LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 4

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN KAUPPANIMI Puregn 50 IU. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Puregn -valmiste sisältää kylmäkuivatun injektikuiva-aineen ja liuttimen injektinesteen valmistamista varten. Vaikuttava aine n rekmbinantti fllikkelia stimuliva hrmni (FSH) eli fllitrpiini (pinn fllitrpiini beta) Puregn -ampulli sisältää 50 IU FSH:ta, mikä vastaa 5 mikrg prteiinia (spesifinen biaktiivisuus in viv vastaa nin IU FSH/mg prteiinia 6 ). Puregn n lyfilisitu palln, nk. lysfäärin (50 IU) mutn. 3. LÄÄKEMUOTO Injektikuiva-aine. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Indikaatit Puregn n indikitu naisten hedelmättömyyden hitn seuraavissa tapauksissa: Anvulaati (myös munasarjjen mnirakkulatauti, PCOD), tapauksissa jissa ei le saatu vastetta klmifeenisitraattihitn. Hallittu munasarjjen hyperstimulaati useiden fllikkeleiden kypsyttämiseksi samanaikaisesti keinalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. keputkihedelmöitys/alkinsiirt (IVF/ET) ja sukuslujen siirt munatrveen (GIFT) sekä siittiön injisinti sytplasmaan (ICSI)]. 4.2 Annstus ja anttapa Yleistä Alla levat annssusitukset vat samat kuin virtsasta eristetyn FSH:n. Näitä annstuksia n käytetty Puregnin ja virtsasta eristetyn FSH:n vertailevissa kliinisissä tutkimuksissa. Tutkimusten mukaan Puregn n virtsasta eristettyä FSH:ta tehkkaampi siten, että sen tarvittava kknaisanns n pienempi ja prevulatrisen vaiheen saavuttamiseksi tarvittava hitaika lyhyempi. Siksi Puregnia nkin ehkä tarkituksenmukaista antaa pienempinä annksina kuin virtsasta eristettyä FSH:ta. Tällä pyritään paitsi ptimimaan fllikkelien kehitystä, myös minimimaan ei-tivttua munasarjjen hyperstimulaatin riskiä. Puregnin annsvahvuudet 50 ja 100 IU vat tähän tarkitukseen. Annstus Munasarjat reagivat hyvin yksilöllisesti eksgeenisiin gnadtrpiineihin, ja vaste saattaa vaihdella myös samalla ptilaalla. Siksi yhtenäisiä annsteluhjeita ei vida antaa, vaan annstus n svitettava yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Tähän tarvitaan ultraäänitutkimuksia ja estradilipitisuuksien seurantaa. GnRH-agnistilla aiheutetun aivlisäkkeen desensibilisaatin jälkeen suurempi Puregn-anns saattaa lla tarpeen riittävän fllikkelivasteen saavuttamiseksi. 6 Ph.Eur FSH:n biaktiivisuustestillä in viv ja mlaariekstinktikertimen perusteella 277 nm:ssä (ε s 8;mg-1cm-1) määritettynä 1,066. 5

3 Mlemmissa indikaatiissa kliininen kkemus Puregnin käytöstä perustuu krkeintaan klmen syklin pituiseen hitn. Yleisesti IVF: sta saatujen kkemusten perusteella hidn nnistumistas pysyy samanlaisena neljän ensimmäisen hitkerran ajan ja laskee vähitellen sen jälkeen.- Anvulaati Yleisesti susitellaan jaksttaista annstelua. Tavallinen alitusanns n 75 IU FSH:ta vurkaudessa. Tällä annstuksella jatketaan vähintään viikn ajan. Ellei selvää munasarjavastetta tdeta, vurkausiannsta suurennetaan asteittain, kunnes fllikkelin kasvun ja/tai plasman estradilitasjen perusteella tdetaan riittävä farmakdynaaminen vaste. Optimaaliseksi estradilitasn nusuksi katstaan % vurkaudessa. Tällä vurkausiannksella jatketaan prevulatriseen vaiheeseen asti. Prevulatrinen vaihe n saavutettu, kun dminivan fllikkelin läpimitta ultraäänitutkimuksessa n vähintään 18 mm ja/tai kun plasman estradilipitisuus n pg/ml ( pml/l). Yleensä tähän päästään 7 14 hitpäivän aikana. Tämän jälkeen Puregnin annstelu keskeytetään ja vulaatin indusimiseksi annetaan kringnadtrpiinia (hcg). Js munasluja kypsyy liikaa tai estradilipitisuudet nusevat liian npeasti, ts. estradilin määrä vurkaudessa yli kaksinkertaistuu 2 3 peräkkäisenä päivänä, vurkausiannsta tulee pienentää. Kska yli 14 mm:n fllikkelit vivat jhtaa raskauteen, useampi yli 14 mm:n prevulatrinen fllikkeli merkitsee mnisikiöraskauden riskiä. Tällöin hcg:a ei tule antaa mnisikiöisen raskauden välttämiseksi. - Hallittu munasarjjen hyperstimulaati keinalkuisessa lapsettmuuden hidssa Erilaisia stimulaati-hjelmia n mahdllista käyttää. Alitusannkseksi susitellaan IU vähintään neljänä ensimmäisenä päivänä. Tämän jälkeen anns vidaan svittaa yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Kliinisten tutkimusten mukaan ylläpitannkseksi riittää yleensä IU 6 12 päivän ajan. Jskus hita n kuitenkin jatkettava pitempään. Puregnia vidaan antaa jk yksinään tai yhdessä GnRH-agnistin kanssa ennenaikaisen luteinisaatin estämiseksi. Jälkimmäisessä tapauksessa vi lla tarpeen suurentaa Puregnin kknaisannsta. Fllikkeleiden kypsymistä seurataan ultraäänitutkimusten ja plasman estradilimääritysten avulla. Kun ultraäänitutkimuksessa havaitaan vähintään klme mm:n fllikkelia, ja estradilivaste n hyvä (plasmapitisuus pg/ml ( pml/l jkaista yli 18 mm:n fllikkelia khti), fllikkeleiden lpullinen kypsyminen käynnistetään antamalla hcg:tä. Munaslut kerätään tunnin kuluttua. Anttapa Puregn valmistetaan käyttöön liuttamalla se pakkauksessa levaan liuttimeen. Käyttövalmis lius tulee antaa heti. Kivun ja vudn välttämiseksi Puregn tulee injisida hitaasti lihakseen tai ihn alle. Ihn alle injisitaessa pistskhtia tulee vaihdella lipatrfian ehkäisemiseksi. Käyttämättä jäänyt injektineste n hävitettävä. Ptilas itse tai hänen kumppaninsa vi antaa ihnalaisen Puregn -pistksen saatuaan lääkäriltä selkeät timintahjeet. Lääkärin n varmistettava, että ptilas tai hänen kumppaninsa n saanut tarvittavan pastuksen pistksen antamisessa ja hallitsee piststekniikan. 4.3 Kntraindikaatit Munasarja-, rinta- ja khtukasvaimet. Hyptalamuksen- ja aivlisäkkeen kasvaimet. Raskaus tai imetys Selvittämätön verenvut emättimestä Yliherkkyys ihmisen gnadtrpiineille tai muille Puregnin sisältämille aineille Primaari munasarjjen timintahäiriö. Munasarjakystat tai suurentuneet munasarjat, jilla ei le yhteyttä munasarjjen mnirakkulatautiin (PCOD). Sukuelinten epämudstumat, jtka tekevät raskauden mahdttmaksi. Khdun sidekudskasvaimet, jtka tekevät raskauden mahdttmaksi. 6

