LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 Tähän lääkkeeseen khdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla vidaan havaita npeasti uudet turvallisuutta kskevat tiedt. Terveydenhulln ammattilaisia pyydetään ilmittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. khdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmitetaan. 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Nerlynx 40 mg kalvpäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvpäällysteinen tabletti sisältää neratinibimaleaattia määrän, jka vastaa 40 mg:aa neratinibia. Täydellinen apuaineluettel, ks. khta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvpäällysteinen. Sikea punainen kalvpäällysteinen tabletti, jnka tisella pulella n merkintä W104. Tabletin mitat vat 10,5 mm x 4,3 mm ja paksuus 3,1 mm. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaihe Nerlynx n tarkitettu jatkettuun liitännäishitn varhaisvaiheen rintasyöpää sairastaville aikuisptilaille, jiden kasvaimet yli-ilmentävät HER2:ta tai jiden kasvaimissa n HER2-geenin mnistuma, kun trastutsumabiin perustuvan liitännäishidn lpettamisesta n alle vusi. 4.2 Annstus ja anttapa Nerlynx-hit n alitettava ja tteutettavasyöpälääkkeiden käyttöön perehtyneen lääkärin valvnnassa. Annstus Nerlynxin susiteltu anns n 240 mg (kuusi 40 mg:n tablettia) suun kautta kerran vurkaudessa. Hita jatketaan vuden ajan. Nerlynx tetaan ruan kanssa, mieluiten aamuisin. Ptilaan n alitettava hit vuden kuluessa trastutsumabihidn päättymisestä. Annksen muuttaminen haittavaikutusten vuksi Nerlynx-annksen muuttamista susitellaan ptilaskhtaisen turvallisuuden ja sietkyvyn mukaan. Jidenkin haittavaikutusten hit saattaa edellyttää annstelun keskeyttämistä ja/tai annksen pienentämistä, kuten taulukissa 2, 3, 4 ja 5 n esitetty. Nerlynx-hit n lpettava seuraavissa tapauksissa: hitn liittyvä tksisuus ei lievene vaikeusasteelle 0 1 tksisuus viivästyttää hita yli klme viikka tai ptilas ei siedä 120 mg:n päiväannsta. Myös muut kliiniset tilanteet (esim. sietämättömät tksisuudet ja pitkään jatkuvat vaikeusasteen 2 haittavaikutukset) saattavat jhtaa annksen pienentämiseen kliinisesti tarkituksenmukaisella tavalla. 2

3 Taulukk 1: Nerlynx-annksen muuttaminen haittavaikutusten vuksi Annstas Susiteltu alitusanns Ensimmäinen annksen pienennys Tinen annksen pienennys Klmas annksen pienennys Nerlynx-anns 240 mg/vrk 200 mg/vrk 160 mg/vrk 120 mg/vrk Taulukk 2: Nerlynx-annksen muuttaminen ja yleisten tksisuuksien hit * Tksisuuden vaikeusaste Vaikeusaste 3 Vaikeusaste 4 Timet Nerlynx-hit n keskeytettävä, kunnes vaikeusaste n 1 tai lähtötaslla klmen viikn kuluessa hidn lpettamisesta. Sitten Nerlynx-hita jatketaan seuraavaksi alemmalla annstaslla. Js vaikeusasteen 3 tksisuus ei lievene klmen viikn kuluessa, Nerlynxhit n lpetettava pysyvästi. Nerlynx-hit n lpetettava pysyvästi. * Ripulin ja maksatksisuuden hit-hjeet vat taulukissa 3 ja 4 CTCAE-lukituksen versi 4.0 Annksen muuttaminen ripulin vuksi Ripulin hit edellyttää ripulilääkkeiden ikeaa käyttöä, rukavalin muutsta sekä Nerlynxannksen asianmukaista muuttamista. Ohjeet Nerlynx-annksen muuttamisesta ripulin vuksi vat taulukssa 3. Taulukk 3: Annksen muuttaminen ripulin vuksi Ripulin vaikeusaste * Timet Vaikeusasteen 1 ripuli [ulstuskertja < 4 enemmän kuin lähtötaslla] Vaikeusasteen 2 ripuli [ulstuskertja 4-6 enemmän kuin lähtötaslla], kest < 5 vurkautta Vaikeusasteen 3 ripuli [ulstuskertja 7 enemmän kuin lähtötaslla, pidätyskyvyttömyys, sairaalahit aiheellista, rajittaa päivittäistä hulehtimista itsestään], kest 2 vurkautta Ripulihidn säätäminen Rukavalin muutkset Nesteen saannin n ltava nin 2 litraa, jtta ptilas ei kuivuisi Kun ripuli lievenee vaikeusasteeseen 1 tai lähtötaslle, n harkittava ripulin ennalta ehkäisevän hidn alittamista tarvittaessa uudelleen aina Nerlynxin annn yhteydessä (ks. khta 4.4). 3

4 Ripulin vaikeusaste * Mikä tahansa vaikeusaste, jhn liittyy kmplisituneita piirteitä Vaikeusasteen 2 ripuli, jka kestää vähintään 5 vurkautta Vaikeusasteen 3 ripuli, jka kestää 2 vurkaudesta 3 viikkn Timet Nerlynx-hit keskeytetään Rukavalin muutkset Nesteen saannin n ltava nin 2 litraa, jtta ptilas ei kuivuisi Js ripuli lievenee vaikeusasteeseen 0 1 enintään viikn kuluessa, Nerlynx-hita jatketaan samalla annksella. Js ripulin lieveneminen vaikeusasteeseen 0-1 kestää yli viikn, Nerlynx-hita jatketaan pienennetyllä annksella (ks. taulukk 1). Kun ripuli lievenee vaikeusasteeseen 1 tai lähtötaslle, n harkittava ripulin ennalta ehkäisevän hidn alittamista tarvittaessa uudelleen aina Nerlynxin annn yhteydessä (ks. khta 4.4). Js vaikeusasteen 3 ripuli kestää yli 3 viikka, Nerlynx-hit n lpetettava pysyvästi. Vaikeusasteen 4 ripuli [hengenvaaralliset seuraukset, ripulin hit n alitettava kiireellisesti] Nerlynx-hit n lpetettava pysyvästi Ripuli alkaa uudelleen ja vaikeusaste n vähintään 2, kun anns n 120 mg vurkaudessa Nerlynx-hit n lpetettava pysyvästi * CTCAE-lukituksen versi 4.0 Kmplisituneita piirteitä vat kuivuminen, kuume, hyptensi, munuaisten vajaatiminta sekä asteen 3 tai 4 neutrpenia Parhaasta mahdllisesta lääkehidsta hulimatta Annksen jääminen väliin Väliin jääneitä annksia ei saa krvata. Hita jatketaan seuraavalla päiväannksella aikataulun mukaisesti (ks. khta 4.9). CYP3A4-/Pgp-estäjät Js estäjän käyttö n välttämätöntä, Nerlynx-anns pienennetään taslle 40 mg (yksi 40 mg:n tabletti) kerran päivässä vahvan CYP3A4-/Pgp-estäjän käytön yhteydessä. Kun vahvan CYP3A4-/Pgp-estäjän käyttö lpetetaan, jatketaan edellisellä Nerlynx-annksella 240 mg (ks. khdat 4.4 ja 4.5). Munuaisten vajaatimintaa sairastavat ptilaat Annsta ei le tarpeen muuttaa ptilailla, jilla n lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatiminta. Nerlynxiä ei le tutkittu ptilailla, jilla n vaikea munuaisten vajaatiminta, mukaan lukien dialyysihita saavat ptilaat. Vaikeaa munuaisten vajaatimintaa sairastavien tai dialyysihita saavien ptilaiden hita ei susitella (ks. khta 5.2). Maksan vajaatimintaa sairastavat ptilaat Annsta ei le tarpeen muuttaa ptilailla, jilla n Child-Pughin lukan A tai B (lievä tai khtalainen) maksan vajaatiminta. Child-Pughin lukan C maksan vajaatimintaa sairastavien ptilaiden hita ei susitella (ks. khta 5.2). Annksen muuttaminen maksatksisuuden vuksi Ohjeet Nerlynx-annksen muuttamisesta maksatksisuuden vuksi vat taulukssa 5. (Ks. khta 4.4.) 4

