results of the cognitive function and ageing study I and II. Lancet 2013;382: Kivipelto M ym. Obesity and vascular risk factors at midlife and the risk of dementia and Alzheimer s disease. Arch Neurol 2005;62: Whitmer RA ym. Obesity in middle age and future risk of dementia: A 27 year longitudinal population based study. BMJ 2005;330: Laitinen MH ym. Fat intake at midlife and risk of dementia and Alzheimer s disease: a populationbased study. Dement Geriatr Cogn Disord 2006;22: Anttila T ym. Alcohol drinking in middle age and subsequent risk of mild cognitive impairment and dementia in old age: a prospective population based study. BMJ 2004;329: Lee PN. Smoking and Alzheimer s disease: a review of the epidemiological evidence. Neuroepidemiology 1994;13: Vertaisarvioitu VV Väestön ikääntymisen myötä muistisairauksien ennustetaan tulevaisuudessa lisääntyvän räjähdysmäisesti. Muistisairaudet ovat yleisiä ikääntyvillä; lähes neljännesmiljoonalla suomalaisella on diagnosoitu lievä kognitiivinen heikentyminen tai dementian kriteerit täyttävä muistisairaus (1). On arvioitu, että seuraavan 50 vuoden kuluessa määrä saattaa kasvaa jopa nelinkertaiseksi, mikäli tehokkaita ehkäisy- ja hoitokeinoja ei löydetä. Tähän mennessä on löydetty joitakin muistisairauksien, erityisesti Alzheimerin taudin, vaaratekijöitä, joihin voidaan vaikuttaa varhain aloitetulla hoidolla tai ennaltaehkäisevällä työllä. Monet näistä ovat samoja kuin sydän- ja verisuonitaudeissa (esim. kohonnut verenpaine, suurentunut kolesterolipitoisuus ja diabetes) tai liittyvät elintapoihin (esim. tupakointi, runsas alkoholinkäyttö, vähäinen liikunta ja ylipaino). Muiden sairauksien vaikutus muistisairauksien kehittymiseen on herättänyt lisääntyvää kiinnostusta viime vuosina. Ikääntyessä monien sairauksien ilmaantuvuus kasvaa. Näin ollen muistisairauksista kärsivillä on usein myös muita sairauksia, jotka vaikuttavat henkilön toimintakykyyn ja mahdollisesti myös tiedonkäsittelyn toimintoihin. Muut sairaudet saattavat myös altistaa muistisairauksille tai vaikuttaa sairauden kulkuun. Ajankohtainen ja tärkeä kysymys onkin, voiko elintapoihin vaikuttamalla ja muiden sairauksien hyvällä hoidolla mahdollisesti hidastaa muistisairauksien kehittymistä tai jopa estää niiden puhkeamista. Epäsuorasti tähän viittaa muun muassa tuore tutkimus, jonka mukaan muistisairauksien ikävakioitu esiintyvyys on hieman pienentynyt 20 viime vuoden kuluessa (2). Tämän taustalla arvellaan olevan nimenomaan muutokset taustalla olevissa ympäristöja elintapatekijöissä. Tupakointi ja muut elintapatekijät altistavat muistisairauksille Epäedulliset elintavat voivat vaikuttaa myöhempään muistisairauksien riskiin ainakin jo keskiiästä lähtien. Muun muassa ylipaino (3,4), runsaasti tyydyttyneitä rasvahappoja sisältävä ruoka valio (5) ja runsas alkoholin käyttö (6) voivat altistaa dementiaoireyhtymän ja Alzheimerin taudin kehittymiselle. Tupakoinnin yhteydestä muistisairauksien riskiin on aiemmin ollut ristiriitaista tietoa. Joidenkin aikaisempien tutkimustulosten mukaan tupakointi voisi suojata Alzheimerin taudin kehittymiseltä (7,8). Nämä havainnot kuitenkin perustuivat pääosin poikkileikkaustutkimuksiin ja todennäköisesti kuvastavat tupakointiin liittyvää lisääntyneen kuolleisuuden aiheuttamaa tutkimusharhaa; ikääntynyttä väestöä tutkittaessa suuri osa tupakoivista henkilöistä on jo ehtinyt kuolla, ja tupakoitsijat ovat siis aliedustettuina iäkkäässä väestössä. Lisäksi ne henkilöt, jotka ovat selviytyneet 2707

2 Katsaus 8 Van Duijn CM ym. Interaction between genetic and environmental risk factors for Alzheimer s disease: a reanalysis of case-control studies. EURODEM risk factors research group. Genet Epidemiol 1994;11: Anstey KJ ym. Smoking as a risk factor for dementia and cognitive decline: A meta-analysis of prospective studies. Am J Epidemiol 2007;166: Tyas SL ym. Mid-life smoking and late-life dementia: the Honolulu- Asia aging study. Neurobiol Aging 2003;24: Rusanen M ym. Midlife smoking, apolipoprotein E and risk of dementia and Alzheimer s disease: a population-based cardiovascular risk factors, aging and dementia study. Dement Geriatr Cogn Disord 2010;30: Ronnemaa E ym. Vascular risk factors and dementia: 40-year follow-up of a population-based cohort. Dement Geriatr Cogn Disord 2011;31: Kimm H ym. Mid-life and late-life vascular risk factors and dementia in korean men and women. Arch Gerontol Geriatr 2011;52:e Rusanen M ym. Heavy smoking in midlife and long-term risk of Alzheimer s disease and vascular dementia. Arch Intern Med 2011;171: Farrer LA ym. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A metaanalysis. APOE and Alzheimer disease meta analysis consortium. JAMA 1997;278: Kivipelto M ym. Apolipoprotein E epsilon4 magnifies lifestyle risks for dementia: a population based study. J Cell Mol Med 2008;12: Aggarwal NT ym. The relation of cigarette smoking to incident Alzheimer s disease in a biracial urban community population. Neuroepidemiology 2006;26: Reitz C ym. Relation between smoking and risk of dementia and Alzheimer disease: the Rotterdam study. Neurology 2007;69: Solfrizzi V ym. Diet and Alzheimer s disease risk factors or prevention: the current evidence. Expert Rev Neurother 2011;11: Loef M, Walach H. Fruit, vegetables and prevention of cognitive decline or dementia: A systematic review of cohort studies. J Nutr Health Aging 2012;16: Fotuhi M ym. Fish consumption, long-chain omega-3 fatty acids and risk of cognitive decline or Alzheimer disease: a complex association. Nat Clin Pract Neurol 2009;5: Lourida I ym. Mediterranean diet, cognitive function, and dementia: a systematic review. Epidemiology 2013;24: Cardoso BR ym. Importance and management of micronutrient deficiencies in patients with Alzheimer s disease. Clin Interv Aging 2013;8: korkeaan ikään tupakoinnista huolimatta, omaavat todennäköisesti sellaisia suojatekijöitä (esimerkiksi tehokkaita DNA:n korjausmekanismeja), jotka suojaavat myös aivoja neurodegeneraatiolta ja edelleen Alzheimerin taudin kehittymiseltä. Viime vuosina onkin julkaistu useita väestöpohjaisia seurantatutkimuksia, jotka ovat osoittaneet tupakoinnin altistavan muistisairauksille. Yhteensä 19 seurantatutkimusta sisältävä meta-analyysi osoittaa, että tupakointi lähes kaksinkertaistaa Alzheimerin taudin sekä aivoverenkiertosairauden muistisairauden riskin verrattuna tupakoimattomiin henkilöihin (9). Useat seurantatutkimukset ovat osoittaneet tupakoinnin aiheuttaman pitkäaikaisen riskin lisäyksen. Tupakointi keski-iässä altistaa dementiaoireyhtymän, Alzheimerin taudin ja aivo verenkiertosairauden muistisairauden kehittymiselle jopa vuosikymmeniä myöhemmin (10,11,12,13,14). Laajan yhdysvaltalaisen aineiston mukaan kaikkein suurin riski on runsaasti (2 askia tai enemmän) keski-iässä tupakoivilla (14). Lisäksi omassa suomalaisessa CAIDE (Cardiovascular risk factors, aging and dementia) -tutkimuksessa osoitimme, että riski sairastua dementiaoireyhtymään ja Alzheimerin tautiin on erityisen suuri niillä keskiiässä tupakoivilla henkilöillä, jotka kantavat perimässään väestötasolla yleisintä Alzheimerin taudin alt tiusgeeniä apolipoproteiini E (APOE) e4 -alleelia (11). Tämä geenimuoto löytyy noin kolmasosalta suomalaisista. APOE e4 -alleelin on todettu väestötasolla kaksin-kolminkertaistavan Alzheimerin taudin riskin verrattuna niihin, jotka eivät ole APOE e4 -alleelin kantajia (15). Myös muiden elintapatekijöiden (esim. vähäinen fyysinen aktiivisuus, runsas alkoholin käyttö ja runsas tyydyttyneiden rasvahappojen saanti) on todettu lisäävän dementiaoireyhtymän ja Alzheimerin taudin riskiä erityisesti geneettisesti alttiilla henkilöillä (16). Voikin olla, että Alzheimerin taudille geneettisesti alttiit henkilöt hyötyisivät elintapainterventioista jopa enemmän kuin APOE e4 -negatiiviset henkilöt. Geneettisen alttiuden ja ympäristötekijöiden yhteisvaikutukset eivät kuitenkaan ole yksiselitteisiä. Eräissä seurantatutkimuksissa tupakointi ei lisännyt sairastumisriskiä APOE e4 -kantajien keskuudessa, mutta tupakoivilla APOE e4 -negatiivisilla henkilöillä oli lisääntynyt riski sairastua Alzheimerin tautiin (12,17,18). Nämä erilaiset tutkimustulokset selittyvät todennäköisesti tutkimusasetelmien eroilla; CAIDE-tutkimus on ainoa, jossa on selvitetty APOE:n ja tupakoinnin yhteisvaikutusta nimenomaan keskiiässä, eli ennen kuin muistisairauteen liittyvä neurodegeneratiivinen prosessi on todennäköisesti ehtinyt käynnistyä aivoissa. Sekä muistisairaudet että APOE e4 -alleeli lisäävät kuolleisuutta, ja iäkästä väestöä tutkittaessa tämän seikan aiheuttama väestön valikoituvuus voi vaikuttaa tutkimustuloksiin. Joka tapauksessa geneettisten tekijöiden lisäksi elintavoilla näyttää olevan merkittävä vaikutus muistisairauksien kehittymiseen. Tämä antaakin toivoa niille henkilöille, joiden suvussa Alzheimerin tautia esiintyy paljon; terveitä elintapoja noudattamalla voi mahdollisesti vaikuttaa omaan sairastumisriskiinsä. Ravitsemuksen vaikutus muistisairauksien kehittymiseen on paljon mielenkiintoa herättävä aihe, jota on myös tutkittu kiivaasti (19). Useissa seurantatutkimuksissa on osoitettu, että runsas kasviksien ja hedelmien syönti saattaa hidastaa tiedonkäsittelyn toimintojen heikkenemistä ikääntyessä sekä suojata dementiaoireyhtymältä (20). Runsaasti monityydyttymättömiä omega-3-rasvahappoja sisältävän kalan syöminen saattaa myös vaikuttaa edullisesti tiedonkäsittelyn toimintoihin (21). Useissa seurantatutkimuksissa on havaittu ns. Välimeren ruokavaliota noudattavien henkilöiden olevan vähemmän alttiita tiedonkäsittelyn toimintojen heikkenemiselle sekä Alzheimerin taudille kuin verrokkien (22). Nämä tutkimustulokset tukevat oletusta, että terveellisistä ravitsemustottumuksista voi olla hyötyä muistisairauksien ennaltaehkäisyssä. Vaikutuksen on arveltu osittain välittyvän terveellisen ravinnon sisältämien vitamiinien, esim. antioksidantteina toimivien C- ja E-vitamiinin, D-vitamiinin sekä B-ryhmän vitamiinien, kautta. Kuitenkaan vankkaa näyttöä synteettisten vitamiinivalmisteiden käytöstä muistisairauksien ehkäisyssä ei ole saatu (23). Terveellisen ruokavalion kokonaishyödyt siis todennäköisesti ulottuvat yli yksittäisten ravitsemuksellisten tekijöiden vaikutuksen, ja kokonaisvaltaisesti terveellisten elintapojen vaikutukset ovat todennäköisesti enemmän kuin osiensa summa (24). 2708

3 tieteessä 24 Norton MC ym. Lifestyle behavior pattern is associated with different levels of risk for incident dementia and Alzheimer s disease: the Cache County study. J Am Geriatr Soc 2012;60: Launer LJ ym. Midlife blood pressure and dementia: the Honolulu-Asia aging study. Neurobiol Aging 2000;21: Kivipelto M ym. Midlife vascular risk factors and Alzheimer s disease in later life: longitudinal, population based study. BMJ 2001;322: Whitmer RA ym. Midlife cardiovascular risk factors and risk of dementia in late life. Neurology 2005;64: Skoog I ym. 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet 1996;347: Qiu C ym. Decline in blood pressure over time and risk of dementia: a longitudinal study from the Kungsholmen project. Stroke 2004;35: Notkola IL ym. Serum total cholesterol, apolipoprotein E epsilon 4 allele, and Alzheimer s disease. Neuroepidemiology 1998;17: Solomon A ym. Serum cholesterol changes after midlife and late-life cognition: twenty-one-year followup study. Neurology 2007;68: Ott A ym. Diabetes mellitus and the risk of dementia: the Rotterdam study. Neurology 1999;53: Peila R ym. Honolulu-Asia aging study group. Type 2 diabetes, APOE gene, and the risk for dementia and related pathologies: the Honolulu-Asia aging study. Diabetes 2002;51: Xu WL ym. Diabetes mellitus and risk of dementia in the Kungsholmen project: A 6-year follow-up study. Neurology 2004;63: Vagelatos NT, Eslick GD. Type 2 diabetes as a risk factor for Alzheimer s disease: the confounders, interactions, and neuropathology associated with this relationship. Epidemiol Rev 2013;35: Crane PK ym. Glucose levels and risk of dementia. N Engl J Med 2013;369: Luchsinger JA ym. Improved diabetes control in the elderly delays global cognitive decline. J Nutr Health Aging 2011;15: Peters R ym. Incident dementia and blood pressure lowering in the hypertension in the very elderly trial cognitive function assessment (HYVET-COG): a double-blind, placebo controlled trial. Lancet Neurol 2008;7: Strandberg T, Strandberg A. Statiinihoito ja kognitio. Duodecim 2013;129: Luchsinger JA ym. Aggregation of vascular risk factors and risk of incident Alzheimer disease. Neurology 2005;65: Sparks DL ym. Cortical senile plaques in coronary artery disease, aging and Alzheimer s disease. Neurobiol Aging 1990;11: Sydän- ja verisuonisairauksien vaaratekijät ja muistisairaudet Monen sydän- ja