4 4.4 Varitukset ja käyttöön liittyvät vartimet Muut kuin sukurauhasista jhtuvat hitamattmat umpieritystiminnan häiriöt (esim. kilpirauhasen, lisämunuaisen tai aivlisäkkeen timintahäiriöt) n suljettava pis. Mnisikiöisten raskauksien riski n suurentunut gnadtrpiinivalmisteilla aiheutetun vulaatin jälkeen. Vaikkakaan yliherkkyyttä Puregnille ei le raprtitu anafylaktiset reaktit vat mahdllisia. Ensimmäinen Puregn injekti n annettava lääkärin valvnnassa. Kska lapsettmuushita, erityisesti IVF-hita, saavilla naisilla n usein munanjhdinvauriita, khdunulkisen raskauden esiintyvyys vi lisääntyä. Siksi n tärkeätä varmistaa ultraäänellä varhaisessa vaiheessa, että raskaus n khdunsisäinen. Avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä raskaus päättyy keskenmenn useammin kuin muulla väestöllä. Ei-tivttu munasarjjen hyperstimulaati Hidn aikana n fllikkeleiden kehitystä seurattava ultraäänitutkimuksin, ja estradilimääritykset n tehtävä ennen hita ja säännöllisin välein hidn aikana.useiden fllikkelien samanaikaisen kypsymisen lisäksi saattaa estradilipitisuus nusta erittäin npeasti, esimerkiksi yli kaksinkertaistua päivittäin 2 3 peräkkäisenä päivänä, ja mahdllisesti jhtaa erittäin krkeisiin pitisuuksiin. Hyperstimulaati vidaan tdeta ultraäänitutkimuksella. Mikäli tällaista ei-tivttua hyperstimulaatita (jka ei liity hallittuun munasarjjen hyperstimulaatin keinalkuisten lisääntymismenetelmien yhteydessä) esiintyy, Puregn - annstelu n keskeytettävä. Tällöin raskautta tulee välttää, eikä hcg:ta tule antaa, kska se vi aiheuttaa supervulaatin lisäksi myös munasarjjen hyperstimulaati-ireyhtymän. Lievän munasarjjen hyperstimulaati-ireyhtymän kliinisiä ireita vat vatsakipu, pahinvinti, ripuli ja lievä tai khtalainen variiden ja munasarjakystjen suurentuminen. Jissakin harvinaisissa tapauksissa saattaa kehittyä hengenvaarallinen munasarjjen hyperstimulaati-ireyhtymä, jlle tyypillisiä vat suuret munasarjakystat (jtka vivat repeytyä), askites, usein hydrthrax, painnnusu. Harvinaisissa tapauksissa gnadtrpiinihidn aikana n esiintynyt valtimtrmbsia. Tämä n mahdllista Puregn /hcg hidn aikana. 4.5 Interaktit Puregnin ja klmifeenin samanaikainen käyttö saattaa vimistaa fllikkelivastetta. GnRHagnistilla aiheutetun aivlisäkkeen desensibilisaatin jälkeen saatetaan tarvita suurempia Puregn - annksia riittävän fllikkelivasteen aikaansaamiseksi. 4.6 Raskaus ja imetys Puregn ia ei saa käyttää raskauden eikä imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajkykyyn ja kneiden käyttökykyyn Valmisteen ei tiedetä vaikuttavan vireystilaan eikä keskittymiskykyyn. 7

5 4.8 Haittavaikutukset Ei-tivttua munasarjjen hyperstimulaatita n havaittu 5%:lla Puregnilla hidetuista ptilaista. Oireita n kuvattu khdassa Varitukset ja käyttöön liittyvät vartimet, khta 4.4.Reaktiita pistskhdassa (im, sc), mm. mustelmia, kipua, punitusta, turvtusta ja kutinaa n raprtitu, suurin sa reaktiista li lieviä. Yleisreaktiita ei le tdettu. Hidn aikana ei le havaittu vastaainemudstusta â-fllitrpiinille eikä isäntäsluperäisille prteiineille. On havaittu, että khdunulkisen- tai mnisikiöisen raskauden riski lisääntyy hieman.mentrpiini/ihmisen istukkagnadtrpiinin annn yhteydessä n harvinaisissa tapauksissa esiintynyt valtimtrmbsia, mikä n mahdllista myös Puregn /hcg hidn aikana. 4.9 Yliannstus Tutkimustulksia Puregnin akuutista tksisuudesta ihmisellä ei le käytettävissä, mutta Puregnin ja virtsan gnadtrpiinivalmisteiden akuutti tksisuus n eläintutkimuksissa tdettu erittäin vähäiseksi. FSH:n yliannstus saattaa aiheuttaa munasarjjen hyperstimulaatita (ks. Eitivttu munasarjjen hyperstimulaati, khta 4.4). 5. FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1 Farmakdynamiikka (ATC-kdi: gnadtrpiinit G03G) Puregn sisältää rekmbinanttia FSH:ta. Se n tutettu yhdistelmä-dna-tekniikalla hamsterin (Chinese hamster) munasarjaslulinjassa, jhn n transfektimenetelmällä siirretty ihmisen FSHalayksikön geenit. Primaari aminhappjärjestys n sama kuin lunnllisella ihmisen FHS:lla. Pieniä erja hiilihydraattiketjun rakenteessa tiedetään levan. FSH n välttämätön nrmaalin fllikkelin kasvun ja kypsymisen sekä sukurauhasten steriditutannn kannalta. Naisilla fllikkeleiden kehityksen käynnistyminen ja kest sekä fllikkelin kypsymisen ajankhta ja kypsien fllikkeleiden lukumäärä riippuu FSH:n määrästä. Puregnilla vidaankin stimulida fllikkeleiden kehitystä ja steriditutanta tietyissä sukurauhasten timintahäiriöissä. Puregnia vidaan käyttää myös useiden fllikkeleiden samanaikaiseen kypsyttämiseen keinalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. keputkihedelmöitys/alkinsiirt (IVF/ET), sukuslujen siirt munanjhtimeen (GIFT) sekä siittiön injisiminen sytplasmaan (ICSI)].Puregnin jälkeen annetaan yleensä hcg:ta, jka käynnistää fllikkelin lpullisen kypsymisen, meisin, ja vulaatin. 5.2 Farmakkinetiikka FSH:n huippupitisuus veressä saavutetaan nin 12 tunnissa lihakseen tai ihn alle annetun Puregninjektin jälkeen. Kska vaikuttava aine vapautuu hitaasti injektikhdasta ja eliminaatin puliintumisaika n keskimäärin 40 tuntia (12 70 tuntia), FSH-pitisuus pysyy khnneena tuntia. Suhteellisen pitkän eliminaatin puliajan vuksi FSH:n pitisuus plasmassa n tistuvan annstelun jälkeen nin 1,5 2,5 kertaa suurempi kuin kerta-annksen jälkeen. Tämä edistää terapeuttisten FSH-pitisuuksien saavuttamista. Puregnin intramuskulaarisen ja subkutaanisen annstelun välillä ei le merkitseviä farmakkineettisiä erja. Mlempien absluuttinen hyötysuus n nin 77 prsenttia. Yhdistelmä-DNA-tekniikalla tutettu FSH n bikemiallisesti hyvin samankaltainen kuin ihmisen virtsasta eristetty FSH, jten se jakautuu, metablituu ja erittyy samalla tavin. 8

6 5.3 Prekliiniset tiedt turvallisuudesta Annettaessa Puregnia kerta-annksena rtille, sillä ei tdettu levan merkittäviä tksiklgisia vaikutuksia. Tistannstutkimuksissa rtilla (kaksi viikka) ja kirilla (13 viikka) käyttäen jpa 100-kertaisia ihmisen enimmäisannksia Puregnilla ei llut merkittäviä tksiklgisia vaikutuksia. Puregnilla ei tdettu mutageenisuutta Amesin testissä eikä in vitr krmsmipikkeavuustesteissä ihmisen lymfsyyteillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Injektikuiva-aine sisältää sakkarsia, natriumsitraattia ja plysrbaatti 20:tä. ph:n säätämiseksi natriumhydrksidia ja/tai klrivetyhappa. Liutinaineampulli sisältää natriumklridia (4,5 mg)ja injektinesteisiin käytettävää vettä (ad 1,0ml). Kaikkien apuaineiden laatu vastaa Eurpan farmakpean (Ph. Eur.) vaatimuksia. 6.2 Yhteenspimattmuus Yhteenspivuutta muiden lääkeaineiden kanssa ei le tutkittu, jten Puregnin sekittamista muiden lääkeaineiden kanssa tulee välttää. 6.3 Kelpisuusaika Puregnin kelpisuusaika n kaksi vutta säilytettynä khdassa 6.4 kuvatulla tavalla. Puregn - valmistetta vidaan käyttää pakkaukseen merkittyyn viimeiseen käyttöpäivään asti. 6.4 Säilytys Säilytettävä alle 30 C, vallta sujassa. Sujeltava jäätymiseltä. Ei lasten ulttuville. 6.5 Pakkaukset ja valmisteen kuvaus Puregn -pakkaukset sisältävät: 1 ampulli â-fllitrpiinia sekä 1 ampulli liutinta tai 3 ampullia â-fllitrpiinia sekä 3 ampullia liutinta tai 5 ampullia â-fllitrpiinia sekä 5 ampullia liutinta tai 10 ampullia â-fllitrpiinia sekä 10 ampullia liutinta. Puregn -ampulleissa n steriili kylmäkuivattu pall (nk. lysfääri), jka vastaa 50 IU FSHaktiivisuutta. Liutinampulli sisältää 1 ml 0,45-prsenttista keittsulaliusta. 6.6 Käyttö- ja käsittelyhjeet Puregn tulee valmistaa liuttamalla kuiva-aine mukana seuraavaan liuttimeen varvasti pyörivin liikkein. Vimakasta ravistamista n vältettävä. Injektinestettä ei tule käyttää, js siinä n hiukkasia tai se ei le kirkasta. Kska avattua ampullia ei vida sulkea siten, että sisältö varmasti säilyisi steriilinä, käyttövalmis lius tulee käyttää heti valmistamisen jälkeen. Hävitä aina jäljelle jäänyt lius. 7 MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA TOIMINIMI JA PYSYVÄ OSOITE TAI REKISTERÖITY TOIMIPAIKKA Organn (Ireland) Ltd. P.O.Bx 2857, Dryham Rad, Swrds. C., Dublin, Irlanti 9