5 Taulukk 4: Annksen muuttaminen maksatksisuuden vuksi Maksatksisuuden vaikeusaste * Vaikeusaste 3 ALAT (> 5 20 x ULN) TAI Vaikeusaste 3 bilirubiini (> 3 10 x ULN) Vaikeusaste 4 ALAT (> 20 x ULN) TAI Vaikeusaste 4 bilirubiini (> 10 x ULN) Timet ULN = nrmaaliarvjen yläraja, ALAT = alaniiniamintransferaasi * CTCAE-lukituksen versi 4.0 Nerlynx-hit lpetetaan, kunnes arvt palautuvat vaikeusasteen 1 taslle Vaihtehtiset syyt n arviitava Nerlynx-hita jatketaan seuraavaksi alemmalla annstaslla, js ireet palautuvat vaikeusasteen 1 taslle klmen viikn kuluessa. Js ALAT tai bilirubiini nusee uudelleen vaikeusasteen 3 taslle hulimatta siitä, että annsta n pienennetty kerran, Nerlynx-hit n lpetettava pysyvästi. Nerlynx-hit lpetetaan pysyvästi Vaihtehtiset syyt n arviitava Iäkkäät ptilaat Annsta ei le tarpeen muuttaa. 85-vutiaista ja sitä vanhemmista ptilaista ei le tietja. Pediatriset ptilaat Nerlynxille ei le mitään aiheellista käyttötarkitusta pediatrisilla ptilailla rintasyövän hidssa. Anttapa Nerlynx tetaan suun kautta. Tabletit n nielaistava kknaisina mieluiten veden kera. Tabletteja ei saa murskata tai liuttaa. Ne tetaan ruan kanssa, mieluiten aamuisin (ks. khta 5.2). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai khdassa 6.1 mainituille apuaineille. Käyttö yhdessä seuraavien vahvjen sytkrmin P450 CYP3A4:n tai P-glykprteiinin (Pgp) isfrmin induktrien kanssa: karbamatsepiini, fenbarbitaali ja fenytiini (epilepsialääkkeitä) mäkikuisma (Hypericum perfratum) (kasvirhdsvalmiste) rifampisiini (mykbakteerilääke). Käyttö yhdessä seuraavien keskivahvjen CYP3A4-/Pgp-estäjien kanssa: fluknatsli (sienilääke) diltiatseemi ja verapamiili (kalsiuminestäjiä) erytrmysiini (antibitti). Vaikea maksan vajaatiminta (Child-Pughin lukka C). 4.4 Varitukset ja käyttöön liittyvät vartimet Ripuli Ripulia n ilmitettu Nerlynx-hidn aikana (ks. khdat 4.2 ja 4.8). Ripuli saattaa lla vaikeaa, ja siihen saattaa liittyä kuivumista. Ripuli ilmenee yleensä ensimmäisen tai tisen Nerlynx-hitviikn aikana, ja se saattaa uusiutua. 5

6 Ptilaita n neuvttava alittamaan ripulia ehkäisevä lääkitys seuraavan Nerlynx-annksen yhteydessä ja käyttämään ripulilääkettä säännöllisesti Nerlynx-hidn ensimmäisten 1 2 kuukauden aikana. Annsta säädetään, kunnes ulstamiskertjen määrä n 1 2 päivässä. Iäkkäät ptilaat Iäkkäillä ( 65-vutialla) ptilailla n suurentunut munuaisten vajaatiminnan ja kuivumisen riski. Näitä saattaa ilmetä ripulin kmplikaatiina, ja iäkkäitä ptilaita n tarkkailtava hulellisesti. Ptilaat, jilla n merkittävä krninen maha-sulikanavan sairaus Avaintutkimukseen ei sallistunut merkittävää krnista maha-sulikanavan sairautta sairastavia ptilaita, jiden pääireena li ripuli, jten näitä ptilaita n tarkkailtava hulellisesti. Munuaisten vajaatiminta Munuaisten vajaatimintaa sairastavilla ptilailla n suurentunut kuivumiseen liittyvien kmplikaatiiden riski ripulin yhteydessä, jten näitä ptilaita n tarkkailtava hulellisesti (ks. khta 4.2). Maksan vajaatiminta Vaikeaa maksan vajaatimintaa sairastavilla ptilailla (Child-Pughin lukka C) altistuminen neratinibille n 2,8-kertainen (ks. khta 5.2). Maksatksisuutta n ilmitettu Nerlynx-hita saaneilla ptilailla. Maksan timintakkeita, kuten alaniiniamintransferaasia (ALAT), aspartaattiamintransferaasia (ASAT) ja kknaisbilirubiinia, n seurattava viiklla 1 ja sen jälkeen kerran kuussa ensimmäisen klmen kuukauden ajan ja sitten kuuden viikn välein niin kauan kuin hit jatkuu tai se n kliinisesti aiheellista (ks. khta 4.2). Maksan timintakkeiden mahdlliset muutkset n arviitava ptilailla, jilla n laskimnsisäistä nestehita edellyttävä vaikeusasteen 3 ripuli tai mitä tahansa maksatksisuuden ireita, kuten pahenevaa väsymystä, pahinvintia, ksentelua, keltaisuutta, vatsan ikeassa yläneljänneksessä tuntuvaa kipua tai arkuutta, kuumetta, ihttumaa tai esinfiliaa. Myös bilirubiinifraktit ja prtrmbiiniaika n tutkittava sana maksatksisuuden arviintia. Vasemman kammin timinta HER2-reseptrin estn n liitetty vasemman kammin timintahäiriöitä. Nerlynxiä ei le tutkittu ptilailla, jilla vasemman kammin ejektifrakti (LVEF) n alle nrmaalirajan tai jilla n llut aiemmin merkittäviä sydäntapahtumia. Js ptilaalla n tunnettuja sydäntautien riskitekijöitä, tee sydänvalvnta, LVEF:n arviinti mukaan lukien, js se n kliinisesti tarpeen. Prtnipumpun estäjät, H2-reseptrin antagnistit ja hapnestlääkkeet Prtnipumpun estäjien ja H2-reseptrin antagnistien samanaikaista käyttöä ei susitella. Js hapnestlääkkeitä käytetään, Nerlynx-annksen ja hapnestlääkkeen ttamisen välillä n ltava vähintään klme tuntia. Raskaus Neratinibi vi vauriittaa sikiötä, js sitä annetaan raskaana leville naisille (ks. khta 4.6). Ih ja ihnalainen kuds Nerlynxin käyttöön liittyy ihn ja ihnalaisen kudksen sairauksia. Ptilaita, jilla n ireilevia ihn ja ihnalaisen kudksen sairauksia, n tarkkailtava hulellisesti (ks. khta 4.8). Samanaikainen hit CYP3A4- ja Pgp-estäjillä Samanaikaista hita vahvilla CYP3A4- ja Pgp-estäjillä n vältettävä, sillä ne suurentavat neratinibille altistumisen riskiä (ks. khdat 4.2 ja 4.5). Greippimehua ei saa juda Nerlynx-hidn aikana (ks. khta 4.5). 6