verisuonisairauksiin perinteisesti yhdistetyn vaaratekijän on todettu altistavan myös muistisairauksille. Korkea verenpaine lisää riskiä sairastua mm. sydänsairauksiin ja aivoverenkiertohäiriöihin, ja lisäksi useat seurantatutkimukset ovat osoittaneet erityisesti keski-iän kohonneen verenpaineen altistavan myös dementiaoireyhtymälle ja Alzheimerin taudille myöhemmällä iällä (25,26,27). Mielenkiintoinen havainto on, että verenpainetason saatetaan nähdä laskevan dementiaoireyhtymän puhkeamista edeltävien vuosien aikana (28,29). Samanlainen yhteys on nähty myös kolesterolitason sekä muistisairauksien välillä. Suuri kolesterolipitoisuus keski-iässä altistaa dementia oireyhtymälle ja Alzheimerin taudille (26,27,30), kun taas laskeva kolesterolitaso vanhemmalla iällä saattaa edeltää sairauden puhkeamista (30,31). Molemmat ilmiöt todennäköisesti heijastavat aivojen neurodegeneratiivista prosessia, ja osittain mukana voi myös olla muistisairauteen liittyvien elintapamuutosten (ruokavalio, fyysinen aktiivisuus, tupakointi jne.) vaikutusta. Myös diabeteksen on osoitettu lisäävän paitsi sydänsairauksien myös dementiaoireyhtymän ja Alzheimerin taudin riskiä (32,33,34,35). Aivan viime aikoina on esitetty myös, että korkeampi, vielä normaaliksi luokiteltava, sekä lievästi suurentunut, veren glukoosipitoisuus lisäisi dementiaoireyhtymän riskiä verrattuna matalampiin arvoihin (36). Lisäksi on esitetty, että hyvä glukoositasapaino hidastaisi tiedonkäsittelyn toimintojen heikkenemistä (37). Koska monen vaaratekijän on osoitettu vaikuttavan muistisairauksien kehittymiseen jo ainakin keski-iästä lähtien, tulisi preventiotutkimusten olla pitkäaikaisia, ja näihin tekijöihin tulisi todennäköisesti puuttua jo varhain merkitsevän vaikutuksen aikaansaamiseksi. Verenpaineen ja dyslipidemian pitkäkestoisen lääkehoidon merkitystä muistisairauksien ehkäisyssä ei tunneta, koska hyviä pitkäkestoisia primaarista ehkäisyä koskevia tutkimuksia ei ole tehty. HYVET-tutkimuksen (Hypertension in the very elderly trial) yhteydessä tehty pieni meta- analyysi kuitenkin osoittaa, että iäkkäiden verenpaineen hoito voi vähentää dementiaoireyhtymän riskiä (38). Statiinihoidon osalta vastaava näyttö puuttuu (39). Lisäksi on todettu, että vaaratekijöiden kasautuminen on erityisen haitallista, ja muistisairauksien riskin pienentämiseksi tulisikin todennäköisesti pyrkiä hoitamaan useita vaaratekijöitä samanaikaisesti yksittäisiin tekijöihin keskittymisen sijasta (26,27,40). Sydänsairaudet voivat lisätä muistisairauksien riskiä Sydänsairauksien ja muistisairauksien yhteydestä on saatu viitteitä epidemiologisten tutkimusten lisäksi myös neuropatologisissa tutkimuksissa. Jo 1990-luvulla havaittiin, että sepelvaltimotautia sairastavilla dementoitumattomilla henkilöillä on aivojen neuropatologisessa tutkimuksessa selvästi enemmän Alzheimerin taudille ominaisia aivomuutoksia eli amyloidiplakkeja verrattuna henkilöihin, joilla ei ole sepelvaltimotautia (41,42,43). Sittemmin useissa seurantatutkimuksissa on selvitetty ateroskleroosin sekä sepelvaltimotaudin yhteyttä muistisairauksiin. Sepelvaltimotaudin on havaittu altistavan dementiaoireyhtymälle, Alzheimerin taudille ja aivoverenkiertosairauden muistisairaudelle ainakin yli 65-vuotiaassa väestössä (40,44,45,46,47,48). Myös eteisvärinän vaikutusta muistisairauksiin on selvitetty useassa seurantatutkimuksessa. Eteisvärinä altistaa embolisaation kautta iskeemisille aivoverenkiertohäiriöille ja sitä kautta aivohalvauksen jälkeiselle dementialle (49). Myös väestöpohjaisissa tutkimuksissa sen on raportoitu lisäävän dementiaoireyhtymän, Alzheimerin taudin ja aivoverenkiertosairauden muistisairauden riskiä (50,51). Toisaalta kaikissa seurantatutkimuksissa yhteyttä ei ole havaittu eikä yhteys etenkään Alzheimerin tautiin ole aivan yhtä selvä kuin aivoverenkiertosairauden muistisairauteen (52,53,54). Eteisvärinä saattaa vaikuttaa muistisairauden kliiniseen kuvaan; sen on todettu jouduttavan lievän kognitiivisen heikentymisen muuntumista dementiaoireyhtymäksi sekä jouduttavan Alzheimerin taudin oireiden etenemistä (55,56). Vuonna 2011 julkaistun, yhteensä 14 tutkimusta sisältävän, meta-analyysin mukaan eteisvärinään liittyy keskimäärin kaksinkertainen riski sairastua dementiaoireyhtymään. Vaikutus on selvin aivohalvauksen sairastaneilla henkilöillä, muussa väestössä yhteys ei ole yhtä selvä ja asiassa tarvitaan vielä lisätutkimuksia (57). Yleisistä sydänsairauksista myös sydämen vajaatoiminnan 2709