7 8. MYYNTILUVAN NUMERO 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄ/UUSIMISPÄIVÄ 10. TEKSTIN (OSITTAINEN) MUUTTAMISPÄIVÄ 10

8 1. LÄÄKEVALMISTEEN KAUPPANIMI Puregn 75 IU. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Puregn -valmiste sisältää kylmäkuivatun injektikuiva-aineen ja liuttimen injektinesteen valmistamista varten. Vaikuttava aine n rekmbinantti fllikkelia stimuliva hrmni (FSH) eli fllitrpiini (pinn fllitrpiini beta) Puregn -injektipull sisältää 75 IU FSH:ta, mikä vastaa 7,5 mikrg prteiinia (spesifinen biaktiivisuus in viv vastaa nin IU FSH/mg prteiinia 7 ). Puregn n lyfilisitu kakkumaiseen mutn (75 IU)..3. LÄÄKEMUOTO Injektikuiva-aine. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Indikaatit Puregn n indikitu naisten hedelmättömyyden hitn seuraavissa tapauksissa: Anvulaati (myös munasarjjen mnirakkulatauti, PCOD), tapauksissa jissa ei le saatu vastetta klmifeenisitraattihitn. Hallittu munasarjjen hyperstimulaati useiden fllikkeleiden kypsyttämiseksi samanaikaisesti keinalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. keputkihedelmöitys/alkinsiirt (IVF/ET) ja sukuslujen siirt munatrveen (GIFT) sekä siittiön injisinti sytplasmaan (ICSI)]. 4.2 Annstus ja anttapa Yleistä Alla levat annssusitukset vat samat kuin virtsasta eristetyn FSH:n. Näitä annstuksia n käytetty Puregnin ja virtsasta eristetyn FSH:n vertailevissa kliinisissä tutkimuksissa. Tutkimusten mukaan Puregn n virtsasta eristettyä FSH:ta tehkkaampi siten, että sen tarvittava kknaisanns n pienempi ja prevulatrisen vaiheen saavuttamiseksi tarvittava hitaika lyhyempi. Siksi Puregnia nkin ehkä tarkituksenmukaista antaa pienempinä annksina kuin virtsasta eristettyä FSH:ta. Tällä pyritään paitsi ptimimaan fllikkelien kehitystä, myös minimimaan ei-tivttua munasarjjen hyperstimulaatin riskiä. Puregnin annsvahvuudet 50 ja 100 IU vat tähän tarkitukseen. 7 Ph.Eur FSH:n biaktiivisuustestillä in viv ja mlaariekstinktikertimen perusteella 277 nm:ssä (ε s 8;mg-1cm-1) määritettynä 1,

9 Annstus Munasarjat reagivat hyvin yksilöllisesti eksgeenisiin gnadtrpiineihin, ja vaste saattaa vaihdella myös samalla ptilaalla. Siksi yhtenäisiä annsteluhjeita ei vida antaa, vaan annstus n svitettava yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Tähän tarvitaan ultraäänitutkimuksia ja estradilipitisuuksien seurantaa. GnRH-agnistilla aiheutetun aivlisäkkeen desensibilisaatin jälkeen suurempi Puregn-anns saattaa lla tarpeen riittävän fllikkelivasteen saavuttamiseksi. Mlemmissa indikaatiissa kliininen kkemus Puregnin käytöstä perustuu krkeintaan klmen syklin pituiseen hitn. Yleisesti IVF: sta saatujen kkemusten perusteella hidn nnistumistas pysyy samanlaisena neljän ensimmäisen hitkerran ajan ja laskee vähitellen sen jälkeen. - Anvulaati Yleisesti susitellaan jaksttaista annstelua. Tavallinen alitusanns n 75 IU FSH:ta vurkaudessa. Tällä annstuksella jatketaan vähintään viikn ajan. Ellei selvää munasarjavastetta tdeta, vurkausiannsta suurennetaan asteittain, kunnes fllikkelin kasvun ja/tai plasman estradilitasjen perusteella tdetaan riittävä farmakdynaaminen vaste. Optimaaliseksi estradilitasn nusuksi katstaan % vurkaudessa. Tällä vurkausiannksella jatketaan prevulatriseen vaiheeseen asti. Prevulatrinen vaihe n saavutettu, kun dminivan fllikkelin läpimitta ultraäänitutkimuksessa n vähintään 18 mm ja/tai kun plasman estradilipitisuus n pg/ml ( pml/l). Yleensä tähän päästään 7 14 hitpäivän aikana. Tämän jälkeen Puregnin annstelu keskeytetään ja vulaatin indusimiseksi annetaan kringnadtrpiinia (hcg). Js munasluja kypsyy liikaa tai estradilipitisuudet nusevat liian npeasti, ts. estradilin määrä vurkaudessa yli kaksinkertaistuu 2 3 peräkkäisenä päivänä, vurkausiannsta tulee pienentää. Kska yli 14 mm:n fllikkelit vivat jhtaa raskauteen, useampi yli 14 mm:n prevulatrinen fllikkeli merkitsee mnisikiöraskauden riskiä. Tällöin hcg:a ei tule antaa mnisikiöisen raskauden välttämiseksi. - Hallittu munasarjjen hyperstimulaati keinalkuisessa lapsettmuuden hidssa Erilaisia stimulaati-hjelmia n mahdllista käyttää. Alitusannkseksi susitellaan IU vähintään neljänä ensimmäisenä päivänä. Tämän jälkeen anns vidaan svittaa yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Kliinisten tutkimusten mukaan ylläpitannkseksi riittää yleensä IU 6 12 päivän ajan. Jskus hita n kuitenkin jatkettava pitempään. Puregnia vidaan antaa jk yksinään tai yhdessä GnRH-agnistin kanssa ennenaikaisen luteinisaatin estämiseksi. Jälkimmäisessä tapauksessa vi lla tarpeen suurentaa Puregnin kknaisannsta. Fllikkeleiden kypsymistä seurataan ultraäänitutkimusten ja plasman estradilimääritysten avulla. Kun ultraäänitutkimuksessa havaitaan vähintään klme mm:n fllikkelia, ja estradilivaste n hyvä (plasmapitisuus pg/ml ( pml/l jkaista yli 18 mm:n fllikkelia khti), fllikkeleiden lpullinen kypsyminen käynnistetään antamalla hcg:tä. Munaslut kerätään tunnin kuluttua. Anttapa Puregn valmistetaan käyttöön liuttamalla se pakkauksessa levaan liuttimeen. Käyttövalmis lius tulee antaa heti. Kivun ja vudn välttämiseksi Puregn tulee injisida hitaasti lihakseen tai ihn alle. Ihn alle injisitaessa pistskhtia tulee vaihdella lipatrfian ehkäisemiseksi. Käyttämättä jäänyt injektineste n hävitettävä. Ptilas itse tai hänen kumppaninsa vi antaa ihnalaisen Puregn -pistksen saatuaan lääkäriltä selkeät timintahjeet. Lääkärin n varmistettava, että ptilas tai hänen kumppaninsa n saanut tarvittavan pastuksen pistksen antamisessa ja hallitsee piststekniikan. 4.3 Kntraindikaatit 12