7 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Muiden aineiden vaikutukset neratinibiin CYP3A4-/Pgp-estäjät Neratinibin 240 mg:n kerta-anns suun kautta tettuna yhdessä ketknatslin, jka n vahva CYP3A4-/Pgp-estäjä, kanssa (400 mg kerran päivässä viiden päivän ajan) lisäsi systeemistä altistusta neratinibille. Neratinibin C max -arv nusi 3,2-kertaa suuremmaksi kuin pelkkää neratinibia käytettäessä ja AUC-arv 4,8-kertaiseksi, kun neratinibia käytettiin yhdessä ketknatslin kanssa. Vahvjen CYP3A4-/Pgp-estäjien (esim. atatsanaviirin, indinaviirin, nefatsdnin, nelfinaviirin, ritnaviirin, sakinaviirin, ketknatslin, itraknatslin, klaritrmysiinin, telitrmysiinin ja vriknatslin) samanaikaista käyttöä n vältettävä. Greippien ja greippimehun nauttimista n vältettävä, sillä ne saattavat nstaa neratinibin pitisuutta plasmassa. Prtnipumpun estäjät, H2-reseptrin antagnistit ja hapnestlääkkeet ph-arv vaikuttaa neratinibin liukisuuteen. Mahalaukun ph-arva nstavien aineiden samanaikaista käyttöä n vältettävä, sillä ne vivat heikentää neratinibin liukisuutta ja imeytymistä. Neratinibin 240 mg:n kerta-anns yhdessä lanspratslin kanssa tettuna laski AUC-arva jpa 70 prsenttia. Prtnipumpun estäjien ja H2-reseptrin antagnistien samanaikaista käyttöä ei susitella. Nerlynxannksen ja hapnestlääkkeen ttamisen välillä n ltava vähintään klme tuntia. CYP3A4-/Pgp-induktrit Kun ptilaalle annettiin samanaikaisesti useita 600 mg:n annksia rifampisiinia, jka n vahva CYP3A4-/Pgp-induktri, altistus neratinibille väheni humattavasti ja keskimääräinen C max -arv li 24 prsenttia viitearvsta ja keskimääräinen AUC-arv 13 prsenttia viitearvsta (verrattuna neratinibiin yksin annettuna). Neratinibin samanaikaista käyttöä CYP3A4-/Pgp-induktrien (esim. fenytiinin, karbamatsepiinin, rifampisiinin, fenbarbitaalin tai mäkikuismaa sisältävien kasvirhdsvalmisteiden) kanssa n vältettävä. Neratinibin vaikutus muihin aineisiin Hrmnaaliset ehkäisyvalmisteet Ei vielä tiedetä, heikentääkö Nerlynx systeemisesti vaikuttavien hrmnaalisten ehkäisyvalmisteiden teha. Siksi systeemisesti vaikuttavia hrmnaalisia ehkäisyvalmisteita käyttävien naisten n käytettävä lisäksi estemenetelmää (ks. khta 4.6). Rintasyövän resistenssiprteiinin estäjät In vitr -kkeet viittaavat siihen, että neratinibi saattaa lla keskivahva rintasyövän resistenssiprteiinin (BCRP) estäjä. Kliinisiä kkeita BCRP:n substraateilla ei le vielä tehty. Ptilaita, jita hidetaan BCRP:n estäjillä (esim. rsuvastatiinilla ja sulfasalatsiinilla), n tarkkailtava hulellisesti. P-glykprteiinikuljettajat In vitr -kkeissa neratinibi n P-glykprteiinin (Pgp) substraattien estäjä. Terveillä tutkittavilla digksiinin C max -arv nusi 54 prsenttia ja AUC-arv nusi 32 prsenttia pelkkään digksiinille altistumiseen verrattuna, kun digksiinin kanssa annettiin 240 mg:n neratinibiannksia suun kautta. Digksiinin puhdistuma-arvt vastasivat tisiaan digksiinin sekä digksiinin ja neratinibin annn jälkeen. Vaikutti siltä, että neratinibin estävä vaikutus khdistui lähinnä Pgp:n aktiivisuuteen mahasulikanavassa presysteemisen estävän vaikutuksen seurauksena. Tällä neratinibin ja digksiinin presysteemisellä vurvaikutuksella vi lla kliinistä merkitystä Pgp:n substraateille, jilla n kapea terapeuttinen ikkuna (esim. dabigatraani, digksiini ja feksfenadiini). Ptilaita, jita hidetaan samanaikaisesti lääkeaineilla, jiden metabliaan liittyy Pgp:n substraatteja maha-sulikanavassa, n tarkkailtava hulellisesti. 7

8 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Naiset, jtka vivat tulla raskaaksi / naisten ja miesten ehkäisy Eläimillä tehtyjen löydösten perusteella neratinibi vi vauriittaa sikiötä, js sitä annetaan raskaana leville naisille. Naisten n vältettävä raskaaksi tulemista Nerlynx-hidn aikana ja kuukausi hidn päättymisen jälkeen. Siksi naisten, jtka vivat tulla raskaaksi, n käytettävä tehkasta ehkäisyä Nerlynx-hidn aikana ja kuukausi hidn päättymisen jälkeen. Ei vielä tiedetä, heikentääkö neratinibi systeemisesti vaikuttavien hrmnaalisten ehkäisyvalmisteiden teha. Siksi systeemisesti vaikuttavia hrmnaalisia ehkäisyvalmisteita käyttävien naisten n käytettävä lisäksi estemenetelmää. Miesten n käytettävä estemenetelmää hidn aikana ja klme kuukautta hidn päättymisen jälkeen. Raskaus Ei le lemassa tietja Nerlynxin käytöstä raskaana leville naisille. Eläinkkeissa n havaittu alkija sikiökulleisuutta ja sikiön rakenteellisia epämudstumia (ks. khta 5.3). Mahdllista riskiä ihmisille ei tunneta. Nerlynxiä ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei raskaana levan ptilaan kliininen tilanne edellytä hita neratinibilla. Js neratinibia käytetään raskauden aikana tai js ptilas tulee raskaaksi Nerlynxin käytön aikana, ptilaalle n kerrttava mahdllisesta sikiöön khdistuvasta riskistä. Imetys Ei tiedetä, erittyykö neratinibi ihmisen rintamaitn. Vastasyntyneeseen/imeväiseen khdistuvia riskejä ei vida pissulkea. On päätettävä, lpetetaank rintarukinta vai lpetetaank Nerlynx-hit ttaen humin rintarukinnasta aiheutuva hyöty lapselle ja Nerlynx-hidn merkitys äidille. Hedelmällisyys Hedelmällisyyskkeita naisilla tai miehillä ei le tehty. Merkittäviä muutksia urs- ja naarasrttien hedelmällisyysparametreissa ei havaittu, kun annstus li enintään 12 mg/kg/vrk (ks. khta 5.3). 4.7 Vaikutus ajkykyyn ja kneidenkäyttökykyyn Nerlynx-valmisteella n vähäinen tai khtalainen vaikutus ajkykyyn ja kneidenkäyttökykyyn. Neratinibin haittavaikutuksina n ilmitettu väsymystä, huimausta, kuivumista ja pyörtymistä. Ptilaan kliininen tila n humiitava arviitaessa ptilaan kykyä surittaa arviintikykyä tai mtrisia tai kgnitiivisia taitja vaativia tehtäviä. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprfiilin yhteenvet Yleisimmät haittavaikutukset vaikeusasteesta riippumatta livat ripuli (93,6 %), pahinvinti (42,5 %), väsymys (27,3 %), ksentelu (26,8 %), vatsakipu (22,7 %), ihttuma (15,4 %), heikentynyt rukahalu (13,7 %), ylävatsakipu (13,2 %), suutulehdus (11,2 %) ja lihaskuristukset (10,0 %). Yleisimmät vaikeusasteen 3 4 haittavaikutukset livat ripuli (vaikeusaste 3, 36,9 % ja vaikeusaste 4, 0,2 %) sekä ksentelu (vaikeusaste 3, 3,4 % ja vaikeusaste 4, 0,1 %). Vakaviksi ilmitettuja haittavaikutuksia livat ripuli (1,9 %), ksentelu (1,3 %), kuivuminen (1,1 %), pahinvinti (0,5 %), alaniiniamintransferaasiarvn nusu (0,4 %), aspartaattiamintransferaasiarvn nusu (0,4 %), vatsakipu (0,3 %), väsymys (0,3 %) ja heikentynyt rukahalu (0,2 %). 8

9 Taulukk haittavaikutuksista Seuraavassa taulukssa n lueteltu haittavaikutukset, jtka havaittiin neratinibin käytön yhteydessä arviitaessa ptilaan yhdistettyjä tietja. Yleisyys n lukiteltu MedDRAn yleisyyslukituksen ja elinlukitustietkannan mukaisesti: Hyvin yleinen ( 1/10) Yleinen ( 1/100, < 1/10) Melk harvinainen ( 1/1 000, < 1/100) Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000) Hyvin harvinainen (< 1/10 000) Tuntematn (kska saatavissa leva tiet ei riitä arviintiin) Haittavaikutukset n esitetty kussakin yleisyyslukassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Taulukk 5: Nerlynxin aiheuttamat haittavaikutukset rintasyövän mnterapiatutkimuksissa Elinlukka Yleisyys Haittavaikutus Infektit Yleinen Virtsatieinfekti Aineenvaihdunta ja ravitsemus Hyvin yleinen Heikentynyt rukahalu Yleinen Kuivuminen Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Yleinen Nenäverenvut Ruansulatuselimistö Hyvin yleinen Ripuli, ksentelu, pahinvinti, vatsakipu, ylävatsakipu ja suutulehdus 1 Yleinen Vatsan pingttuminen, kuiva suu ja ylävatsavaivat Maksa ja sappi Yleinen Alaniiniamintransferaasiarvn nusu ja aspartaattiamintransferaasiarvn nusu Melk harvinainen Veren bilirubiinipitisuuden nusu Ih ja ihnalainen kuds Hyvin yleinen Ihttuma 2 Yleinen Kynsisairaus 3, ihn uurteet ja kuiva ih Luust, lihakset ja sidekuds Hyvin yleinen Lihaskuristukset Yleinen Veren kreatiniiniarvn nusu Munuaiset ja virtsatiet Melk harvinainen Munuaisten vajaatiminta Yleisireet ja antpaikassa tdettavat haitat Hyvin yleinen Väsymys Tutkimukset Yleinen Painn lasku 1 Mukaan lukien suutulehdus, aftainen suutulehdus, suun haavaumat, suun limakalvn rakkulat ja limakalvtulehdus. 2 Mukaan lukien ihttuma, punittava ihttuma, fllikulaarinen ihttuma, yleistynyt ihttuma, kutiava ihttuma ja märkärakkulainen ihttuma. 3 Mukaan lukien kynsisairaus, kynnenvierustulehdus, kynsien katkeilu ja kynsien värjääntyminen. Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus Ripuli Niistä ptilaasta, jtka saivat Nerlynxia mnterapiana ilman estlääkitystä lperamidilla, 94,6 prsentilla ilmeni vähintään yksi ripuliepisdi. Vaikeusasteen 3 ripulia ilmitettiin 37,5 prsentilla Nerlynxiä saaneista ptilaista. 0,2 prsentilla ptilaista li ripuli, jnka vaikeusasteeksi lukiteltiin 4. 1,9 prsenttia Nerlynxiä saaneista ptilaista jutui ripulin vuksi sairaalaan. 9

