VÄESTÖLIITON PERINNÖLLISYYSKLINIKKA, TIETOLEHTISET/ SOTOSIN OIREYHTYMÄ

Transkriptio

1 Tietolehtiset on tarkoitettu yleiskatsauksiksi johonkin tiettyyn oireyhtymään tai sairauteen, ne eivät korvaa perinnöllisyysneuvontaa tai erikoislääkärin konsultaatiota. Sotosin oireyhtymä Erikoislääkäri Maarit Peippo, Väestöliiton perinnöllisyysklinikka, Avainsanat (synonyymit): Sotos, Sotosin syndrooma, Sotos syndrome, cerebral gigantism Lyhyesti Lääkäri Sotos työtovereineen kuvasi v viisi lasta, jotka olivat ikäisekseen suurikokoisia ja nopeasti kasvaneita, joitten kehitys oli ikätovereita hitaampaa ja joilla oli keskenään hyvin samankaltaiset ulkonäköpiirteet. Vastaavia potilaita on tämän jälkeen tunnistettu sadoittain ja oirekuvan nimeksi on vakiintunut Sotosin oireyhtymä. Sen esiintyvyydeksi arvioidaan n. 1:14000, minkä mukaan Suomessakin syntyisi muutama Sotos-lapsi vuosittain. Oireyhtymä voidaan luotettavasti tunnistaa sille ominaisten kliinisten piirteitten perusteella. Vuonna 2002 löytyi Sotosin oireyhtymän aiheuttajaksi NSD1-geenin mutaatiot. Nykykäsitys on, että mainitun geenin mutaatio löytyy runsaalta 90 %:lta kliiniset diagnoosikriteerit täyttävistä Sotos-henkilöistä; kymmenisen prosenttia Sotosin oireyhtymästä odottaa siten vielä taustansa löytymistä. NSD1-geenin mutaatiotutkimuksen saa myös palvelulaboratoriosta; tätä kirjoittaessa tutkimusta Suomessa tekee Turun yliopiston Kromosomi- ja DNA-laboratoriot. Tyypilliset ulkonäköpiirteet Sotosin oireyhtymälle tunnusmerkillisintä ovat kasvonpiirteet, jotka parhaiten ovat havaittavissa vauvaiästä kouluikään. Kallo on pitkänomainen, otsa korkea, kupera ja leveä. Hiusten kasvu on heikohkoa ja hiusraja on otsalla ja ohimoilla tavallista korkeammalla. Nenä on kapeahko ja kärjestään hiukan ylös kääntyvä. Vuoden ikäinen poika, jolla on Sotosin oireyhtymä. Yläluomien seudun linja on alas vino, mikä tekee vaikutelman alas vinoista luomiraoista. Leuan kärki on kolmiomainen ja leuka pitenee kasvun myötä. Kallon ja kasvojen ääriviivan sanotaan muistuttavan ylösalaisin käännettyä päärynää. Aikuistuessa Sotosille ominainen kasvonpiirteistö ei aina ole niin selkeä, vaikka kasvojen pitkänomaisuus ja leuan muoto säilyvätkin. Vartalon rakenteelle ominaista on suhteellisesti pitkät raajat ja kookkaat kämmenet ja jalkaterät. Isojen nivelten seutu voi näyttää hiukan pullealta. Sotosin oireyhtymä 1

2 Kasvu, puberteetti ja hedelmällisyys Sotos-lapset ovat syntyessään yleensä keskimääräistä suurikokoisempia. Varhaislapsuuden pituuskasvu on tyypillisesti kiihtyvää ja luuston kypsyys eli ns. luustoikä on pidemmällä kuin lapsen ikä. Kasvu kuitenkin alkaa vähitellen hidastua ja aikuispituus jää yleensä tavanomaisiin mittoihin joskin vanhempien pituuksien perusteella laskettavaa odotuspituutta pitemmäksi. Fyysinen puberteettikehitys voi alkaa etenkin tytöillä tavanomaista aiemmin. Pituuskasvun vähentäminen esim. nopeuttamalla puberteettia hormonihoidolla ei pääsääntöisesti ole tarpeellista. Sotos-henkilöitten hedelmällisyydestä on niukasti tietoja, mutta tunnetaan monia tapauksia, joissa Sotos-henkilö on saanut lapsia. Keskushermosto Aivojen kuvantamistutkimusten perusteella Sotosin oireyhtymään ei liity merkittäviä