10 Munasarja-, rinta- ja khtukasvaimet. Hyptalamuksen- ja aivlisäkkeen kasvaimet Raskaus tai imetys Selvittämätön verenvut emättimestä Yliherkkyys ihmisen gnadtrpiineille tai muille Puregnin sisältämille aineille Primaari munasarjjen timintahäiriö Munasarjakystat tai suurentuneet munasarjat, jilla ei le yhteyttä munasarjjen mnirakkulatautiin (PCOD). Sukuelinten epämudstumat, jtka tekevät raskauden mahdttmaksi. Khdun sidekudskasvaimet, jtka tekevät raskauden mahdttmaksi 4.4 Varitukset ja käyttöön liittyvät vartimet Muut kuin sukurauhasista jhtuvat hitamattmat umpieritystiminnan häiriöt (esim. kilpirauhasen, lisämunuaisen tai aivlisäkkeen timintahäiriöt) n suljettava pis Mnisikiöisten raskauksien riski n suurentunut gnadtrpiinivalmisteilla aiheutetun vulaatin jälkeen. Vaikkakaan yliherkkyyttä Puregnille ei le raprtitu anafylaktiset reaktit vat mahdllisia. Ensimmäinen Puregn injekti n annettava lääkärin valvnnassa. Kska lapsettmuushita, erityisesti IVF-hita, saavilla naisilla n usein munanjhdinvauriita, khdunulkisen raskauden esiintyvyys vi lisääntyä. Siksi n tärkeätä varmistaa ultraäänellä varhaisessa vaiheessa, että raskaus n khdunsisäinen. Avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä raskaus päättyy keskenmenn useammin kuin muulla väestöllä. Ei-tivttu munasarjjen hyperstimulaati Hidn aikana n fllikkeleiden kehitystä seurattava ultraäänitutkimuksin, ja estradilimääritykset n tehtävä ennen hita ja säännöllisin välein hidn aikana.useiden fllikkelien samanaikaisen kypsymisen lisäksi saattaa estradilipitisuus nusta erittäin npeasti, esimerkiksi yli kaksinkertaistua päivittäin 2 3 peräkkäisenä päivänä, ja mahdllisesti jhtaa erittäin krkeisiin pitisuuksiin. Hyperstimulaati vidaan tdeta ultraäänitutkimuksella. Mikäli tällaista ei-tivttua hyperstimulaatita (jka ei liity hallittuun munasarjjen hyperstimulaatin keinalkuisten lisääntymismenetelmien yhteydessä) esiintyy, Puregn - annstelu n keskeytettävä. Tällöin raskautta tulee välttää, eikä hcg:ta tule antaa, kska se vi aiheuttaa supervulaatin lisäksi myös munasarjjen hyperstimulaati-ireyhtymän. Lievän munasarjjen hyperstimulaati-ireyhtymän kliinisiä ireita vat vatsakipu, pahinvinti, ripuli ja lievä tai khtalainen variiden ja munasarjakystjen suurentuminen. Jissakin harvinaisissa tapauksissa saattaa kehittyä hengenvaarallinen munasarjjen hyperstimulaati-ireyhtymä, jlle tyypillisiä vat suuret munasarjakystat (jtka vivat repeytyä), askites, usein hydrthrax, painnnusu. Harvinaisissa tapauksissa gnadtrpiinihidn aikana n esiintynyt valtimtrmbsia. Tämä n mahdllista Puregn /hcg hidn aikana. 4.5 Interaktit Puregnin ja klmifeenin samanaikainen käyttö saattaa vimistaa fllikkelivastetta. GnRHagnistilla aiheutetun aivlisäkkeen desensibilisaatin jälkeen saatetaan tarvita suurempia Puregn - annksia riittävän fllikkelivasteen aikaansaamiseksi. 4.6 Raskaus ja imetys Puregn ia ei saa käyttää raskauden eikä imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajkykyyn ja kneiden käyttökykyyn Valmisteen ei tiedetä vaikuttavan vireystilaan eikä keskittymiskykyyn. 13

11 4.8 Haittavaikutukset Ei-tivttua munasarjjen hyperstimulaatita n havaittu 5%:lla Puregnilla hidetuista ptilaista. Oireita n kuvattu khdassa Varitukset ja käyttöön liittyvät vartimet, khta 4.4. Reaktiita pistskhdassa (im, sc), mm. mustelmia, kipua, punitusta, turvtusta ja kutinaa n raprtitu, suurin sa reaktiista li lieviä. Yleisreaktiita ei le tdettu. Hidn aikana ei le havaittu vasta-ainemudstusta â-fllitrpiinille eikä isäntäsluperäisille prteiineille. On havaittu, että khdunulkisen- tai mnisikiöisen raskauden riski lisääntyy hieman.mentrpiini/ihmisen istukkagnadtrpiinin annn yhteydessä n harvinaisissa tapauksissa esiintynyt valtimtrmbsia, mikä n mahdllista myös Puregn /hcg hidn aikana. 4.9 Yliannstus Tutkimustulksia Puregnin akuutista tksisuudesta ihmisellä ei le käytettävissä, mutta Puregnin ja virtsan gnadtrpiinivalmisteiden akuutti tksisuus n eläintutkimuksissa tdettu erittäin vähäiseksi. FSH:n yliannstus saattaa aiheuttaa munasarjjen hyperstimulaatita (ks. Eitivttu munasarjjen hyperstimulaati, khta 4.4). 5. FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1 Farmakdynamiikka (ATC-kdi: gnadtrpiinit G03G) Puregn sisältää rekmbinanttia FSH:ta. Se n tutettu yhdistelmä-dna-tekniikalla hamsterin (Chinese hamster) munasarjaslulinjassa, jhn n transfektimenetelmällä siirretty ihmisen FSHalayksikön geenit. Primaari aminhappjärjestys n sama kuin lunnllisella ihmisen FHS:lla. Pieniä erja hiilihydraattiketjun rakenteessa tiedetään levan. FSH n välttämätön nrmaalin fllikkelin kasvun ja kypsymisen sekä sukurauhasten steriditutannn kannalta. Naisilla fllikkeleiden kehityksen käynnistyminen ja kest sekä fllikkelin kypsymisen ajankhta ja kypsien fllikkeleiden lukumäärä riippuu FSH:n määrästä. Puregnilla vidaankin stimulida fllikkeleiden kehitystä ja steriditutanta tietyissä sukurauhasten timintahäiriöissä. Puregnia vidaan käyttää myös useiden fllikkeleiden samanaikaiseen kypsyttämiseen keinalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. keputkihedelmöitys/alkinsiirt (IVF/ET), sukuslujen siirt munanjhtimeen (GIFT) sekä siittiön injisiminen sytplasmaan (ICSI)]. Puregnin jälkeen annetaan yleensä hcg:ta, jka käynnistää fllikkelin lpullisen kypsymisen, meisin, ja vulaatin. 5.2 Farmakkinetiikka FSH:n huippupitisuus veressä saavutetaan nin 12 tunnissa lihakseen tai ihn alle annetun Puregninjektin jälkeen. Kska vaikuttava aine vapautuu hitaasti injektikhdasta ja eliminaatin puliintumisaika n keskimäärin 40 tuntia (12 70 tuntia), FSH-pitisuus pysyy khnneena tuntia. Suhteellisen pitkän eliminaatin puliajan vuksi FSH:n pitisuus plasmassa n tistuvan annstelun jälkeen nin 1,5 2,5 kertaa suurempi kuin kerta-annksen jälkeen. Tämä edistää terapeuttisten FSH-pitisuuksien saavuttamista. Puregnin intramuskulaarisen ja subkutaanisen annstelun välillä ei le merkitseviä farmakkineettisiä erja. Mlempien absluuttinen hyötysuus n nin 77 prsenttia. Yhdistelmä-DNA-tekniikalla tutettu FSH n bikemiallisesti hyvin samankaltainen kuin ihmisen virtsasta eristetty FSH, jten se jakautuu, metablituu ja erittyy samalla tavin. 14

12 5.3 Prekliiniset tiedt turvallisuudesta Annettaessa Puregnia kerta-annksena rtille, sillä ei tdettu levan merkittäviä tksiklgisia vaikutuksia. Tistannstutkimuksissa rtilla (kaksi viikka) ja kirilla (13 viikka) käyttäen jpa 100-kertaisia ihmisen enimmäisannksia Puregnilla ei llut merkittäviä tksiklgisia vaikutuksia. Puregnilla ei tdettu mutageenisuutta Amesin testissä eikä in vitr krmsmipikkeavuustesteissä ihmisen lymfsyyteillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Injektikuiva-aine sisältää sakkarsia, natriumsitraattia ja plysrbaatti 20:tä. ph:n säätämiseksi natriumhydrksidia ja/tai klrivetyhappa. Liutinaineampulli sisältää natriumklridia (4,5 mg)ja injektinesteisiin käytettävää vettä (ad 1,0ml). Kaikkien apuaineiden laatu vastaa Eurpan farmakpean (Ph. Eur.) vaatimuksia. 6.2 Yhteenspimattmuus Yhteenspivuutta muiden lääkeaineiden kanssa ei le tutkittu, jten Puregnin sekittamista muiden lääkeaineiden kanssa tulee välttää. 6.3 Kelpisuusaika Puregnin kelpisuusaika n kaksi vutta säilytettynä khdassa 6.4 kuvatulla tavalla. Puregn - valmistetta vidaan käyttää pakkaukseen merkittyyn viimeiseen käyttöpäivään asti. 6.4 Säilytys Säilytettävä alle 30 C, vallta sujassa. Sujeltava jäätymiseltä. Ei lasten ulttuville. 6.5 Pakkaukset ja valmisteen kuvaus Puregn -pakkaukset sisältävät: 1 injektipull â-fllitrpiinia sekä 1 ampulli liutinta tai 3 injektipulla â-fllitrpiinia sekä 3 ampullia liutinta tai 5 injektipulla â-fllitrpiinia sekä 5 ampullia liutinta tai 10 injektipulla â-fllitrpiinia sekä 10 ampullia liutinta. Puregn -injektipullssa n steriili kylmäkuivattu kakku (jka vastaa 75 IU FSH-aktiivisuutta). Liutinampulli sisältää 1 ml 0,45-prsenttista keittsulaliusta. 6.6 Käyttö- ja käsittelyhjeet Puregn tulee valmistaa liuttamalla kuiva-aine mukana seuraavaan liuttimeen varvasti pyörivin liikkein. Vimakasta ravistamista n vältettävä. Injektinestettä ei tule käyttää, js siinä n hiukkasia tai se ei le kirkasta. Myös injektipulln sisältö tulee käyttää heti käyttöönvalmistamisen jälkeen. Hävitä aina jäljelle jäänyt lius. 15