10 Ripuli ilmeni yleensä ensimmäisen kuukauden aikana. 83,6 prsenttia ilmitti tätä tksisuutta ensimmäisellä viiklla, 46,9 prsenttia tisella viiklla, 40,2 prsenttia klmannella viiklla ja 43,2 prsenttia neljännellä viiklla (mediaani aika taudin ensimmäiseen puhkeamiseen li 2 vurkautta). Minkä tahansa vaikeusasteen yhden ripuliepisdin mediaanikest li 2 vurkautta. Minkä tahansa vaikeusasteen ripulin kumulatiivinen mediaanikest li 59 vurkautta ja vaikeusasteen 3 ripulin kumulatiivinen mediaanikest li 5 vurkautta. Ripuli li myös yleisin hidn keskeyttämiseen jhtanut haittavaikutus: 14,4 prsenttia Nerlynxhita saaneista ptilaista, jtka eivät saaneet estlääkitystä lperamidilla, keskeytti hidn ripulin vuksi. Annsta pienennettiin 24,7 prsentilla Nerlynx-hita saaneista ptilaista. Ihttuma Nerlynxia mnterapiana saaneilla ihttumaa esiintyi 16,7 prsentilla ptilaista. Vaikeusasteen 1 ihttuman esiintymistiheys li 13,3 prsenttia ja vaikeusasteen 2 ihttuman 2,9 prsenttia. 0,4 prsentilla Nerlynx-hita saaneista ptilaista esiintyi vaikeusasteen 3 ihttumaa. Kynsisairaudet Nerlynx-mnterapiaryhmässä kynsimuutksia esiintyi 7,8 prsentilla ptilaista. Vaikeusasteen 1 kynsimuutsten esiintymistiheys li 6,2 prsenttia ja vaikeusasteen 2 kynsimuutsten 1,4 prsenttia. 0,2 prsentilla Nerlynx-hita saaneista ptilaista esiintyi vaikeusasteen 3 kynsimuutksia. Sekä ihttuma että kynsimuutkset jhtivat hidn keskeyttämiseen 0,6 prsentilla Nerlynx-hita saaneista ptilaista. Maksatksisuus Vaiheen III avaintutkimuksessa ExteNET (3004) maksaan liittyviä haittavaikutuksia ilmitettiin useammin Nerlynx-ryhmässä (12,4 %) kuin lumeryhmässä (6,6 %). Syinä livat pääasiassa alaniiniamintransferaasiarvn (ALAT) nusu (8,5 % vs. 3,2 %), aspartaattiamintransferaasiarvn (ASAT) nusu (7,4 % vs. 3,3 %) ja veren alkalisen fsfataasin arvn nusu (2,1 % vs. 1,1 %). Vaikeusasteen 3 haittavaikutuksia ilmitettiin 1,6 prsentilla Nerlynx-hita saaneista ja 0,5 prsentilla lumelääkettä saaneista, vaikeusasteen 4 haittavaikutuksia pulestaan 0,2 prsentilla Nerlynx-hita saaneista ja 0,1 prsentilla lumelääkettä saaneista. Vaikeusasteen 3 ALAT-arvn nusua ilmitettiin 1,1 prsentilla Nerlynx-hita saaneista ja 0,2 prsentilla lumelääkettä saaneista, vaikeusasteen 4 ALAT-arvn nusua pulestaan 0,2 prsentilla Nerlynx-hita saaneista ja 0,0 prsentilla lumelääkettä saaneista. Vaikeusasteen 3 ASAT-arvn nusua ilmitettiin 0,5 prsentilla Nerlynx-hita saaneista ja 0,3 prsentilla lumelääkettä saaneista, vaikeusasteen 4 ASAT-arvn nusua pulestaan 0,2 prsentilla Nerlynx-hita saaneista ja 0,0 prsentilla lumelääkettä saaneista. Vaikeusasteen 3 tai 4 haittavaikutuksista veren bilirubiiniarvn nusuja ei esiintynyt. Muut erityisptilasryhmät Iäkkäät ptilaat Vaiheen III avaintutkimuksessa ExteNET (3004) ptilaiden keskimääräinen ikä li 52 vutta Nerlynxryhmässä ptilasta li < 65 vutta ja 172 ptilasta li 65 vutta, ja jälkimmäisistä 25 li vähintään 75 vutta. Hidn keskeyttäminen haittavaikutusten vuksi li 65-vutiaiden ryhmässä yleisempää kuin < 65- vutiaiden ryhmässä. Nerlynx-ryhmässä keskeyttämissuus ensimmäisessä ryhmässä li 44,8 prsenttia ja jälkimmäisessä ryhmässä 25,2 prsenttia. Vakavien haittavaikutusten ilmaantuvuus li Nerlynx-ryhmässä 7,0 prsenttia ja lumeryhmässä 5,7 prsenttia (< 65-vutiaat) sekä Nerlynx-ryhmässä 9,9 prsenttia ja lumeryhmässä 8,1 prsenttia ( 65- vutiaat). Yleisimmin 65-vutiaiden ryhmässä ilmitettuja haittavaikutuksia livat ksentelu (2,3 %), ripuli (1,7 %), kuivuminen (1,2 %) ja munuaisten vajaatiminta (1,2 %). 10

11 Hidn aikana ilmenevien haittavaikutusten, jtka jhtivat sairaalahitn, suus Nerlynx-hita saaneilla ptilailla li 6,3 prsenttia ja lumelääkettä saaneilla ptilailla 4,9 prsenttia < 65-vutiaiden ryhmässä ja 8,7 prsenttia vs. 8,1 prsenttia 65-vutiaiden ryhmässä. Rdun vaikutus Vaiheen III avaintutkimuksessa ExteNET (3004) elinlukkaan ih ja ihnalainen kuds kuuluvat hidn aikana ilmenevät haittavaikutukset livat Nerlynx-hita saaneilla aasialaisilla ptilailla yleisempiä (56,4 %) kuin valkihisilla ptilailla (34,5 %), mutta esiintymistiheydet livat lähellä tisiaan lumelääkettä saaneilla ptilailla (24,9 % vs. 22,8 %). Nerlynx-mnterapiana saaneen ptilaan yhdistetyt turvallisuustiedt sittivat, että ihtksisuus li yleisempää aasialaisilla ptilailla (57,1 %) kuin valkihisilla (34,6 %). Yhdistettyjen turvallisuustietjen analyysin mukaan valtasa elinlukkaan ih ja ihnalainen kuds kuuluvista hidn aikana ilmenevistä haittavaikutuksista aasialaisilla ptilailla li vaikeusasteeltaan 1 (43,3 %) tai 2 (12,3 %). Valkihisilla ptilailla vaikeusasteen 1 tapahtumien yleisyys li 25,6 prsenttia ja vaikeusasteen 2 yleisyys 7,8 prsenttia. Vaikeusasteen 3 tapahtumat livat lähes yhtä yleisiä aasialaisilla ptilailla (1,6 %) ja valkihisilla ptilailla (1,0 %). Elinlukkaan ih ja ihnalainen kuds kuuluvien vakavien haittavaikutusten yleisyydessä ei llut era aasialaisten ja valkihisten ptilaiden alaryhmän välillä. Yleisimmät elinlukkaan ih ja ihnalainen kuds kuuluvat hidn aikana ilmenevät haittavaikutukset, jita esiintyi yleisemmin aasialaisilla kuin valkihisilla ptilailla, livat ihttuma (29,4 % vs. 13,5 %), käsi-jalkaireyhtymä (9,9 % vs. 1,0 %) sekä aknetyyppinen ihttuma (6,0 % vs. 1,0 %). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmittaminen On tärkeää ilmittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdllistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainn jatkuvan arviinnin. Terveydenhulln ammattilaisia pyydetään ilmittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmitusjärjestelmän kautta. 4.9 Yliannstus Erityistä vastalääkettä ei le lemassa, eikä le tiedssa, nk hemdialyysistä hyötyä Nerlynxhidn yliannstuksen hidssa. Js ptilas saa yliannstuksen, valmisteen ant n lpetettava ja n ryhdyttävä yleisiin hita tukeviin timiin. Kliinisissä tutkimuksissa yleisimmät yliannstukseen liittyvät haittavaikutukset livat ripuli, jhn saatti liittyä pahinvintia, sekä ksentelu ja kuivuminen. Annksennsttutkimuksessa terveille vapaaehtisille annettiin suun kautta kerta-annksena enintään 800 mg Nerlynxiä. Maha-sulikanavan sairauksien (ripuli, vatsakipu, pahinvinti ja ksentelu) yleisyys ja vakavuus vaikutti levan annssidnnainen. Yli 800 mg:n Nerlynx-kerta-annksia ei le annettu kliinisissä tutkimuksissa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakdynamiikka Farmakterapeuttinen ryhmä: Syöpälääkkeet ja immuunivasteen muuntajat, muut syöpälääkkeet, prteiinikinaasin estäjät, ATC-kdi: L01XE45 Vaikutusmekanismi Neratinibi n irreversiibeli ERBB-reseptrin tyrsiinikinaasin estäjä, jka estää mitgeenisen kasvutekijän signaalitransduktin kvalenttisellä suuren affiniteetin situtumisella seuraavien klmen epidermaalisen kasvutekijän reseptrin (EGRF) ATP:n situtumiskhtaan: EGFR (ERBB1), HER2 (ERBB2) ja HER4 (ERBB4) tai niiden aktiiviset heterdimeerit, HER3 (ERBB3). Tulksena n näiden kasvua edistävien reittien pysyvä est rintasyövissä, jtkat yli-ilmentävät HER2:ta tai jissa n 11

