SUKUTUTKIMUKSEN MERKTTYS LAAKETIETEESSA. jat. Per inttiteki

Transkriptio

1 Matti Salo SUKUTUTKIMUKSEN MERKTTYS LAAKETIETEESSA Per inttiteki jat Perintdtekijiit ovat jokaisen solun tunassa sijaitseva ohjeisto, jonka avul- 1a tapahtuu - munasolun hedelmditymisestd ldhtien kuolemaan saakka - koko elimistcin rakentuminen ja uusiutuminen, sekd kaikklen elintoirnintojen szidte1y. Perintcitekijdt periytyvdt jd1ke1disi11e sukusolujen, silttiijiden ja munasolujen, kautta. Kromosomi Perintiitekijiit ovat solujen tumissa kronosomeissa, joita ihrni-se1ld on kaksi 23:n kromosomin sarjaa, e1i yhteensd 46 kappaletta. Krornosomi.t on numeroitu 1:std 23:een. Kutakin kromosomla on kaksi kappaletta, joista toinen on perdisin aidllte ja toinen isdltd. Kunkin kromosomiparin jdsenid nimitetddn toistensa vastinkromosoneiksi. Kaksl 46:sta kromosomista on ns. sukukromosomia: naisilla molemmat ovat X-krornosomeja, miehi115 on yksi X-kromosomi ja yksi Y-kromosomi. Y-kromosoml on pleni, elke siitii lciydy vastingeenejd monellekaan X-kromosomin geeneista. Geeni Kronosoneissa sijaitseva perimd nuodostuu edelleen pienemmistd osasista, geeneistd. Yksl geeni sisiiltiiii ohjeet yhden valkuaisaineen rakentamiseen. Tdmd valkuaisaine on joko solujen ja kudosten rakennusmateriaalia tai solujen toimintoja ohjaava entsyymi. Koko 46:n krornosomin kromosomistossa on arveltu olevan noin geenie. Kussakin solutyyplssii vain pieni osa niiistd on kdytcissd. Esimerkiksi lihassolussa kdytetddn ainoastaan sellaisia geenejd, jotka ohjaavat lihaskudokselle ominaisten (kuten supi stumiskykyi sten ) valkuaisaineiden rakentamista. Kuten krornosomejakln on kutakin geeniiikin ihmiselld kaksi kappaletta, yksi kurnrnaltakin vanhemmalta. Neite kutsutaan vastingeeneiksi. Yhden geenin paikkaa kronosomissa nimitetddn lokukseksi (paikaksi). Yhden geenin erilaisia muunnoksia sanotaan a11ee1eiksi. Jos molenrnac vastingeenit ovat tdsmdlleen samanlaisia, sanotaan ihmistd tdrndn geenin suhteen homotsygoottlseksi. Jos vastingeenit ovat erl a11ee1eja, on kyseessd heterotsygotia. DNA Kun uvu11a krornosomien ja geenlen tutkimuksessa edettiin mikroskooppitasolta molekyylitasolle, havaittiin koko kromosomiston ja kaikklen geenin nuodostuvan orgaanisesta yhdisteesta deoksiribonukleiinihaposta (e1i DNA: sata), jonka emdspareihin ihmisen perimd on ttkir5oitetturr. Yksi geeni rnuodostuu keskimddrin 1000:sta emesparista. Koko kromosomistossa arvioidaan olevan noln 3.5 rniljardia emdsparia. DNA on rakenteeltaan kaksolskierteinen juoste, joka ulottuu tihediin pakkautuneena kunkin kromosonin piidstd pddhdn. Koko kromosomiston DNA:n pituudeksi suoraksi vapautettuna on laskettu y1i 2 rn. Yhden emdsparin muutosta sanotaan mutaatioksi. Mutaatio voi aiheuttaa rrtautigeenin", e1i sen ohjein tuotettu va1- kuaisaine on epiikelpo rakennusaineeksi tai toimimaton entsyymi. Sukusoluissa tapahtuvat mutaatiot siirtyvdt jelkeleisiin. rrtautigeenistdrr aiheutuu perinncillinen sairaus.