4 Katsaus 42 Soneira CF, Scott TM. Severe cardiovascular disease and Alzheimer s disease: senile plaque formation in cortical areas. Clin Anat 1996;9: Beeri MS ym. Coronary artery disease is associated with Alzheimer disease neuropathology in APOE4 carriers. Neurology 2006;66: Aronson MK ym. Women, myocardial infarction, and dementia in the very old. Neurology 1990;40: Brayne C ym. Vascular risks and incident dementia: results from a cohort study of the very old. Dement Geriatr Cogn Disord 1998;9: Ross GW ym. Characterization of risk factors for vascular dementia: the Honolulu-Asia aging study. Neurology 1999;53: Newman AB ym. Dementia and Alzheimer s disease incidence in relationship to cardiovascular disease in the cardiovascular health study cohort. J Am Geriatr Soc 2005;53: Chen R ym. Incident dementia in a defined older chinese population. PLoS One 2011;6:e Mackowiak-Cordoliani MA ym. Poststroke dementia in the elderly. Drugs Aging 2005;22: Miyasaka Y ym. Risk of dementia in stroke-free patients diagnosed with atrial fibrillation: data from a community-based cohort. Eur Heart J 2007;28: Bunch TJ ym. Atrial fibrillation is independently associated with senile, vascular, and Alzheimer s dementia. Heart Rhythm 2010;7: Frishman WH ym. Twenty-four-hour ambulatory electrocardiography in elderly subjects: prevalence of various arrhythmias and prognostic implications (report from the bronx longitudinal aging study). Am Heart J 1996;132: Rastas S ym. Atrial fibrillation, stroke, and cognition: a longitudinal population-based study of people aged 85 and older. Stroke 2007;38: Marengoni A ym. Atrial fibrillation, stroke and dementia in the very old: a population-based study. Neurobiol Aging 2011;32: Forti P ym. Atrial fibrillation and risk of dementia in non-demented elderly subjects with and without mild cognitive impairment (MCI). Arch Gerontol Geriatr 2007;44 Suppl 1: Mielke MM ym. Vascular factors predict rate of progression in Alzheimer disease. Neurology 2007;69: Kwok CS ym. Atrial fibrillation and incidence of dementia: a systematic review and metaanalysis. Neurology 2011;76: Almeida OP, Flicker L. The mind of a failing heart: A systematic review of the association between congestive heart failure and cognitive functioning. Intern Med J 2001;31: on osoitettu heikentävän tiedonkäsittelyn toimintoja (58). Yhden tutkimuksen mukaan se voi altistaa dementiaoireyhtymälle ja Alzheimerin taudille ainakin yli 75-vuotiaiden keskuudessa (59). Omassa CAIDE-tutkimuksessamme olemme myös selvittäneet sekä keski-iän että myöhäisiän sepelvaltimotaudin, eteisvärinän ja sydämen vajaatoiminnan vaikutusta dementiaoireyhtymän ja Alzheimerin taudin riskiin yli 25 vuoden seuranta-aikana (60). Erityisesti myöhäisiän eteisvärinän todettiin lisäävän riskiä sairastua sekä dementiaoireyhtymään että Alzheimerin tautiin. Myös sydämen vajaatoiminta myöhäisiässä vaikutti lisäävän sairastumisriskiä, mutta tulos ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Henkilöillä, joilla oli diagnosoitu vähintään yksi näistä sydänsairauksista myöhemmällä iällä, oli lähes kaksinkertainen riski sairastua dementiaoireyhtymään kuin niillä henkilöillä, joilla ei ollut mitään näistä sydänsairauksista. Tämän tutkimuksen mukaan keski-iän sydänsairaudet tai sepelvaltimotauti yksinään eivät lisää muistisairauden riskiä. Sydänsairauksien ja muistisairauksien yhteyden mekanismit ovat vielä epäselviä. Sairauksilla on yhteisiä vaaratekijöitä, mutta vaikuttaa siltä, että sydänsairauksilla on myös itsenäinen muistisairauksien riskiä lisäävä vaikutus. Ateroskleroosiin liittyvän inflammaation ja oksidatiivisen stressin on arveltu olevan merkitseviä välittäviä mekanismeja, sillä näiden tekijöiden tiedetään olevan tärkeitä myös Alzheimerin taudin patofysiologiassa (61,62). Eteisvärinään sekä erityisesti sydämen vajaatoimintaan liittyvä sydämen pumppauskyvyn heikentyminen saattaa johtaa aivojen hypoperfuusioon. Erään teorian mukaan tämä olisi jopa kriittinen tekijä aivojen neurodegeneratiivisen