keskushermoston epämuodostumia. Pieniä poikkeavuuksia sen sijaan nähdään usein: aivoselkäydinnestetilan suhteellinen osuus on tavallista suurempi, sivuaivokammioitten muoto on tylpähkö ja aivokurkiainen vaihtelevan asteisesti vajaasti kehittynyt. Keskushermostoperäinen velttous on voimakkainta imeväisiässä ja lievenee iän myötä. Jännevenytysheijasteet ovat joko normaalit tai tulevat esiin tavallista herkemmin. Kuumekouristuksia saa noin puolet Sotos-lapsista. Noin neljänneksellä on lapsuusiässä epilepsia, joka ei yleensä kuitenkaan ole hankalahoitoinen. Sotosin oireyhtymään liittynee autonomisen hermoston (sisälmyshermosto) säätelypulmaa. Siihen liitettyjä oireita ovat taipumus hikoilupuuskiin, kasvojen ihon punoittelu sekä kämmenten ja jalkaterien herkkyys palella tai kuumottaa. Psykomotorinen kehitys Varhainen liikunnan ja puheen kehitys on Sotosin oireyhtymässä usein viivästynyt. Tyypillistä on myös velttous, kömpelyys ja koordinaatiovaikeudet. Usein karkeamotoriikka on heikompaa kuin käsien taidot. Iän myötä ero normaaliin kehitykseen voi vähetä ja saattaa joskus hävitäkin. Henkinen kehitys voi vaihdella keskivaikeasta kehitysvammaisuudesta normaaliälyisyyteen, valtaosa on lievästi kehitysvammaisia tai heikkolahjaisia. Noin puolet Sotos-lapsista on selvinnyt normaalista oppimäärästä koulussa, vaikka oppimisen erityisvaikeuksien vuoksi on voinut tarvita tukiopetusta. Tarkkaavaisuuden ylläpito tuottaa usein ongelmia. Käytöspulmia, kuten raivonpuuskia, rutiineihin tarrautumista ja pakkotoimintoja saattaa ilmetä. Sosiaalisten taitojen kypsyminen on usein hidasta, mikä vaikeuttaa ikätoveriseuran saamista ja liittymistä heidän harrastuksiinsa. Sotosin oireyhtymään ei kuulu taantuminen. Ennusteen kannalta tärkeää on yksilöllinen kuntoutus taitojen ja oppimisvalmiuksien parantamiseksi sekä oikean, riittävästi onnistumiskokemuksia tarjoavan koulumuodon valinta. Muutenkin oireet hoidetaan yleiseen lääketieteelliseen kokemukseen perustuen lapsen yksilöllisten tarpeitten mukaan; mitään omaa erityistä hoitoa Sotosin oireyhtymään ei ole. Elinoireet Vain noin 5-10 %:lla Sotos-lapsista on synnynnäinen sydänvika, tavallisimmin avoin valtimotiehyt (PDA) tai kammio- tai eteisväliseinäaukko (VSD, ASD). Osa näistä paranee itsestäänkin, osassa voidaan tarvita kirurgista sulkua. Virtsateitten epämuodostumia ei Sotos-henkilöillä ole enempää kuin muillakaan. Noin viidenneksellä on ollut virtsatulehduksia ja taustalla on usein virtsan takaisinvirtaus rakosta munuaisia kohti virtsanjohtimeen Sotosin oireyhtymä 2

3 (VUR). Se hoidetaan samoin periaattein kuin yleensäkin. Silmien taittoviat, etenkin kaukotaitteisuus (hyperopia) ja karsastus, ovat tavallista yleisempiä. Nekin hoidetaan tavanomaiseen tapaan. Toistuvat korvatulehdukset ja hengitystietulehdukset ovat ensimmäisinä ikävuosina tavallisia ja voivat joskus johtaa välikorvatyyppiseen kuulonalenemaan. Sisäkorvatyyppisiä kuulovammoja näyttäisi Sotosin oireyhtymässä olevan vain harvoin. Tulehdusten runsaalta tuntuvasta määrästä huolimatta Sotoslapsien immunologisessa puolustusjärjestelmässä ei ole todettu poikkeavuutta. Nopeaan varhaiskasvuun liittyy myös usein nähty ensimmäisten maitohampaitten