12 HER2-geenin mnistuma tai HER2:n mutaati. Neratinibi situtuu HER2-reseptriin, vähentää EGFR:n ja HER2:n autfsfrylaatita MAPK- ja AKT-signaalireittejä alavirtaan sekä saattaa estää kasvainslujen lisääntymistä in vitr. Neratinibi esti EGFR:tä ja/tai HER2:tä ilmentäviä karsinmaslulinjja siten, että IC50 < 100 nm. Kliininen teh ja turvallisuus Vaiheen III avaintutkimuksessa ExteNET (3004), jka li satunnaistettu, kaksisskkutettu, lumekntrllitu mnikeskustutkimus, naista, jilla li (paikallisella määrityksellä vahvistettu) varhaisvaiheen HER2-psitiivinen rintasyöpä ja jtka livat saaneet aikaisemmin liitännäishita trastutsumabilla, satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan Nerlynxiä tai lumelääkettä päivittäin vuden ajan. Hitaieryhmässä (ITT) mediaani-ikä li 52,3 vutta (59,9 % li 50-vutiaita, 12,3 % li 65- vutiaita). Ryhmästä 81,0 prsenttia li valkihisia, 2,6 prsenttia aframerikkalaisia, 13,6 prsenttia aasialaisia ja 2,9 prsenttia muita rtuja. Lähtötilanteessa 57,4 prsentilla li hrmnireseptripsitiivinen sairaus (ER-psitiivinen ja/tai PgR-psitiivinen), 23,6 prsentilla syöpä ei llut levinnyt imuslmukkeisiin, 46,8 prsentilla syöpä li levinnyt klmeen imuslmukkeeseen ja 29,6 prsentilla vähintään neljään imuslmukkeeseen. Nin 10 prsentilla ptilaista li asteen I kasvaimia, nin 40 prsentilla li asteen II kasvaimia ja nin 30 prsentilla asteen III kasvaimia. Mediaaniaika viimeisen trastutsumabiliitännäishidn ja satunnaistamisen välillä li 4,5 kuukautta. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma li tautivapaa elinaika invasiivisen syövän suhteen (idfs). Tissijaisia päätetapahtumia livat tauditn elssalaika (DFS), mukaan lukien duktaalinen in situ - karsinma (DCIS), aika kauketäpesäkkeiden ilmaantumiseen (time t distant recurrence, TTDR), etäpesäkkeetön elssalaika (distant disease-free survival, DDFS) sekä uusiutumisen keskushermstssa ja kknaiselssaln (OS) kumulatiivinen ilmaantuvuus. Kaksi vutta satunnaistamisen jälkeen tehty tutkimuksen ensisijainen analyysi sitti, että Nerlynx pienensi invasiivisen taudin uusiutumisen ja kuleman riskiä merkittävästi eli 34 prsenttia (riskitiheyssuhde HR= 0,66, 95 %:n luttamusväli (0,49, 0,90), kaksisuuntainen p = 0,008) ITTryhmässä. 12

13 Taulukk 6: Ensisijaiset tehn analyysit ITT- ja hrmnireseptripsitiiviset ryhmät, jtka livat lpettaneet trastutsumabihidn alle vuden kuluessa Muuttuja Tauditn elssalaika invasiivisen syövän suteen Tauditn elssalaika, mukaan lukien duktaalinen in situ -karsinma Arviitu 2 vuden tapahtumattmien jaksjen yleisyys 1 (%) Nerlynx (N = 1420) Lumelääke (N = 1420) Riskitiheyssuhde (95 %:n P-arv 3 luttamusväli) 2 ITT-ptilaat 94,2 91,9 0,66 (0,49, 0,90) 94,2 91,3 0,61 (0,45, 0,83) Kauketäpesäkkeetön elssal 95,3 94,0 0,74 (0,52, 1,05) Aika kauketäpesäkkeiden ilmaantumiseen 95,5 94,2 0,73 (0,51, 1,04) 0,008 0,001 0,094 0,087 Uusiutuminen keskushermstssa 0,92 1,16 0,548 Tauditn elssalaika invasiivisen syövän suhteen Tauditn elssalaika, mukaan lukien duktaalinen in situ -karsinma Hrmnireseptripsitiivinen ryhmä, jka lpetti trastutsumabihidn alle vusi sitten Nerlynx (N = 670) Lumelääke (N = 664) Riskitiheyssuhde (95 %:n luttamusväli) 2 P-arv 3 95,3 90,8 0,49 (0,30, 0,78) 95,3 90,0 0,45 (0,28, 0,71) Kauketäpesäkkeetön elssal 96,1 92,9 0,53 (0,31, 0,88) Aika kauketäpesäkkeiden ilmaantumiseen 96,3 93,3 0,53 (0,30, 0,89) 0,002 < 0,001 0,015 0,017 Uusiutuminen keskushermstssa 0,34 1,01 0,187 CNS = keskushermst. 1 Tapahtumattmien jaksjen ilmaantuvuus (event free rate) kaikissa päätetapahtumissa, lukuun ttamatta uusiutumista keskushermstssa, jnka salta n ilmitettu kumulatiivinen ilmaantuvuus. 2 Stratifiimatn Cxin suhteellisen vaaran regressimalli 3 Stratifiimatn kaksisuuntainen lgrank-testi kaikissa päätetapahtumissa, lukuun ttamatta uusiutumista keskushermstssa, jhn svellettiin Grayn menetelmää. 13

14 Tauditn elssalaika (%) Kuva 1: Taudittman elssalajan Kaplan-Meierin käyrä hrmnireseptripsitiivinen ryhmä, jka li lpettanut trastutsumabihidn alle vuden kuluessa Riskitiheyssuhde 0,49 (95 %:n luttamusväli) (0,30, 0,78) p-arv 0, / / Neratinibi Lumelääke 0 Riskiptilaiden määrä Kuukautta satunnaistamisesta Neratinibi Lumelääke Nin 75 prsenttia ptilaista anti uuden sustumuksen jatkettuun seurantaan, jka kesti yli 24 kuukautta. Puuttuvia tietja sisältävät havainnt pistettiin viimeisenä arviintipäivänä. Nerlynxin hidllinen hyöty lumelääkkeeseen verrattuna li säilynyt viiden vuden khdalla, mutta vaikutuksen suuruutta ei pystytty arviimaan lutettavasti. Riippumatta trastutsumabihidsta kuluneesta ajasta hrmnireseptrinegatiivisilla ptilailla taudittman elssalajan riskitiheyssuhde invasiiviven syövän suhteen li 2 vuden khdalla 0,93; 95 %:n luttamusväli (0,60, 1,43). Teha ei le sitettu tässä ryhmässä. Nerlynxin hidllinen hyöty hrmnireseptripsitiivisilla ptilailla ennalta määritetyissä alaryhmissä n esitetty kuvassa 2. 14