prosessin käynnistäjänä: aivojen verenkierron väheneminen haittaa hermosolujen ja gliasolujen hapen ja ravintoaineiden saantia vaikeuttaen solujen toimintaa ja laukaisten solukuoleman, ja johtaen lopulta Alzheimerin taudille tyypillisten neuropatologisten muutosten, amyloidiplakkien ja neurofibrillivyyhtien, kehittymiseen (63). Keuhkosairaudet ja muistisairauksien riski Keuhkosairauksien yhteyttä muistisairauksien riskiin ei ole tutkittu yhtä laajasti kuin sydänsairauksia. Keuhkoahtaumataudin yleisyys lisääntyy ikääntyessä, ja se on maailmanlaajuisesti merkittävä lisääntyneen kuolleisuuden ja toimintakyvyn heikentymisen aiheuttaja. Usean poikkileikkaus- ja tapaus-verrokkitutkimuksen mukaan keuhkoahtaumatautipotilaat suoriutuvat verrokkeja huonommin tiedonkäsittelyn toimintojen testeissä (64,65,66,67,68,69). Tutkimuksissa on myös havaittu, että keuhkojen toiminta jo keski-iässä ennakoi myöhempää tiedonkäsittelyn toimintojen tilaa; keski-iän huonompi uloshengityksen sekuntikapasiteetti (FEV 1 ) oli yhteydessä myöhempään huonompaan tiedonkäsittelyn toimintaan yhdessä 23 vuotta kestäneessä seurantatutkimuksessa, ja eräs tutkimus osoittaa keski-iän hyvän keuhkojen toiminnan vähentävän riskiä sairastua dementiaoireyhtymään ja Alzheimerin tautiin 20 vuoden seurannassa (70,71). Astman yhteyttä muistisairauksiin on tutkittu varsin vähän. Ruotsalainen yli kaksosparia sisältänyt tutkimus ei löytänyt yhteyttä keski-iän astman ja myöhemmän dementiaoireyhtymän riskin välillä, vaikkakin atopia keski-iässä altisti Alzheimerin taudille 22 vuoden seurannassa (72). Tiedot astman ja atopian diagnooseista perustuivat tutkimushenkilöiden keski-ikäisinä täyttämän itse täytettävän kyselylomakkeen tietoihin ja dementiadiagnoosit kansallisiin kattaviin rekisteritietoihin. Astman vaikutusta dementiaoireyhtymän riskiin on selvitetty myös yhdessä väestöpohjaisessa poikkileikkaustutkimuksessa, jossa ei löytynyt yhteyttä näiden välillä (73). Myös tässä tutkimuksessa tieto astmadiagnoosista perustui tutkimushenkilöiden itseraportointiin. Tähän raportointimenetelmään liittyy aina epävarmuutta tietojen luotettavuudesta, mikä on otettava huomioon tuloksia arvioitaessa. Keuhkoahtaumataudin ja astman oireet muistuttavat osittain toisiaan, ja tarkka erotusdiagnostiikka voi olla haastavaa etenkin vanhemmassa väestössä. Erityisesti iäkkäämmillä henkilöillä voi myös esiintyä piirteitä molemmista keuhkosairauksista. Suomalainen CAIDE on ensimmäinen tutkimus, joka on selvittänyt keuhkoahtaumataudin ja astman pitkäaikaista vaikutusta myöhempään lievän kognitiivisen heikentymisen ja dementiaoireyhtymän riskiin yli 25 vuoden seurannassa (74). Tässä tutkimuksessa ne henkilöt, joilla oli jompikumpi tai molemmat keuhkosairaudet keski-iässä, sairastuivat myöhemmin lähes kaksi kertaa todennäköisemmin lievään 2710

5 tieteessä 59 Qiu C ym. Heart failure and risk of dementia and Alzheimer disease: a population-based cohort study. Arch Intern Med 2006;166: Rusanen M ym. Heart diseases and long-term risk of dementia and Alzheimer s disease: a populationbased CAIDE study. J Alzheimers Dis 2014;42: Markesbery WR. Oxidative stress hypothesis in Alzheimer s disease. Free Radic Biol Med 1997;23: Akiyama H ym. Inflammation and Alzheimer s disease. Neurobiol Aging 2000;21: de la Torre JC. How do heart disease and stroke become risk factors for Alzheimer s disease? Neurol Res 2006;28: Grant I ym. Neuropsychologic findings in hypoxemic chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 1982;142: Incalzi RA ym. Chronic obstructive pulmonary disease. an original model of cognitive decline. Am Rev Respir Dis 1993;148: Liesker JJ ym. Cognitive performance in patients with COPD. Respir Med 2004;98: Ozge C, Ozge A, Unal O. Cognitive and functional deterioration in patients with severe COPD. Behav Neurol 2006;17: Klein M ym. Impact of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) on attention functions. Respir Med 2010;104: Thakur N ym. COPD and cognitive impairment: the role of hypoxemia and oxygen therapy. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2010;5: Chyou PH ym. Pulmonary function measures as predictors and correlates of cognitive functioning in later life. Am J Epidemiol 1996;143: Guo X ym. Midlife respiratory function and incidence of Alzheimer s disease: a 29-year longitudinal study in women. Neurobiol Aging 2007;28: Eriksson UK ym. Asthma, eczema, rhinitis and the risk for dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 2008;25: Ng TP ym. Mental disorders and asthma in the elderly: a population-based study. Int J Geriatr Psychiatry 2007;22: Rusanen M ym. Chronic obstructive pulmonary disease and asthma and the risk of mild cognitive impairment and dementia: a population based CAIDE study. Curr Alzheimer Res 2013;10: Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur Respir J 2009;33: Rahman I ym. Systemic oxidative stress in asthma, COPD, and smokers. Am J Respir Crit Care Med 1996;154: Gibson GE ym. Brain dysfunction in mild to moderate hypoxia. Am J Med 1981;70: Brookmeyer R ym. Projections of Alzheimer s disease in the United States and the public health impact of delaying disease onset. Am J Public Health 1998;88: Kuvio 1. kognitiiviseen heikentymiseen tai dementiaoireyhtymään kuin ne henkilöt, joilla ei ollut kumpaakaan keuhkosairautta. Sairastuminen näihin keuhkosairauksiin vasta myöhemmällä iällä, keski-iän jälkeen, oli hieman yllättävästi käänteisesti yhteydessä myöhäisiän lievän kognitiivisen heikentymisen ja dementiaoireyhtymän riskiin. Tämä tulos voi kuitenkin heijastaa sekä näihin keuhkosairauksiin että muistisairauksiin liittyvän lisääntyneen kuolleisuuden aiheuttamaa tutkimusharhaa. Voi myös olla, että vasta myöhemmällä iällä puhkeavat keuhkosairaudet eivät ehdi merkitsevästi myötävaikuttaa muistisairauden kehittymiseen johtavaan aivojen pitkäkestoiseen neurodegeneratiiviseen prosessiin. Sekä keuhkoahtaumataudin että astman hoitomahdollisuudet ovat myös saattaneet parantua tutkimuskäyntien välillä siten, että myöhemmässä iässä todetut keuhkosairaudet ovat olleet paremmassa hoitotasapainossa kuin keski-iässä todetut. Voi myös olla, että niillä henkilöillä, jotka sairastuvat keuhkoahtaumatautiin tai astmaan vasta myöhäisiällä on sellaisia elimistön suojamekanismeja, jotka estävät sairauden puhkeamista aiemmin, ja nämä samat tekijät voivat myös suojata muistisairauksilta. Myös tässä tutkimuksessa keuhkoahtaumatauti- ja astmadiagnoosit perustuivat tutkimushenkilöiden keski-ikäisinä täyttämän itse täytettävän kyselylomakkeen tietoihin. Keuhkoahtaumataudin yleisin aiheuttaja on tupakointi, ja koska tupakointi altistaa muistisairauksille, tämä voi olla yksi välittävä mekanismi keuhkoahtaumataudin ja muistisairauksien välillä. Keuhkoahtaumatautipotilailla on todettu esiintyvän monia muitakin keuhkojen ulko puolisia sairauden manifestaatiota, muun muassa lihaskudoksen vähenemistä, osteoporoosia, anemiaa, masennusta ja sepelvaltimotautia (75). On ehdotettu, että keuhkoahtaumatautiin liittyvä elimistön lisääntynyt inflammaatio toimisi tässä välittävänä tekijänä. Pitkäaikainen inflammaatio on keskeinen tekijä myös astmassa. Inflammatoristen tekijöiden tiedetään olevan tärkeitä myös Alzheimerin taudin patofysiologiassa (62). Keuhkoahtaumataudin ja astman taudinkuvaan kuuluvien akuuttien pahenemisvaiheiden yhteydessä elimistön oksidatiivinen stressi kasvaa, ja myös se voi vaikuttaa neurodegeneratiiviseen prosessiin aivoissa (61, 76). Lisäksi erityisesti edenneeseen keuhkoahtaumatautiin liittyvä hypoksemia saattaa häiritä aivojen välittäjäaineiden, mukaan lukien asetyylikoliinin, metaboliaa (77). Kuitenkin tiedonkäsittelyn toimintojen vaikeuksia on todettu myös sellaisilla keuhkoahtaumatautipotilailla, joilla ei ole hypoksemiaa, joten todennäköisesti muitakin välittäviä mekanismeja on olemassa (66). Useat riskitekijät vaikuttavat muistisairauksien kehittymiseen koko elämänkaaren ajan. Lopuksi On todennäköistä, että geneettisten tekijöiden ja elintapatekijöiden lisäksi myös muut sairaudet voivat vaikuttaa muistisairauksien kehittymiseen (kuvio 1). Koska dementiaoireyhtymään johtava neurodegeneratiivinen prosessi aivoissa käynnistyy jo useita vuosia tai vuosikymmeniä ennen kliinisten oireiden ilmenemistä, täytyy vaaratekijöitä selvittävien tutkimusten olla riittävän pitkiä, jotta löytäisimme ne oleelliset teki- Syntymä Lapsuus Aikuisikä Vanhuus Nuoruus Keski-ikä Terveet aivot Geenit Ympäristö Dementiapotilaan aivot 2711