ilmaantuminen alle puolivuotiaana. Sotosille tyypillinen pään luuston rakenne aiheuttaa usein purentaongelmia. Ientulehdukset ja hampaitten värjäymät ja kulumisalttius ovat Sotos-henkilöillä tavallista yleisempiä. Kaikki nämä vaativat asiantuntevaa hammaslääkärin ja suuhygienistin hoitoa. Imeväisena syömisvaikeudet ovat tavallisia, jopa neljännes Sotos-lapsista voi tarvita nenämahaletkua ravitsemuksen turvaamiseksi. Velttoudella sekä nielemisen ja imemisen koordinointiongelmilla lienee osuutensa pulmaan. Myöhemmällä iällä syömisongelmat väistyvät. Ummetusta esiintyy noin joka kymmenennellä. Sen hoitoperiaatteet ovat samat kuin muutenkin eli laadullisesti oikea dieetti ja tarvittaessa ummetuslääkkeet. Lihasvelttous ja nivelten ylitaipuisuus lienevät syy oireyhtymässä yleisille jalkaterien asentovirheille. Selän ryhtivirheet, skolioosi ja kyfoosi, ovat myös tavallisia. Näitten hoidosta on tarvittaessa konsultoitava ortopedia. Kokonaisuutena Sotosin oireyhtymään ei aikuisiällä näyttäisi liittyvän lisääntynyttä sairastelevuutta muuhun väestöön verrattuna. Kasvainriski Lapsuusiässä kasvaimia arvioidaan olevan noin yhdellä reilusta 7000:sta. Suurikasvuisuusoireyhtymistä, joihin Sotosin oireyhtymäkin kuuluu, osaan liittyy selvästi tätä suurempi kasvainriski. Kaikkina aikoina on julkaistu 22 Sotos-henkilöä, joilla on ollut syöpäkasvain. Julkaistuissa kasvain-sotos -tapauksissa kasvaimen ilmaantumisikä on vaihdellut vastasyntyneestä teini-ikään ja tyypiltään kasvaimet ovat olleet hyvin vaihtelevia. Muistettava on, että syöpää sairastava Sotos-henkilö tulee suuremmalla todennäköisyydellä julkaistuksi kuin Sotos-henkilö, jolla ei ole mitään erikoista tavalliseen Sotosiin nähden. Kun toisaalta julkaistuja Sotos-tapauksia on kaikkiaan sadoittain ja julkaisemattomia vielä enemmän, ei ole näyttöä siitä, että Sotosiin kuuluisi myös lisääntynyt kasvainalttius. Kaikki Sotosin oireyhtymää paremmin tuntevat tutkijat sanovat kasvainriskin olevan paljon pienempi kuin menneinä vuosina esitettiin. Yksimielisyyttä ei siten ole siitä, pitäisikö Sotos-lapsia seurata kasvainriskin vuoksi, kun yksimielisyyttä ei ole siitäkään, onko kasvainriski lisääntynyt. Suurikasvuisuusoireyhtymien kasvainriskeihin paneutunut lääkäri Lapunzina on ehdottanut (2005), että jos Sotos-lapsia seurataan kasvaimien varalta, heille tehtäisiin muutaman kerran vuodessa kliininen lääkärintutkimus, tutkittaisiin täydellinen verenkuva ja veren AFP ja β- HCG, sekä tehtäisiin vuosittain vatsan alueen ultraäänitutkimus, virtsan rutiinitutkimus sekä virtsan VMA- ja HVA-mittaukset. NSD1-geeni NSD1-geeni on kuvattu jo 90-luvun loppupuolella, mutta tuolloin sitä ei osattu yhdistää Sotosin oireyhtymään. Asian jäljille päästiin kahden Sotos-potilaan avulla, joiden Sotosin Sotosin oireyhtymä 3