13 7 MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA TOIMINIMI JA PYSYVÄ OSOITE TAI REKISTERÖITY TOIMIPAIKKA Organn (Ireland) Ltd. P.O.Bx 2857, Dryham Rad, Swrds. C., Dublin, Irlanti 8. MYYNTILUVAN NUMERO 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄ/UUSIMISPÄIVÄ 10. TEKSTIN (OSITTAINEN) MUUTTAMISPÄIVÄ 16

14 1. LÄÄKEVALMISTEEN KAUPPANIMI Puregn 100 IU. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Puregn -valmiste sisältää kylmäkuivatun injektikuiva-aineen ja liuttimen injektinesteen valmistamista varten. Vaikuttava aine n rekmbinantti fllikkelia stimuliva hrmni (FSH) eli fllitrpiini (pinn fllitrpiini beta) Puregn -ampulli sisältää 100 IU FSH:ta, mikä vastaa 10 mikrg prteiinia (spesifinen biaktiivisuus in viv vastaa nin IU FSH/mg prteiinia 8 ). Puregn n lyfilisitu palln, nk. lysfäärin (100 IU) mutn. 3. LÄÄKEMUOTO Injektikuiva-aine. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Indikaatit Puregn n indikitu naisten hedelmättömyyden hitn seuraavissa tapauksissa: Anvulaati (myös munasarjjen mnirakkulatauti, PCOD), tapauksissa jissa ei le saatu vastetta klmifeenisitraattihitn. Hallittu munasarjjen hyperstimulaati useiden fllikkeleiden kypsyttämiseksi samanaikaisesti keinalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. keputkihedelmöitys/alkinsiirt (IVF/ET) ja sukuslujen siirt munatrveen (GIFT) sekä siittiön injisinti sytplasmaan (ICSI)]. 4.2 Annstus ja anttapa Yleistä Alla levat annssusitukset vat samat kuin virtsasta eristetyn FSH:n. Näitä annstuksia n käytetty Puregnin ja virtsasta eristetyn FSH:n vertailevissa kliinisissä tutkimuksissa. Tutkimusten mukaan Puregn n virtsasta eristettyä FSH:ta tehkkaampi siten, että sen tarvittava kknaisanns n pienempi ja prevulatrisen vaiheen saavuttamiseksi tarvittava hitaika lyhyempi. Siksi Puregnia nkin ehkä tarkituksenmukaista antaa pienempinä annksina kuin virtsasta eristettyä FSH:ta. Tällä pyritään paitsi ptimimaan fllikkelien kehitystä, myös minimimaan ei-tivttua munasarjjen hyperstimulaatin riskiä. Puregnin annsvahvuudet 50 ja 100 IU vat tähän tarkitukseen. 8 Ph.Eur FSH:n biaktiivisuustestillä in viv ja mlaariekstinktikertimen perusteella 277 nm:ssä (ε s 8;mg-1cm-1) määritettynä 1,

15 Annstus Munasarjat reagivat hyvin yksilöllisesti eksgeenisiin gnadtrpiineihin, ja vaste saattaa vaihdella myös samalla ptilaalla. Siksi yhtenäisiä annsteluhjeita ei vida antaa, vaan annstus n svitettava yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Tähän tarvitaan ultraäänitutkimuksia ja estradilipitisuuksien seurantaa. GnRH-agnistilla aiheutetun aivlisäkkeen desensibilisaatin jälkeen suurempi Puregn-anns saattaa lla tarpeen riittävän fllikkelivasteen saavuttamiseksi. Mlemmissa indikaatiissa kliininen kkemus Puregnin käytöstä perustuu krkeintaan klmen syklin pituiseen hitn. Yleisesti IVF: sta saatujen kkemusten perusteella hidn nnistumistas pysyy samanlaisena neljän ensimmäisen hitkerran ajan ja laskee vähitellen sen jälkeen. - Anvulaati Yleisesti susitellaan jaksttaista annstelua. Tavallinen alitusanns n 75 IU FSH:ta vurkaudessa. Tällä annstuksella jatketaan vähintään viikn ajan. Ellei selvää munasarjavastetta tdeta, vurkausiannsta suurennetaan asteittain, kunnes fllikkelin kasvun ja/tai plasman estradilitasjen perusteella tdetaan riittävä farmakdynaaminen vaste. Optimaaliseksi estradilitasn nusuksi katstaan % vurkaudessa. Tällä vurkausiannksella jatketaan prevulatriseen vaiheeseen asti. Prevulatrinen vaihe n saavutettu, kun dminivan fllikkelin läpimitta ultraäänitutkimuksessa n vähintään 18 mm ja/tai kun plasman estradilipitisuus n pg/ml ( pml/l). Yleensä tähän päästään 7 14 hitpäivän aikana. Tämän jälkeen Puregnin annstelu keskeytetään ja vulaatin indusimiseksi annetaan kringnadtrpiinia (hcg). Js munasluja kypsyy liikaa tai estradilipitisuudet nusevat liian npeasti, ts. estradilin määrä vurkaudessa yli kaksinkertaistuu 2 3 peräkkäisenä päivänä, vurkausiannsta tulee pienentää. Kska yli 14 mm:n fllikkelit vivat jhtaa raskauteen, useampi yli 14 mm:n prevulatrinen fllikkeli merkitsee mnisikiöraskauden riskiä. Tällöin hcg:a ei tule antaa mnisikiöisen raskauden välttämiseksi. - Hallittu munasarjjen hyperstimulaati keinalkuisessa lapsettmuuden hidssa Erilaisia stimulaati-hjelmia n mahdllista käyttää. Alitusannkseksi susitellaan IU vähintään neljänä ensimmäisenä päivänä. Tämän jälkeen anns vidaan svittaa yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Kliinisten tutkimusten mukaan ylläpitannkseksi riittää yleensä IU 6 12 päivän ajan. Jskus hita n kuitenkin jatkettava pitempään. Puregnia vidaan antaa jk yksinään tai yhdessä GnRH-agnistin kanssa ennenaikaisen luteinisaatin estämiseksi. Jälkimmäisessä tapauksessa vi lla tarpeen suurentaa Puregnin kknaisannsta. Fllikkeleiden kypsymistä seurataan ultraäänitutkimusten ja plasman estradilimääritysten avulla. Kun ultraäänitutkimuksessa havaitaan vähintään klme mm:n fllikkelia, ja estradilivaste n hyvä (plasmapitisuus pg/ml ( pml/l jkaista yli 18 mm:n fllikkelia khti), fllikkeleiden lpullinen kypsyminen käynnistetään antamalla hcg:tä. Munaslut kerätään tunnin kuluttua. Anttapa Puregn valmistetaan käyttöön liuttamalla se pakkauksessa levaan liuttimeen. Käyttövalmis lius tulee antaa heti. Kivun ja vudn välttämiseksi Puregn tulee injisida hitaasti lihakseen tai ihn alle. Ihn alle injisitaessa pistskhtia tulee vaihdella lipatrfian ehkäisemiseksi. Käyttämättä jäänyt injektineste n hävitettävä. Ptilas itse tai hänen kumppaninsa vi antaa ihnalaisen Puregn -pistksen saatuaan lääkäriltä selkeät timintahjeet. Lääkärin n varmistettava, että ptilas tai hänen kumppaninsa n saanut tarvittavan pastuksen pistksen antamisessa ja hallitsee piststekniikan. 4.3 Kntraindikaatit 18