6 katsaus 79 Kivipelto M ym. The Finnish geriatric intervention study to prevent cognitive impairment and disability (FINGER): Study design and progress. Alzheimers Dement 2013;9: sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Minna Rusanen: apurahat (Juho Vainion säätiö, Maire Taposen säätiö, Uulo Arhion rahasto, Duodecim). Tiia Ngandu: Luentopalkkio (Actavis, Novartis) Miia Kivipelto: Luentopalkkio ( Novartis, Janssen, Pfizer, Merz), Advisory Board (Pfizer, Elan, Nutricia) jät, jotka vaikuttavat tämän prosessin käynnistymiseen ja etenemiseen aivoissa. Arvioiden mukaan Alzheimerin taudin alun viivästyttäminen viidellä vuodella vähentäisi sairauden esiintyvyyttä 50 prosentilla, jolloin muistisairauksiin liittyvät valtavat taloudelliset kustannukset ja huomattava inhimillinen kärsimyskin vähenisivät merkittävästi (78). Viimeaikaiset havainnot muiden sairauksien vaikutuksesta muistisairauksien kehitykseen kannustavat näiden sairauksien hyvään hoitoon läpi elämän senkin vuoksi, että vältyttäisiin myöhemmin sairastumasta yhä yleistyviin muistisairauksiin. Myös terveelliset elintavat voivat auttaa muistisairauksien ehkäisyssä. Tätä hypoteesia selvittäviä kliinisiä tutkimuksia onkin parhaillaan menossa. Suomessa on meneillään yksi maailman ensimmäisistä laajoista interventiotutkimuksista (FINGER, Finnish geriatric intervention study to prevent cognitive impairment and dementia), jossa pyritään ennalta ehkäisemään muistitoimintojen heikentymistä monitekijäisellä elintapainterventiolla (79). Nämä tutkimustulokset voivat jatkossa auttaa kehittämään tehokkaita menetelmiä muistisai rauksien ennaltaehkäisemiseksi, ja kohdentamaan toimenpiteet niitä eniten tarvitseville. n English summary > in english Lifestyle factors, heart disease and pulmonary disease and the risk of memory disorders 2712

7 tieteessä english summary Minna Rusanen MD, Ph.D. North Karelia Central Hospital, Joensuu, Finland Tiia Ngandu Miia Kivipelto Lifestyle factors, heart disease and pulmonary disease and the risk of memory disorders As people are surviving into more advanced age, prevention of memory disorders has turned into a major public health challenge. Dementia is highly prevalent especially among the elderly, and Alzheimer s disease (AD) is the most common cause of the disorder. Data on several lifestyle related and cardiovascular factors as risk factors for dementia and AD have been accumulating during recent years. For example, high blood pressure, high serum cholesterol and diabetes as well as smoking, frequent alcohol drinking, low physical activity and obesity are found to increase the risk of dementia and AD. Furthermore, it has been shown that these factors start to affect risk at least from midlife onwards. Many heart diseases are common among the elderly. Among these especially coronary heart disease, atrial fibrillation and heart failure may also influence the risk of developing dementia and AD. Mechanisms mediating this association may be related to increased inflammation and oxidative stress in the body. Furthermore, inadequate blood flow from the heart into the brain related to these disorders may cause cerebral hypoperfusion and result in neuronal damage. The common pulmonary diseases chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma have also been linked with an increased risk of memory disorders in late life. Increased inflammation and oxidative stress together with hypoxaemia related especially to COPD have also been suggested as important mechanisms behind this association. The current data improve our understanding that dementia results from various partly modifiable risk factors, not all necessarily directly affecting the brain itself. Thus, it may be possible to reduce the risk of memory disorders in late life by adopting a healthy lifestyle in early life. Prevention and effective treatment of heart diseases and pulmonary diseases may also be important from the perspective of brain health and cognitive functioning. The ongoing intervention studies, including the Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability (FINGER), are designed in to help us in developing effective intervention strategies to prevent or delay the onset of cognitive impairment and dementia. 2712a