2 Evoluutio Luonnossa syntyy jatkuvasti mutaatioita, joista suurin osa osoittautuu epiikelvoiksi. Osa kuitenkin osoittautuu edullisiksi, ja tekevdt geenistd aiempaa versiota paremman, Mutaation ldpikdynyt geeni, e1i uusl al1ee1i, voi tuoda yksi- 1ci11e ominaisuuden, jol1a se parj:ie muita parenmin ymperistdssden ja luontokappaleiden kamppailussa. Koko eliijkunnan evoluutio perustuu mutaatioihin. Perinniilliset taudit Jokaisella on perimzissddn arviolta viisi resessiivisesti e1i peittyvdsti periytyvee taudin geeniri. "Suomalaisiksi taudeiksitt kutsutaan perinncillisid sairauksia, joita esiintyy vain suonalaisvdestiissd tai ovat nuissa vdestdissd huomattavasti harvlnalsempia. Tdllaisia tauteja tunnetaan tiinii piiivdnd noin 30, ja uusia on tutkimuksen kautta ltiytynyt viirne vuosina noin yksi vuodessa. Suomessa diagnosoidaan niiitii sairauksia noin yksi tuhalta asukasta kohden vuodessa, yksittriistri tautia 1-10 vuodessa. PERIYTYMISTAVAT 1. Dominantti, e1i vallitseva, per iyt yninen Tdssri periytymistavassa yksi trtautigeenit' riittdii aiheuttarnaan sairauden, vaikka vastingeeni terve. Myds toisella vanhemmista on sairaus. Seuraavan lapsen riski saada sairaus on 50%. Sairaus niikyy jokaisessa sukupolvessa. Poikkeuksena on tapaukset, joissa geenillii on ns. epdtdydellinen ldpdisy (geenin vaikutus ei aina tule ilmi)' tai jos kyseessd on tuore rrutaatio. Negatiivinen luonnon valinta karsii tttautigeen1a. Esirnerkkejii tdmdn periytyrnistavan sairauksista: - l,larfanin oireyhtymd - sarveiskalvon verkkomainen dystrofia - farniliaalinen hvperkolesterolemia. 2. Resessiivinen, peittyve, peittyvii, periytyminen 6 Tiissd periytymistavassa sairaus ilrnenee vain homotsygootilla. Molernmat vanhemmat ovat heterotsygootteja, e1i geenin kantajia. Seuraavan lapsen riski saada sama sairaus on 25%. Periytyminen suvussa tapahtuu heterotsygoottien vdlitykse11d, jotka itse ovat terveitd. Honotsygootit usein karsiutuvat, e1i eivdt e1d sukukypsddn ikridn saakka. Resessiivisesti periytyvdt sairaudet eivdt tyypillisesti ilmene liihesk2iiin jokaisessa sukupolvessa. Esimerkkejd tdmdn periytymistavan sairaukslsta: - synnynnndinen suomalaistyyppinen nefroosi - AGU - Sa11an tauti. 3. X-kronosoninen periytyninen Sukupuoleen liittyva periytyminen; jos X-krornosomissa on tttautigeenitt, i1- menee sairaus rni-espuolisissa, koska y- kromosomista puuttuu vastingeeni. Nalspuoliset suvun jdsenet geenin kantajia, nutta itse terveitd- Esimerkkejd tdrndn perlytymistavan sairauksista: - retinosklisi - hernofilia A. 4. Poly- e1i monigeeninen periytyninen Useat ihmisen ominaisuuksista ovat useamman kuin yhden geenin sddtelemid. Tdllciin on kyse polygeenisestd peri-ytymisestd. Esimerkkinii tiillaisista ominaisuukslsta on dlykkyys. Mycis sairaus voi o11a useanman geenin aikaansaama. Eslrnerkkind tiillaisista sairauksista on perinn6llinen rasva-alneenvaihdunnan hdiriii, ns. polygeenlnen hyperlipidemia. SUOMEN VJiESTORAKENNE Isolaatio, eristyneisyys Tyypillistd Suonen vdestcjlle on pienuus, eristyneisyys ja pysyvyys. Perustajaveestdn muutto Suornenlahden ete15- puolelta tapahtui uvu11e mennesss. Perustajavaest<jn mddrd on o11ul pien i, todenndkcjisemmin kymmenid tuhansia, mutta ei satoja tuhansia uvun jd1-