15 Kuva 2: Hrmnireseptripsitiiviset ptilaat, tauditn elssalaika alaryhmittäin Alaryhmä Subgrup Kaikki All Patients Ptilaiden N. f Patients määrä 1334 Riskitiheyssuhd Hazard Rati e Tapahtumien N. f Events määrä (Neratinibi vs. Placeb) vs. HR (95% %:n CI) lumelääke) luttamusväli) 26 vs. 55 0, (0,30, (0.30, 0,78) 0.78) ptilaat Imuslmukke Ndal Status iden tila Negatiivinen Negative vs. 4 0, (0,01, (0.01, 1,85) 1.85) Psitive psitiivista Ndes vs ,69 (0,36, (0.36, 1,30) 1.30) imuslmuketta >=4 4 psitiivista Psitive Ndes vs ,35 (0,16, (0.16, 0,71) 0.71) imuslmuketta Ennen Prir Trasuzumab trastutsumabia Samanaikainen Cncurrent vs ,59 (0.33, (0,33, 1,01) 1.01) Peräkkäinen Sequential vs. 20 0, (0,13, (0.13, 0,78) 0.78) 0, , , , ,0 2.0 Neratinibi Better parempi Lumelääke Placeb Better parempi Pediatriset ptilaat Eurpan lääkevirast n myöntänyt vapautuksen velvitteesta timittaa tutkimustulkset kaikissa pediatrisissa ptilasryhmissä rintasyövän hidssa. 5.2 Farmakkinetiikka Massatasapaina suun kautta annetun neratinibin 200 mg:n kerta-annksen jälkeen tutkittiin kuudella terveellä kehenkilöllä. Imeytyminen Kun neratinibia annettiin 240 mg suun kautta, imeytyminen li hidasta ja neratinibin huippupitisuus plasmassa saavutettiin nin seitsemän tunnin kuluttua lääkkeen annsta. Ruan kanssa tettuna neratinibin 240 mg kerta-annksenjälkeen C max -arv li nin 17 prsenttia ja AUC-arva nin 23 prsenttia suurempi verrattuna lääkkeen antn paasttilassa. Rasvapitisen aterian kanssa tettuna neratinibin 240 mg:n kerta-annsksen jälkeen sekä C max -arv että AUC-arv li nin 100 prsenttia suurempi. Jakautuminen Neratinibin situtuminen ihmisen plasmaprteiineihin, mukaan lukien kvalenttinen situtuminen ihmisen seerumin albumiiniin (HSA), li yli 98 prsenttia pitisuudesta riippumatta. Neratinibi situtui pääasiallisesti HSA:han ja ihmisen happamaan alfa-1-glykprteiiniin (AAG). In vitr - kkeet sittivat, että neratinibi n P-glykprteiinin (Pgp) substraatti. Neratinibi ei llut ihmisen sappisulapumpun effluksikuljettajan timinnan tehkas estäjä in vitr, kun ilmitettu IC50-arv li > 10 µm. Kun arv li 10 µm, neratinibi näytti estävän rintasyövän resistenssiprteiinin (BCRP) effluksikuljettajan timintaa. Neratinibi ei estänyt sluuntn kuljettajien OATP1B1*1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 ja OCT2 timintaa, kun ilmitetut IC50-arvt livat > 10 µm. Neratinibi esti sluuntn OCT1-kuljettajan timintaa, kun IC50-arv li 2,9 µm. Bitransfrmaati Neratinibi metablituu pääasiassa maksan mikrsmeissa CYP3A4:n kautta ja vähemmässä määrin flaviinimn-ksygenaasin (FMO) kautta. 15

16 Pääasiallisen metabliitin prfilinti ihmisen plasmassa viittaa siihen, että suun kautta annstelun jälkeen neratinibi metablituu ksidatiivisesti CYP3A4:n kautta. Kiertäviä metabliitteja vat neratinibi-pyridiini-n-ksidi (M3), N-desmetyyli-neratinibi (M6), neratinibi-dimetyyliamiini-n-ksidi (M7) sekä erittäin vähäisiä määriä hydrksyyli-neratinibi-n-ksidia ja neratinibi-bis-n-ksidia (M11). Neratinibi n humattavin kmpnentti plasmassa, ja systeeminen altistus metabliiteille (M3, M6, M7 ja M11) n neratinibin suun kautta annn jälkeen prsenttia alhaisempi kuin kanta-aineelle terveillä kehenkilöillä. Neratinibin metabliiteilla M3, M6, M7 ja M11 sitettiin levan neratinibia vastaava vaikutus sekä in vitr entsyymiphjaisissa (situtumismääritykset) että sluphjaisissa määrityksissä sluissa, jtka ilmensivät ERBB1:tä, ERBB2:ta (HER2) ja ERBB4:ää. Eliminaati Neratinibin kerta-annsten annn jälkeen neratinibin keskimääräinen ilmeinen puliintumisaika plasmassa li ptilailla 17 tuntia. Neratinibi erittyy pääasiassa ulsteen mukana Kun annettiin 200 mg:n kerta-anns radiaktiivisesti merkittyä neratinibia raaliliuksena, annetusta annksesta 97,1 prsenttia löytyi ulsteesta ja 1,1 prsenttia virtsasta. Erittyminen li npeaa ja täydellistä. Valtasa (61 %) radiaktiivisuudesta saatiin talteen 96 tunnissa ja 98 prsenttia radiaktiivisuudesta 10 päivän kuluttua. Ei tiedetä, tapahtuuk eliminaati muuttumattmana lääkkeenä vai metabliitteina. Farmakkineettiset/farmakdynaamiset suhteet Munuaisten vajaatiminta Farmkkineettisiä tutkimuksia ei le tehty ptilailla, jilla n munuaisten vajaatiminta tai jtka saavat dialyysihita. Ppulaatifarmakkineettinen mallinnus sitti, että kreatiniinipuhdistuma ei selittänyt erja ptilaiden välillä. Siksi annksen muuttamista ei susitella ptilailla, jilla n lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatiminta. Maksan vajaatiminta Neratinibi metablituu kattavasti maksassa. Kehenkilöillä, jilla li vaikea lemassa leva vajaatiminta (Child-Pughin lukka C) ilman syöpää, neratinibin puhdistuma väheni 36 prsenttia ja altistus neratinibille lisääntyi nin klminkertaiseksi terveisiin vapaaehtisiin verrattuna. 5.3 Prekliiniset tiedt turvallisuudesta Seuraavia haittavaikutuksia ei le tdettu kliinisissä tutkimuksissa, mutta niitä n tdettu keeläimillä, jtka vat saaneet hitannksia vastaavia määriä lääkeainetta. Siksi haitilla vi lla kliinistä merkitystä. Karsingeneesi ja mutageneesi Nerlynx ei llut klastgeeninen tai mutageeninen gentksisuuden vakitestisarjassa. Neratinibin metabliitit M3, M6, M7 ja M11 livat negatiivisia gentksisuuden in vitr - vakitestisarjassa. Kuusi kuukautta kestäneen transgeenisillä (Tg.rasH2) hiirillä tehdyn karsingeenisuuden tutkimuksen ja kaksi vutta kestäneen rtilla tehdyn tutkimuksen tulkset eivät sittaneet merkkejä karsingeenisesta ptentiaalista. Lisääntymismyrkyllisyys Kaniineilla ei havaittu vaikutuksia paritteluun tai kykyyn tulla raskaaksi, mutta alki- ja sikiökulleisuutta sekä sikiön rakenteellisia epämudstumia (esim. kupumainen pää, aivkammiiden laajeneminen, epämutiset etuaukileet sekä laajentuneet etu- ja/tai taka-aukileet) havaittiin annksilla, jita vidaan pitää kliinisesti merkittävinä. 16

17 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin Mannitli (E421) Mikrkiteinen sellulsa Krspvidni Pvidni Kllidinen vedetön piidiksidi Magnesiumstearaatti Tabletin päällyste Plyvinyylialkhli Titaanidiksidi (E171) Makrgli Talkki Punainen rautaksidi (E172) 6.2 Yhteenspimattmuudet Ei leellinen. 6.3 Kestaika 2 vutta 6.4 Säilytys Sujaa purkkia ksteudelta pitämällä se tiiviisti suljettuna. Tämän lääkevalmisteen säilytyksessä ei tarvitse nudattaa erityisiä säilytyslämpötilja. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskk (pakkauskt) Valkinen pyöreä 60 ml:n purkki, jka n valmistettu suurtiheysplyeteenistä (HDPE) ja jssa n plyprpeenista valmistettu turvasuljin sekä flitiiviste. Jkaisessa purkissa n tablettien jukssa HDPE:stä valmistettu kuivatusainesäiliö, jssa n 1 g silikageeliä. Yksi purkki sisältää 180 tablettia. 6.6 Erityiset vartimet hävittämiselle Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte n hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Puma Bitechnlgy, Ltd. 11th Flr, Whitefriars, Lewins Mead Bristl BS1 2NT Yhdistynyt kuningaskunta 17