16 Munasarja-, rinta- ja khtukasvaimet. Hyptalamuksen- ja aivlisäkkeen kasvaimet. Raskaus tai imetys Selvittämätön verenvut emättimestä Yliherkkyys ihmisen gnadtrpiineille tai muille Puregnin sisältämille aineille Primaari munasarjjen timintahäiriö. Munasarjakystat tai suurentuneet munasarjat, jilla ei le yhteyttä munasarjjen mnirakkulatautiin (PCOD). Sukuelinten epämudstumat, jtka tekevät raskauden mahdttmaksi. Khdun sidekudskasvaimet, jtka tekevät raskauden mahdttmaksi. 4.4 Varitukset ja käyttöön liittyvät vartimet Muut kuin sukurauhasista jhtuvat hitamattmat umpieritystiminnan häiriöt (esim. kilpirauhasen, lisämunuaisen tai aivlisäkkeen timintahäiriöt) n suljettava pis. Mnisikiöisten raskauksien riski n suurentunut gnadtrpiinivalmisteilla aiheutetun vulaatin jälkeen. Vaikkakaan yliherkkyyttä Puregnille ei le raprtitu anafylaktiset reaktit vat mahdllisia. Ensimmäinen Puregn injekti n annettava lääkärin valvnnassa. Kska lapsettmuushita, erityisesti IVF-hita, saavilla naisilla n usein munanjhdinvauriita, khdunulkisen raskauden esiintyvyys vi lisääntyä. Siksi n tärkeätä varmistaa ultraäänellä varhaisessa vaiheessa, että raskaus n khdunsisäinen. Avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä raskaus päättyy keskenmenn useammin kuin muulla väestöllä. Ei-tivttu munasarjjen hyperstimulaati Hidn aikana n fllikkeleiden kehitystä seurattava ultraäänitutkimuksin, ja estradilimääritykset n tehtävä ennen hita ja säännöllisin välein hidn aikana.useiden fllikkelien samanaikaisen kypsymisen lisäksi saattaa estradilipitisuus nusta erittäin npeasti, esimerkiksi yli kaksinkertaistua päivittäin 2 3 peräkkäisenä päivänä, ja mahdllisesti jhtaa erittäin krkeisiin pitisuuksiin. Hyperstimulaati vidaan tdeta ultraäänitutkimuksella. Mikäli tällaista ei-tivttua hyperstimulaatita (jka ei liity hallittuun munasarjjen hyperstimulaatin keinalkuisten lisääntymismenetelmien yhteydessä) esiintyy, Puregn - annstelu n keskeytettävä. Tällöin raskautta tulee välttää, eikä hcg:ta tule antaa, kska se vi aiheuttaa supervulaatin lisäksi myös munasarjjen hyperstimulaati-ireyhtymän. Lievän munasarjjen hyperstimulaati-ireyhtymän kliinisiä ireita vat vatsakipu, pahinvinti, ripuli ja lievä tai khtalainen variiden ja munasarjakystjen suurentuminen. Jissakin harvinaisissa tapauksissa saattaa kehittyä hengenvaarallinen munasarjjen hyperstimulaati-ireyhtymä, jlle tyypillisiä vat suuret munasarjakystat (jtka vivat repeytyä), askites, usein hydrthrax, painnnusu. Harvinaisissa tapauksissa gnadtrpiinihidn aikana n esiintynyt valtimtrmbsia. Tämä n mahdllista Puregn /hcg hidn aikana. 4.5 Interaktit Puregnin ja klmifeenin samanaikainen käyttö saattaa vimistaa fllikkelivastetta. GnRHagnistilla aiheutetun aivlisäkkeen desensibilisaatin jälkeen saatetaan tarvita suurempia Puregn - annksia riittävän fllikkelivasteen aikaansaamiseksi. 4.6 Raskaus ja imetys Puregn ia ei saa käyttää raskauden eikä imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajkykyyn ja kneiden käyttökykyyn Valmisteen ei tiedetä vaikuttavan vireystilaan eikä keskittymiskykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Ei-tivttua munasarjjen hyperstimulaatita n havaittu 5%:lla Puregnilla hidetuista ptilaista. Oireita n kuvattu khdassa Varitukset ja käyttöön liittyvät vartimet, khta

17 Reaktiita pistskhdassa (im, sc), mm. mustelmia, kipua, punitusta, turvtusta ja kutinaa n raprtitu, suurin sa reaktiista li lievä. Yleisreaktiita ei le tdettu. Hidn aikana ei le havaittu vasta-ainemudstusta â-fllitrpiinille eikä isäntäsluperäisille prteiineille. On havaittu, että khdunulkisen- tai mnisikiöisen raskauden riski lisääntyy hieman. Mentrpiini/ihmisen istukkagnadtrpiinin annn yhteydessä n harvinaisissa tapauksissa esiintynyt valtimtrmbsia, mikä n mahdllista myös Puregn /hcg hidn aikana. 4.9 Yliannstus Tutkimustulksia Puregnin akuutista tksisuudesta ihmisellä ei le käytettävissä, mutta Puregnin ja virtsan gnadtrpiinivalmisteiden akuutti tksisuus n eläintutkimuksissa tdettu erittäin vähäiseksi. FSH:n yliannstus saattaa aiheuttaa munasarjjen hyperstimulaatita (ks. Eitivttu munasarjjen hyperstimulaati, khta 4.4). 5. FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1 Farmakdynamiikka (ATC-kdi: gnadtrpiinit G03G) Puregn sisältää rekmbinanttia FSH:ta. Se n tutettu yhdistelmä-dna-tekniikalla hamsterin (Chinese hamster) munasarjaslulinjassa, jhn n transfektimenetelmällä siirretty ihmisen FSHalayksikön geenit. Primaari aminhappjärjestys n sama kuin lunnllisella ihmisen FHS:lla. Pieniä erja hiilihydraattiketjun rakenteessa tiedetään levan. FSH n välttämätön nrmaalin fllikkelin kasvun ja kypsymisen sekä sukurauhasten steriditutannn kannalta. Naisilla fllikkeleiden kehityksen käynnistyminen ja kest sekä fllikkelin kypsymisen ajankhta ja kypsien fllikkeleiden lukumäärä riippuu FSH:n määrästä. Puregnilla vidaankin stimulida fllikkeleiden kehitystä ja steriditutanta tietyissä sukurauhasten timintahäiriöissä. Puregnia vidaan käyttää myös useiden fllikkeleiden samanaikaiseen kypsyttämiseen keinalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. keputkihedelmöitys/alkinsiirt (IVF/ET), sukuslujen siirt munanjhtimeen (GIFT) sekä siittiön injisiminen sytplasmaan (ICSI)]. Puregnin jälkeen annetaan yleensä hcg:ta, jka käynnistää fllikkelin lpullisen kypsymisen, meisin, ja vulaatin. 5.2 Farmakkinetiikka FSH:n huippupitisuus veressä saavutetaan nin 12 tunnissa lihakseen tai ihn alle annetun Puregninjektin jälkeen. Kska vaikuttava aine vapautuu hitaasti injektikhdasta ja eliminaatin puliintumisaika n keskimäärin 40 tuntia (12 70 tuntia), FSH-pitisuus pysyy khnneena tuntia. Suhteellisen pitkän eliminaatin puliajan vuksi FSH:n pitisuus plasmassa n tistuvan annstelun jälkeen nin 1,5 2,5 kertaa suurempi kuin kerta-annksen jälkeen. Tämä edistää terapeuttisten FSH-pitisuuksien saavuttamista. Puregnin intramuskulaarisen ja subkutaanisen annstelun välillä ei le merkitseviä farmakkineettisiä erja. Mlempien absluuttinen hyötysuus n nin 77 prsenttia. Yhdistelmä- DNA-tekniikalla tutettu FSH n bikemiallisesti hyvin samankaltainen kuin ihmisen virtsasta eristetty FSH, jten se jakautuu, metablituu ja erittyy samalla tavin. 20