3 keen uutta muuttoliiketta on o11ut eriltdin viihiin. Suoneen nuuttaneet ja heidiin j;i1keldisensd nuodostavat perusisolaatln. Tiime tapahtui ennen ukua luvun jdlkeen muuttoliike jatkui rannikolta ja Savosta maan sisdosiin ja viiest6 jakaantui pienernpiin ja pienempiin yhdyskunt-iin, kyliin. Ndin muodostui j51ki-lsolaatit. Suornen maaseudulle ominainen harva asutus sai alkunsa uvu1ta ldhtien maaseudun vdestii on o11ut hyvin pysyviid. Muuttoliikette kylistd tapahtui vain poispdin, kaupunkeihin. Vasta elinkeinoeldrndn muututtua naatalousvaltaisesta teollisuusvaltaiseksi alkoi vdestdn runsaampi muuttoliike, ja sen mydtd isolaattien purkautuminen. Suomessa tiimzi tapahtui mydhddn ja voimistui vasta uvu1ta l5htien. Vaikka muuttoliike rnaan sisdllb teollisturnisen mydtd on o11ut vilkasta, on muuttoliike ulkornailta Suomeen o11ut erittdin v2ihziistd. Ndin Suomi on edelleen sdilynyt perusisolaattina. Taulukko 1. Suomen viiestdmddrdn kehitys.ia maaseutuvdestcin osuus Asukas- luku Vuosikymmen s I r7" s7" " Maaseutuvdestdn osuus Koko rnaa Vaasan 1. 95% 927" BIZ Taulukko 2. Suomalaiset perlnncilliset taudit. Nditd tunnetaan ainakin 30. Listassa vain osa. Tdhdn mennessd kuvattu n. 27OO potilasta. Kuv.=kuvattu, Insid.=esiintyvyys, per.= norirrfrrminon = ei-sukukromosornaalinen oeittvvd AD= ei-sukukromosomaalinen va11 iiseva XR= kromosomissa peittyvdsti Tauti Kuv. Insid Per. Synnynndinen nefroosi 300 1:8000 Retinoskiisi 300 Sarveiskalvon verkkom. dystrofia AD Aspartyyl iglukosaminuria 190 1:26000 Dlastrofinen dysplasia 140 Progress. myoklonusepilepsia Koroideremia Infantiili keroidi 1ipofuskinoosi Meckelin oireyhtymd Rusto-hiushypopla sia Sa11an tauti HOGA APECED Mulibrey-nanismi K lorlfltrtnrrll Fruktoosi-in t ol eran ssi Non-ketoottinen hypero I vqi nemi a I2O 1: t : : : (I:12000) XR XR Musc 1e-eye-brain disease Lysinuurinen proteiiniinto :60000 Isolaation merkitys.l Perinncjllisyystieteen termi115 i1- rnaistuna vdestciisolaatissa vaikuttaa sattunan sysdys: isolaatissa tapahtuu resessiivisten e1i peittyvasti periytyvien tautien rikastuminen, koska homotsygotian todenndkciisyys kasvaa. Toisaalta samalla mekanisrnilla tapahtuu myds tautien katoa. Suomen jrilki-isolaateissa sukulaisuus on erittdin todenniikciinen viimeisten 10-sukupolven sisd11d, koska puolisot haettlln sanasta pitdjdstd, ja usein samasta kyliistdkin. Toisaalta on huonattavo, ettd homotsygoottisen taudin esiintyminen ei kerro sukulaisuudesta, vaan geenin rikastumisesta vaestdssd. Noin puolet niiistii taudeista on kuolemaan johtavia. Yksi kolrnannes jaa kehitysvammaiseksi. Yksi kolmannes karsii ndijn puutoksesta. Osaa voidaan auttaa munuaisen tai maksan siirrolla. Osassa tauteja on mahdollisuus sikiddiagnostiikkaan. Toisaalta sattunan sysdyksen ja isolaation seurauksena Suomen vdest6sta on liihes kadonnut tauteja' jotka muualla Euroopassa ovat yleisid perinncillisten 'ioukossa. tautien

4 T Taulukko 3. Perinncjllisie tauteja' jotka ovat Suomen vdestdssd muuhun Eurooppaan ndhden harvinaisia. Fenyyliketonur ia Sirppi soluanemia Albinismi Galaktosemla Tay-Sachs'in tauti Kystinen fibroosj- Tulevaisuus Jdlki-isolaateissa esiintyvdt resessiiviset taudit vdheneviit vdesttin sekoittuessa, isolaattien purkautuessa. Peruslsolaatissa esiintyvdt taudit eivdt vdhene, jos muuttoliike Suomeen pysyy olernattonana ja uusien geenien sekoittumista suomalaisvdestddn ei tapahdu. ttsuomalaisiatt Uusia tauteja liiytyy ede11een. Tautigeenin kantajuuden se1- vitys rnahdollistuu yhd useampien tautien kohda11a. SUKUTUTKIMUKSEN I.IERKTTYS PERIN- NOLLISTEN TAUTIEN SELVITTELYSSii Perustutkinus Selvittdd: l. ttuudentt sairauden periytyvyys 2. tttautigeenintt jakautuminen vdestdssd 3. I4ahdollisen yhteyden selvittdminen samanlaisen taudin rnuihin isolaatteihin Kliininen sairaalatyii Sukututkirnuksesta voi o11a apua diagnoosin varmistamisessa (tyrosinemiapotilaan isovanhemmat eivdt vol o11a [,apista eivdtkii Sal1an-tautipotilaan isovanhennat Pirkkalasta), LAHDEKIRJALLISUUS Markkanen M, Isaksson R, Norio R. Erikoista suvussanme - suomalainen tautiperintd lyhyesti. Duodecirn 1987; 103: Nevanlinna HR. Suomen vbestdrakenne - geneettinen ja genealoginen tutkimus. Kansaneliikelai toksen.iulkaisu ia Sarja A:9, 1973 Norio R. Kliinikon genetiikka. Duodecim 1972; 88: Palo J. Suomalaisille tyypilliset perinnijlliset neurologiset sairaudet. Suonen Lddkdrilehti 1988; 43(25)z

5 f;; r ;..'. '';..tl a ttt t '...t "...'.. tttt' ',J.1. il" '+. ',;,I,ui:;iaf :"r'i:li t,:t., 1,y ( M. Morkkonen, R. lsoksson io R. Norio Kuva 1. Eslmerkit suomen perusisolaatissa ja jerki-isolaatlssa rikastuneesta resessiivisesti peniylyvdsta sairaudesta. A. aspartyyllglukosaminuria (AGU). B. Saflan tauti.