18 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/18/1311/ MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ /UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätieta tästä lääkevalmisteesta n Eurpan lääkevirastn verkksivuilla 18

19 LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTAJA B. TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET C. MYYNTILUVAN MUUT EHDOT JA EDELLYTYKSET D. EHDOT TAI RAJOITUKSET, JOTKA KOSKEVAT LÄÄKEVALMISTEEN TURVALLISTA JA TEHOKASTA KÄYTTÖÄ 19

20 A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTAJA Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja site AndersnBrecn (UK) Limited Phars Huse, Wye Valley Business Park Brecn Rad Hay-n-Wye Herefrd HR3 5PG YHDISTYNYT KUNINGASKUNTA B. TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Reseptilääke, jnka määräämiseen liittyy rajitus (ks. liite I: valmisteyhteenvedn khta 4.2) C. MYYNTILUVAN MUUT EHDOT JA EDELLYTYKSET Määräaikaiset turvallisuuskatsaukset Tämän lääkevalmisteen salta velvitteet määräaikaisten turvallisuuskatsausten timittamisesta n määritelty Eurpan uninin viitepäivämäärät ja timittamisvaatimukset sisältävässä luettelssa (EURD), jsta n säädetty direktiivin 2001/83/EY 107 c artiklan 7 khdassa, ja kaikissa luetteln myöhemmissä päivityksissä, jtka n julkaistu Eurpan lääkevirastn verkksivuilla. Myyntiluvanhaltijan tulee timittaa tälle valmisteelle ensimmäinen määräaikainen turvallisuuskatsaus kuuden kuukauden kuluessa myyntiluvan myöntämisestä. D. EHDOT TAI RAJOITUKSET, JOTKA KOSKEVAT LÄÄKEVALMISTEEN TURVALLISTA JA TEHOKASTA KÄYTTÖÄ Riskinhallintasuunnitelma (RMP) Myyntiluvan haltijan n suritettava vaaditut lääketurvatimet ja interventit myyntiluvan mduulissa esitetyn svitun riskinhallintasuunnitelman sekä mahdllisten svittujen riskinhallintasuunnitelman myöhempien päivitysten mukaisesti. Päivitetty RMP tulee timittaa Eurpan lääkevirastn pyynnöstä kun riskinhallintajärjestelmää muutetaan, varsinkin kun saadaan uutta tieta, jka saattaa jhtaa hyöty-riskiprfiilin merkittävään muutkseen, tai kun n saavutettu tärkeä tavite (lääketurvatiminnassa tai riskien miniminnissa). Lisätimenpiteet riskien minimimiseksi Ennen Nerlynxin tumista kunkin jäsenvaltin markkinille myyntiluvan haltijan n svittava timivaltaisen kansallisen viranmaisen kanssa perehdytyshjelman sisällöstä ja mudsta, mukaan lukien viestintävälineet, jakelutavat ja hjelman muut mahdlliset näkökhdat. Myyntiluvan haltijan n varmistettava, että kaikkien terveydenhulln ammattilaisten, jiden dtetaan määräävän tai antavan Nerlynx-valmistetta, sekä kaikkien ptilaiden tai hitajien, jiden 20

21 dtetaan käyttävän Nerlynx-valmistetta, saatavilla n seuraava perehdytyspaketti kaikissa jäsenvaltiissa, jissa Nerlynxiä markkinidaan, tai että paketti timitetaan kyseisille henkilöille: Lääkärien perehdytysmateriaali Ptilastiedte Lääkärien perehdytysmateriaalin täytyy sisältää seuraavat: Valmisteyhteenvet Terveydenhulln ammattilaisten pas Ptilaiden perehdytysmateriaali Terveydenhulln ammattilaisten ppaan täytyy sisältää seuraavat keskeiset tiedt: Valmisteen nimi, vaikuttava aine ja valmisteen hyväksytty käyttöaihe Oleelliset tiedt seuraavasta turvallisuuteen liittyvästä hulenaiheesta: maha-sulikanavan tksisuus (ripuli) (esim. vakavuus, vaikeusaste, yleisyys, aika taudin puhkeamiseen, kest sekä haittavaikutusten palautuvuus) Tiedt ryhmästä, jssa tähän turvallisuusseikkaan liittyvä riski n suuri Keskeiset ptilasneuvnnassa annettavat tiedt maha-sulikanavan tksisuuden ehkäisemisestä ja miniminnista asianmukaisen seurannan ja hidn avulla: ennalta ehkäisevä hit ripulilääkkeellä rukavalin muutkset annksen muuttaminen (sekä hjeet annksen säätämisestä) tai hidn keskeyttäminen. Tiet siitä, että perehdytysmateriaalin antaminen ptilaille/hitajille neuvnnan lpuksi n tärkeää Humautukset haittavaikutuksista ilmittamisen tärkeydestä Ptilaiden perehdytysmateriaali Ptilastietpaketin tulee sisältää seuraavaa: pakkausselste ptilaan/hitajan hit-pas hitpäiväkirja. Ptilaan/hitajan ppaan täytyy sisältää seuraavat keskeiset tiedt (selkeällä yleiskielellä) Valmisteen nimi, vaikuttava aine ja valmisteen hyväksytty käyttöaihe Keskeiset tiedt maha-sulikanavan tksisuudesta (ripuli) (esim. yksityiskhtaiset ireet ja vakavuus, vaikeusaste, yleisyys, aika taudin puhkeamiseen, kest sekä riskit ja niiden seuraukset) Keskeiset tiedt siitä, miten maha-sulikanavan tksisuutta vidaan ehkäistä ja minimida asianmukaisella seurannalla (viittaus hitpäiväkirjaan) ja hidlla: ennalta ehkäisevä hit ripulilääkkeellä rukavalin muutkset tilanteet, jissa n tettava yhteyttä terveydenhulln ammattilaiseen, sekä yhteydentn tärkeys annksen säätämistä varten. 21

22 Humautukset pakkausselsteen lukemisen tärkeydestä Humautukset haittavaikutuksista ilmittamisen tärkeydestä 22

23 LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 23

24 A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 24

25 ULKOPAKKAUKSESSA JA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT PAHVIKOTELO JA PURKKI 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Nerlynx 40 mg kalvpäällysteiset tabletit neratinibi 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi kalvpäällysteinen tabletti sisältää neratinibimaleaattia määrän, jka vastaa 40 mg:aa neratinibia. 3. LUETTELO APUAINEISTA 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 180 tablettia 5. ANTOTAPA JA ANTOREITTI Lue pakkausselste ennen käyttöä. Suun kautta. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POISSA LASTEN ULOTTUVILTA JA NÄKYVILTÄ Ei lasten ulttuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Kuivatusainetta ei saa niellä. 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Sujaa pulla ksteudelta pitämällä se tiiviisti suljettuna. 25

26 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte n hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Puma Bitechnlgy, Ltd. Bristl BS1 2NT Yhdistynyt kuningaskunta 12. MYYNTILUVAN NUMERO EU/1/18/1311/ ERÄNUMERO Erä 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA Nerlynx 40 mg 17. YKSILÖLLINEN TUNNISTE 2D-VIIVAKOODI 2D-viivakdi, jka sisältää yksilöllisen tunnisteen. 18. YKSILÖLLINEN TUNNISTE LUETTAVISSA OLEVAT TIEDOT PC: SN: NN: 26