18 5.3 Prekliiniset tiedt turvallisuudesta Annettaessa Puregnia kerta-annksena rtille, sillä ei tdettu levan merkittäviä tksiklgisia vaikutuksia. Tistannstutkimuksissa rtilla (kaksi viikka) ja kirilla (13 viikka) käyttäen jpa 100-kertaisia ihmisen enimmäisannksia Puregnilla ei llut merkittäviä tksiklgisia vaikutuksia. Puregnilla ei tdettu mutageenisuutta Amesin testissä eikä in vitr krmsmipikkeavuustesteissä ihmisen lymfsyyteillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Injektikuiva-aine sisältää sakkarsia, natriumsitraattia ja plysrbaatti 20:tä. ph:n säätämiseksi natriumhydrksidia ja/tai klrivetyhappa. Liutinaineampulli sisältää natriumklridia (4,5 mg)ja injektinesteisiin käytettävää vettä (ad 1,0ml). Kaikkien apuaineiden laatu vastaa Eurpan farmakpean (Ph. Eur.) vaatimuksia. 6.2 Yhteenspimattmuus Yhteenspivuutta muiden lääkeaineiden kanssa ei le tutkittu, jten Puregnin sekittamista muiden lääkeaineiden kanssa tulee välttää. 6.3 Kelpisuusaika Puregnin kelpisuusaika n kaksi vutta säilytettynä khdassa 6.4 kuvatulla tavalla. Puregn - valmistetta vidaan käyttää pakkaukseen merkittyyn viimeiseen käyttöpäivään asti. 6.4 Säilytys Säilytettävä alle 30 C, vallta sujassa. Sujeltava jäätymiseltä. Ei lasten ulttuville. 6.5 Pakkaukset ja valmisteen kuvaus Puregn -pakkaukset sisältävät: 1 ampulli â-fllitrpiinia sekä 1 ampulli liutinta tai 3 ampullia â-fllitrpiinia sekä 3 ampullia liutinta tai 5 ampullia â-fllitrpiinia sekä 5 ampullia liutinta tai 10 ampullia â-fllitrpiinia sekä 10 ampullia liutinta. Puregn -ampulleissa n steriili kylmäkuivattu pall (nk. lysfääri), jka vastaa 100 IU FSHaktiivisuutta. Liutinampulli sisältää 1 ml 0,45-prsenttista keittsulaliusta. 6.6 Käyttö- ja käsittelyhjeet Puregn tulee valmistaa liuttamalla kuiva-aine mukana seuraavaan liuttimeen varvasti pyörivin liikkein. Vimakasta ravistamista n vältettävä. Injektinestettä ei tule käyttää, js siinä n hiukkasia tai se ei le kirkasta. Kska avattua ampullia ei vida sulkea siten, että sisältö varmasti säilyisi steriilinä, käyttövalmis lius tulee käyttää heti valmistamisen jälkeen. Hävitä aina jäljelle jäänyt lius. 21

19 7 MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA TOIMINIMI JA PYSYVÄ OSOITE TAI REKISTERÖITY TOIMIPAIKKA Organn (Ireland) Ltd. P.O.Bx 2857, Dryham Rad, Swrds. C., Dublin, Irlanti 8. MYYNTILUVAN NUMERO 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄ/UUSIMISPÄIVÄ 10. TEKSTIN (OSITTAINEN) MUUTTAMISPÄIVÄ 22

20 1. LÄÄKEVALMISTEEN KAUPPANIMI Puregn 150 IU. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Puregn -valmiste sisältää kylmäkuivatun injektikuiva-aineen ja liuttimen injektinesteen valmistamista varten. Vaikuttava aine n rekmbinantti fllikkelia stimuliva hrmni (FSH) eli fllitrpiini (pinn fllitrpiini beta) Puregn -ampulli sisältää 150 IU FSH:ta, mikä vastaa 15 mikrg prteiinia (spesifinen biaktiivisuus in viv vastaa nin IU FSH/mg prteiinia 9 ). Puregn n lyfilisitu palln, nk. lysfäärin (150 IU) mutn. 3. LÄÄKEMUOTO Injektikuiva-aine. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Indikaatit Puregn n indikitu naisten hedelmättömyyden hitn seuraavissa tapauksissa: Anvulaati (myös munasarjjen mnirakkulatauti, PCOD), tapauksissa jissa ei le saatu vastetta klmifeenisitraattihitn. Hallittu munasarjjen hyperstimulaati useiden fllikkeleiden kypsyttämiseksi samanaikaisesti keinalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. keputkihedelmöitys/alkinsiirt (IVF/ET) ja sukuslujen siirt munatrveen (GIFT) sekä siittiön injisinti sytplasmaan (ICSI)]. 4.2 Annstus ja anttapa Yleistä Alla levat annssusitukset vat samat kuin virtsasta eristetyn FSH:n. Näitä annstuksia n käytetty Puregnin ja virtsasta eristetyn FSH:n vertailevissa kliinisissä tutkimuksissa. Tutkimusten mukaan Puregn n virtsasta eristettyä FSH:ta tehkkaampi siten, että sen tarvittava kknaisanns n pienempi ja prevulatrisen vaiheen saavuttamiseksi tarvittava hitaika lyhyempi. Siksi Puregnia nkin ehkä tarkituksenmukaista antaa pienempinä annksina kuin virtsasta eristettyä FSH:ta. Tällä pyritään paitsi ptimimaan fllikkelien kehitystä, myös minimimaan ei-tivttua munasarjjen hyperstimulaatin riskiä. Puregnin annsvahvuudet 50 ja 100 IU vat tähän tarkitukseen. 9 Ph.Eur FSH:n biaktiivisuustestillä in viv ja mlaariekstinktikertimen perusteella 277 nm:ssä (ε s 8;mg-1cm-1) määritettynä 1,

21 Annstus Munasarjat reagivat hyvin yksilöllisesti eksgeenisiin gnadtrpiineihin, ja vaste saattaa vaihdella myös samalla ptilaalla. Siksi yhtenäisiä annsteluhjeita ei vida antaa, vaan annstus n svitettava yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Tähän tarvitaan ultraäänitutkimuksia ja estradilipitisuuksien seurantaa. GnRH-agnistilla aiheutetun aivlisäkkeen desensibilisaatin jälkeen suurempi Puregn-anns saattaa lla tarpeen riittävän fllikkelivasteen saavuttamiseksi. Mlemmissa indikaatiissa kliininen kkemus Puregnin käytöstä perustuu krkeintaan klmen syklin pituiseen hitn. Yleisesti IVF: sta saatujen kkemusten perusteella hidn nnistumistas pysyy samanlaisena neljän ensimmäisen hitkerran ajan ja laskee vähitellen sen jälkeen. - Anvulaati Yleisesti susitellaan jaksttaista annstelua. Tavallinen alitusanns n 75 IU FSH:ta vurkaudessa. Tällä annstuksella jatketaan vähintään viikn ajan. Ellei selvää munasarjavastetta tdeta, vurkausiannsta suurennetaan asteittain, kunnes fllikkelin kasvun ja/tai plasman estradilitasjen perusteella tdetaan riittävä farmakdynaaminen vaste. Optimaaliseksi estradilitasn nusuksi katstaan % vurkaudessa. Tällä vurkausiannksella jatketaan prevulatriseen vaiheeseen asti. Prevulatrinen vaihe n saavutettu, kun dminivan fllikkelin läpimitta ultraäänitutkimuksessa n vähintään 18 mm ja/tai kun plasman estradilipitisuus n pg/ml ( pml/l). Yleensä tähän päästään 7 14 hitpäivän aikana. Tämän jälkeen Puregnin annstelu keskeytetään ja vulaatin indusimiseksi annetaan kringnadtrpiinia (hcg). Js munasluja kypsyy liikaa tai estradilipitisuudet nusevat liian npeasti, ts. estradilin määrä vurkaudessa yli kaksinkertaistuu 2 3 peräkkäisenä päivänä, vurkausiannsta tulee pienentää. Kska yli 14 mm:n fllikkelit vivat jhtaa raskauteen, useampi yli 14 mm:n prevulatrinen fllikkeli merkitsee mnisikiöraskauden riskiä. Tällöin hcg:a ei tule antaa mnisikiöisen raskauden välttämiseksi. - Hallittu munasarjjen hyperstimulaati keinalkuisessa lapsettmuuden hidssa Erilaisia stimulaati-hjelmia n mahdllista käyttää. Alitusannkseksi susitellaan IU vähintään neljänä ensimmäisenä päivänä. Tämän jälkeen anns vidaan svittaa yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Kliinisten tutkimusten mukaan ylläpitannkseksi riittää yleensä IU 6 12 päivän ajan. Jskus hita n kuitenkin jatkettava pitempään. Puregnia vidaan antaa jk yksinään tai yhdessä GnRH-agnistin kanssa ennenaikaisen luteinisaatin estämiseksi. Jälkimmäisessä tapauksessa vi lla tarpeen suurentaa Puregnin kknaisannsta. Fllikkeleiden kypsymistä seurataan ultraäänitutkimusten ja plasman estradilimääritysten avulla. Kun ultraäänitutkimuksessa havaitaan vähintään klme mm:n fllikkelia, ja estradilivaste n hyvä (plasmapitisuus pg/ml ( pml/l jkaista yli 18 mm:n fllikkelia khti), fllikkeleiden lpullinen kypsyminen käynnistetään antamalla hcg:tä. Munaslut kerätään tunnin kuluttua. Anttapa Puregn valmistetaan käyttöön liuttamalla se pakkauksessa levaan liuttimeen. Käyttövalmis lius tulee antaa heti. Kivun ja vudn välttämiseksi Puregn tulee injisida hitaasti lihakseen tai ihn alle. Ihn alle injisitaessa pistskhtia tulee vaihdella lipatrfian ehkäisemiseksi. Käyttämättä jäänyt injektineste n hävitettävä. Ptilas itse tai hänen kumppaninsa vi antaa ihnalaisen Puregn -pistksen saatuaan lääkäriltä selkeät timintahjeet. Lääkärin n varmistettava, että ptilas tai hänen kumppaninsa n saanut tarvittavan pastuksen pistksen antamisessa ja hallitsee piststekniikan. 4.3 Kntraindikaatit 24

22 Munasarja-, rinta- ja khtukasvaimet. Hyptalamuksen- ja aivlisäkkeen kasvaimet. Raskaus tai imetys Selvittämätön verenvut emättimestä Yliherkkyys ihmisen gnadtrpiineille tai muille Puregnin sisältämille aineille Primaari munasarjjen timintahäiriö. Munasarjakystat tai suurentuneet munasarjat, jilla ei le yhteyttä munasarjjen mnirakkulatautiin (PCOD). Sukuelinten epämudstumat, jtka tekevät raskauden mahdttmaksi. Khdun sidekudskasvaimet, jtka tekevät raskauden mahdttmaksi. 4.4 Varitukset ja käyttöön liittyvät vartimet Muut kuin sukurauhasista jhtuvat hitamattmat umpieritystiminnan häiriöt (esim.kilpirauhasen, lisämunuaisen tai aivlisäkkeen timintahäiriöt) n suljettava pis. Mnisikiöisten raskauksien riski n suurentunut gnadtrpiinivalmisteilla aiheutetun vulaatin jälkeen. Vaikkakaan yliherkkyyttä Puregnille ei le raprtitu anafylaktiset reaktit vat mahdllisia. Ensimmäinen Puregn injekti n annettava lääkärin valvnnassa. Kska lapsettmuushita, erityisesti IVF-hita, saavilla naisilla n usein munanjhdinvauriita, khdunulkisen raskauden esiintyvyys vi lisääntyä. Siksi n tärkeätä varmistaa ultraäänellä varhaisessa vaiheessa, että raskaus n khdunsisäinen. Avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä raskaus päättyy keskenmenn useammin kuin muulla väestöllä. Ei-tivttu munasarjjen hyperstimulaati Hidn aikana n fllikkeleiden kehitystä seurattava ultraäänitutkimuksin, ja estradilimääritykset n tehtävä ennen hita ja säännöllisin välein hidn aikana.useiden fllikkelien samanaikaisen kypsymisen lisäksi saattaa estradilipitisuus nusta erittäin npeasti, esimerkiksi yli kaksinkertaistua päivittäin 2 3 peräkkäisenä päivänä, ja mahdllisesti jhtaa erittäin krkeisiin pitisuuksiin. Hyperstimulaati vidaan tdeta ultraäänitutkimuksella. Mikäli tällaista ei-tivttua hyperstimulaatita (jka ei liity hallittuun munasarjjen hyperstimulaatin keinalkuisten lisääntymismenetelmien yhteydessä) esiintyy, Puregn - annstelu n keskeytettävä. Tällöin raskautta tulee välttää, eikä hcg:ta tule antaa, kska se vi aiheuttaa supervulaatin lisäksi myös munasarjjen hyperstimulaati-ireyhtymän. Lievän munasarjjen hyperstimulaati-ireyhtymän kliinisiä ireita vat vatsakipu, pahinvinti, ripuli ja lievä tai khtalainen variiden ja munasarjakystjen suurentuminen. Jissakin harvinaisissa tapauksissa saattaa kehittyä hengenvaarallinen munasarjjen hyperstimulaati-ireyhtymä, jlle tyypillisiä vat suuret munasarjakystat (jtka vivat repeytyä), askites, usein hydrthrax, painnnusu. Harvinaisissa tapauksissa gnadtrpiinihidn aikana n esiintynyt valtimtrmbsia. Tämä n mahdllista Puregn /hcg hidn aikana. 4.5 Interaktit Puregnin ja klmifeenin samanaikainen käyttö saattaa vimistaa fllikkelivastetta. GnRHagnistilla aiheutetun aivlisäkkeen desensibilisaatin jälkeen saatetaan tarvita suurempia Puregn - annksia riittävän fllikkelivasteen aikaansaamiseksi. 4.6 Raskaus ja imetys Puregn ia ei saa käyttää raskauden eikä imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajkykyyn ja kneiden käyttökykyyn Valmisteen ei tiedetä vaikuttavan vireystilaan eikä keskittymiskykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Ei-tivttua munasarjjen hyperstimulaatita n havaittu 5%:lla Puregnilla hidetuista ptilaista. Oireita n kuvattu khdassa Varitukset ja käyttöön liittyvät vartimet, khta 4.4.Reaktiita 25

23 pistskhdassa (im, sc), mm. mustelmia, kipua, punitusta, turvtusta ja kutinaa n raprtitu, suurin sa reaktiista li lieviä. Yleisreakiita ei le tdettu. Hidn aikana ei le havaittu vasta-ainemudstusta â-fllitrpiinille eikä isäntäsluperäisille prteiineille. On havaittu, että khdunulkisen- tai mnisikiöisen raskauden riski lisääntyy hieman.mentrpiini/ihmisen istukkagnadtrpiinin annn yhteydessä n harvinaisissa tapauksissa esiintynyt valtimtrmbsia, mikä n mahdllista myös Puregn /hcg hidn aikana. 4.9 Yliannstus Tutkimustulksia Puregnin akuutista tksisuudesta ihmisellä ei le käytettävissä, mutta Puregnin ja virtsan gnadtrpiinivalmisteiden akuutti tksisuus n eläintutkimuksissa tdettu erittäin vähäiseksi. FSH:n yliannstus saattaa aiheuttaa munasarjjen hyperstimulaatita (ks. Eitivttu munasarjjen hyperstimulaati, khta 4.4). 5. FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1 Farmakdynamiikka (ATC-kdi: gnadtrpiinit G03G) Puregn sisältää rekmbinanttia FSH:ta. Se n tutettu yhdistelmä-dna-tekniikalla hamsterin (Chinese hamster) munasarjaslulinjassa, jhn n transfektimenetelmällä siirretty ihmisen FSHalayksikön geenit. Primaari aminhappjärjestys n sama kuin lunnllisella ihmisen FHS:lla. Pieniä erja hiilihydraattiketjun rakenteessa tiedetään levan. FSH n välttämätön nrmaalin fllikkelin kasvun ja kypsymisen sekä sukurauhasten steriditutannn kannalta. Naisilla fllikkeleiden kehityksen käynnistyminen ja kest sekä fllikkelin kypsymisen ajankhta ja kypsien fllikkeleiden lukumäärä riippuu FSH:n määrästä. Puregnilla vidaankin stimulida fllikkeleiden kehitystä ja steriditutanta tietyissä sukurauhasten timintahäiriöissä. Puregnia vidaan käyttää myös useiden fllikkeleiden samanaikaiseen kypsyttämiseen keinalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. keputkihedelmöitys/alkinsiirt (IVF/ET), sukuslujen siirt munanjhtimeen (GIFT) sekä siittiön injisiminen sytplasmaan (ICSI)]. Puregnin jälkeen annetaan yleensä hcg:ta, jka käynnistää fllikkelin lpullisen kypsymisen, meisin, ja vulaatin. 5.2 Farmakkinetiikka FSH:n huippupitisuus veressä saavutetaan nin 12 tunnissa lihakseen tai ihn alle annetun Puregninjektin jälkeen. Kska vaikuttava aine vapautuu hitaasti injektikhdasta ja eliminaatin puliintumisaika n keskimäärin 40 tuntia (12 70 tuntia), FSH-pitisuus pysyy khnneena tuntia. Suhteellisen pitkän eliminaatin puliajan vuksi FSH:n pitisuus plasmassa n tistuvan annstelun jälkeen nin 1,5 2,5 kertaa suurempi kuin kerta-annksen jälkeen. Tämä edistää terapeuttisten FSH-pitisuuksien saavuttamista. Puregnin intramuskulaarisen ja subkutaanisen annstelun välillä ei le merkitseviä farmakkineettisiä erja. Mlempien absluuttinen hyötysuus n nin 77 prsenttia. Yhdistelmä-DNA-tekniikalla tutettu FSH n bikemiallisesti hyvin samankaltainen kuin ihmisen virtsasta eristetty FSH, jten se jakautuu, metablituu ja erittyy samalla tavin. 26