27 B. PAKKAUSSELOSTE 27

28 Pakkausselste: Tieta ptilaalle Nerlynx 40 mg kalvpäällysteiset tabletit neratinibi Tähän lääkkeeseen khdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla vidaan havaita npeasti uutta turvallisuutta kskevaa tieta. Vit auttaa ilmittamalla kaikista mahdllisesti saamistasi haittavaikutuksista. Ks. khdan 4 lpusta, miten haittavaikutuksista ilmitetaan. Lue tämä pakkausselste hulellisesti ennen kuin alitat lääkkeen ttamisen, sillä se sisältää sinulle tärkeitä tietja. - Säilytä tämä pakkausselste. Vit tarvita sitä myöhemmin. - Js sinulla n kysyttävää, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puleen. - Tämä lääke n määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se vi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heillä lisikin samanlaiset ireet kuin sinulla. - Js havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puleen. Tämä kskee myös sellaisia mahdllisia haittavaikutuksia, jita ei le mainittu tässä pakkausselsteessa. Ks. khta 4. Tässä pakkausselsteessa kerrtaan: 1. Mitä Nerlynx n ja mihin sitä käytetään 2. Mitä sinun n tiedettävä, ennen kuin tat Nerlynxiä 3. Miten Nerlynxiä tetaan 4. Mahdlliset haittavaikutukset 5. Nerlynxin säilyttäminen 6. Pakkauksen sisältö ja muuta tieta 1. Mitä Nerlynx n ja mihin sitä käytetään Mitä Nerlynx n Nerlynxin vaikuttava aine n neratinibi. Se kuuluu lääkkeiden ryhmään nimeltä tyrsiinikinaasin estäjät. Sillä estetään syöpäslujen timintaa ja hidetaan rintasyöpää. Mihin Nerlynxiä käytetään Nerlynxillä hidetaan varhaisvaiheen rintasyöpää sairastavia ptilaita seuraavissa tilanteissa: - syöpä yli-ilmentää epidermaalisen kasvutekijän reseptria 2 (HER2-psitiivinen) ja - syöpää n aiemmin hidettu tisella lääkkeellä nimeltä trastutsumabi. HER2-reseptri n prteiini, jta esiintyy slujen pinnalla elimistössä. Se auttaa kntrllimaan terveiden rintaslujen kasvua. Kun rintasyöpä n HER2-psitiivinen, syöpäslujen pinnalla n runsas määrä HER2-reseptreita. Tällöin syöpäslujen jakautuminen ja kasvu npeutuu. Ennen Nerlynxin käyttöä n testattava, nk sairastamasi syöpä HER2-psitiivinen. Lisäksi sinun n täytynyt saada aikaisemmin trastutsumabihita. Miten Nerlynx vaikuttaa Nerlynx estää HER2-reseptrien timintaa syöpäsluissa. Tämä auttaa ehkäisemään slujen jakautumista ja kasvua. 28

29 2. Mitä sinun n tiedettävä, ennen kuin tat Nerlynxiä Älä käytä Nerlynxiä, - js let allerginen neratinibille tai tämän lääkkeen jllekin muulle aineelle (lueteltu khdassa 6). Varitukset ja vartimet Keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa ennen kuin tat Nerlynxiä. Ripulilääkitys n alitettava Nerlynx-hidn alituksen yhteydessä Nerlynx vi aiheuttaa ripulia hidn alussa. Sinun tulee ttaa ripulilääkettä, jtta ripuli ei pahenisi vaikeaksi ja jtta elimistösi ei kuivuisi Nerlynx-hidn aikana. Kkeet ja testit maksangelmien varalta Nerlynx saattaa muuttaa maksan timintaa. Tällaiset muutkset näkyvät verikkeissa. Lääkäri määrää verikkeita ennen Nerlynx-hidn alittamista ja sen aikana. Lääkäri lpettaa Nerlynx-hidn, js maksakkeissa ilmenee vakavia ngelmia. Lapset ja nuret Ei saa käyttää alle 18-vutiailla lapsilla. Nerlynxin turvallisuutta ja teha ei le tutkittu tässä ikäryhmässä. Muut lääkevalmisteet ja Nerlynx Kerr lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, js parhaillaan tat tai let äskettäin ttanut tai saatat ttaa muita lääkkeitä. Nerlynx saattaa vaikuttaa muiden lääkkeiden timintaan. Lisäksi muut lääkkeet saattavat vaikuttaa Nerlynxin timintaan. Kerr lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle erityisesti, js käytät jtakin seuraavista lääkkeistä: - ketknatsli (sienilääke) - rifampisiini (tuberkulsilääke) - digksiini (sydänlääke) - vatsangelmiin tarkitetut lääkkeet, kuten esimerkiksi: - lanspratslia, mepratslia ja muita vastaavia lääkkeitä (prtnipumpun estäjiä) sekä ranitidiinia, simetidiinia ja muita vastaavia lääkkeitä (H2-reseptrien antagnisteja) ei susitella - hapnestlääkkeet näiden lääkkeiden ja Nerlynxin ttamisen välillä n ltava vähintään klme tuntia. Js jkin edellä mainituista seikista kskee sinua (tai let epävarma asiasta), keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa, ennen kuin tat Nerlynxiä. Nerlynx ruuan ja juman kanssa Greippien nauttiminen n kiellettyä Nerlynx-hidn aikana. Tämä kskee greippihedelmiä, greippimehua ja ravintlisiä, jtka saattavat sisältää greippiä. Greipillä vi lla yhteisvaikutuksia Nerlynxin kanssa, ja se saattaa vaikuttaa lääkkeen timintaan. Raskaus Js let raskaana, lääkäri arvii lääkkeen mahdllisen hyödyn sinulle ja sikiölle kituvan riskin ennen tämän lääkkeen määräämistä. Js tulet raskaaksi hidn aikana, lääkäri arvii hidn jatkamisen mahdllisen hyödyn sinulle ja sikiölle kituvan riskin. Ehkäisy Naisten, jtka vivat tulla raskaaksi, n käytettävä tehkasta ehkäisyä sekä estemenetelmää: - Nerlynx-hidn aikana ja - kuukausi hidn päättymisen jälkeen. Miesten n käytettävä tehkasta estemenetelmää, kuten kndmia: 29

30 - Nerlynx-hidn aikana ja - klme kuukautta hidn päättymisen jälkeen. Imetys Kerr lääkärille ennen Nerlynxin ttamista, js imetät tai ait imettää, sillä pieniä määriä lääkettä saattaa kulkeutua rintamaitn. Lääkäri keskustelee kanssasi Nerlynxin hyödyistä ja riskeistä imettämisen aikana. Ajaminen ja kneiden käyttö Nerlynx-valmisteella n vähäinen tai khtalainen vaikutus ajkykyyn ja kneidenkäyttökykyyn. Nerlynxin haittavaikutukset (esim. ripulista jhtuva kuivuminen ja huimaus, väsyminen ja pyörtyminen) vivat heikentää kykyä surittaa arviintikykyä tai mtrisia tai kgnitiivisia taitja vaativia tehtäviä. 3. Miten Nerlynxiä tetaan Ota tätä lääkettä juuri siten kuin lääkäri n määrännyt. Tarkista hjeet lääkäriltä tai apteekista, js let epävarma. Miten paljn Nerlynxiä tetaan Nerlynxin susiteltu anns n kuusi tablettia kerran päivässä (yhteensä 240 mg). - Ota tabletit ruan kanssa. Tabletteja ei saa murskata tai liuttaa. Kuivatusainetta ei saa niellä. - Ota tabletit veden kera suunnilleen samaan aikaan jka päivä, mieluiten aamuisin. Hit kestää yhden vuden. Ripulilääkitys n alitettava Nerlynx-hidn alituksen yhteydessä Nerlynx vi aiheuttaa ripulia hidn alussa, ellei ripulia ehkäistä tai hideta ripulilääkkeellä. Ripulia ilmenee yleensä Nerlynx-hidn alussa. Se vi lla vakavaa ja aiheuttaa kuivumista. - Alita ripulilääkitys ensimmäisen Nerlynx-annksen yhteydessä. - Lääkäri kert, miten ripulilääkettä tetaan. - Jatka ripulilääkkeen ttamista Nerlynx-hidn ensimmäisen tai kahden ensimmäisen kuukauden ajan. Lääkäri kert, js ripulilääkitystä n tarpeen jatkaa kahden ensimmäisen kuukauden jälkeen. - Lääkäri kert myös, js Nerlynx-annsta n tarpeen muuttaa ripulin vuksi. Js tat enemmän Nerlynxiä kuin sinun pitäisi, hakeudu heti lääkäriin tai sairaalaan. Ota lääkepakkaus mukaan. Jitakin Nerlynxin yliannstuksesta jhtuvia haittavaikutuksia vat ripuli, pahinvinti, ksentelu ja kuivuminen. Js unhdat ttaa Nerlynxiä - Js unhdat ttaa annksen, ta seuraava anns vasta seuraavana päivänä. - Älä ta kaksinkertaista annsta krvataksesi unhtuneen annksen. Js lpetat Nerlynxin käytön - Älä lpeta Nerlynxin käyttöä keskustelematta siitä ensin lääkärin kanssa. Js sinulla n kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puleen. 30