4 oireyhtymään liittyi kahden kromosomin välinen osien vaihto eli tasapainoinen translokaatio. Kummassakin tapauksessa toinen kromosomeista oli numero 5, joka molemmilla oli katkennut samasta kohtaa kromosomin pitkää vartta (q35). NSD1-geenin tuote NSD1-valkuainen toimii solun tumassa ja vaikuttaa DNA:n luentaan geenistä riippuen joko aktivoiden tai hilliten. Geenin tarkkaa toimintaa ihmisellä ei vielä tunneta, mutta sen tärkeyttä kuvaa se, että sen rakenne eri eläinlajeilla on hyvin samanlainen, esim. hiiren ja ihmisen NSD1-geenit ovat yli 80 %:sti samanlaiset. Useat eri mutaatiot NSD1-geenissä voivat aiheuttaa Sotosin oireyhtymän. Länsimaissa vajaalla 10 % Sotos-henkilöistä on geenin häviämä, mutta Japanissa häviämä selittää noin puolet tapauksista. Muut mutaatiot ovat monenlaisia geenin sisäisiä pikkumuutoksia, jotka myös haittaavat tai estävät NSD1-valkuaisen rakentumisen elimistössä. Japanilaisten häviämämutaation yleisyys selittyy kyseiselle väestölle ominaisesta kromosomin 5 rakenteesta, joka on alttiimpi pikku palan irtoamiselle. Häviämämutaatioon näyttää liittyvän keskimäärin suuremmat oppimisvaikeudet kuin muihin NSD1-mutaatioihin. Muutoin todetusta mutaatiosta ei voi tehdä johtopäätöksiä Sotos-lapsen ennusteesta. Jopa samaa mutaatiota kantavilla oireitten on todettu eroavan toisistaan. Näin ollen oirekuvan ja ennusteen suhteen on tukeuduttava Sotosin oireyhtymästä saatuun kliiniseen kokemukseen. Diagnostiikka Sotosin oireyhtymän diagnoosi voidaan tehdä luotettavasti kliinisen oirekuvan (erityisesti tyypilliset kasvojen ja kehon piirteet, tyypillinen kasvu) perusteella. Edellytyksenä luonnollisesti on diagnostiikkaa tekevän riittävä kokemus kuten muutenkin lääketieteellisessä diagnostiikassa. NSD1-geenin mutaatioanalyysistä voi saada tukea diagnostiikalle. Sen tuloksen valossa voi uudelleen arvioida potilaansa oirekuvan sopivuutta Sotosiksi. On muistettava myös se kymmenisen prosenttia kliinisesti selviä Sotoseja, joilta ei ainakaan nykymetodein löydy NSD1-mutaatiota. Mutaatiotutkimuksen tulosta ei myöskään voi käyttää potilaan ennusteen määrittämisessä. Periytyminen ja sikiödiagnostiikka Sotos-henkilöt ovat lähes kaikki perheensä ja sukunsa ainoita tapauksia. Heidän taustoistaan ei ole löytynyt mitään yhteistä ulkoista tekijää esim. raskaudenaikaista tapahtumaa, jota epäiltäisiin oireyhtymän aiheuttajaksi. Onkin ajateltu, että oireyhtymän kehittyminen lapselle määräytyy sattuman kauppaa jo hedelmöittymishetkellä. Tämän oletuksen NSD1-geeniin liittyvä tieteellinen tutkimus on vahvistanut: geenimuutos löytyy vain Sotoslapselta eikä sitä ole lapsen kummallakaan vanhemmalla eli kyseessä on ns. uusi mutaatio. Sotosin oireyhtymä on siis käytännössä lähes aina satunnainen, ei-perinnöllinen. Kun Sotos-lapsen kummallakaan vanhemmalla ei ole Sotosia, on oireyhtymän toistuminen perheessä ja suvussa yhtä todennäköistä kuin sen esiintyminen väestössä yleensäkin eli äärimmäisen epätodennäköistä. Oletettavaa on, että myös mahdollisesti tulevaisuudessa löytyvissä muissa Sotos-geeneissä olevat mutaatiot ovat pääsääntöisesti näitä uusia mutaatioita. Kerran synnyttyään NSD1-mutaatio periytyy vallitsevasti. Tämä tarkoittaa sitä, että Sotos-henkilön toisen kromosomin nro 5 NSD1-geenissä on Sotosin aiheuttanut mutaatio, mutta toisen kromosomin 5 NSD1-geeni toimii normaalisti. Sotos-henkilön hankkiessa lapsia, on kullakin kerralla yhtä todennäköistä, että lapsi perii äneltä mutatoituneen NSD1-geenin kuin normaalinkin NSD1-geenin. Sotosin oireyhtymä 4

5 Sotos-henkilön todennäköisyys saada Sotoslapsi on siis yksi kahdesta eli 50 %. Mikäli Sotosin aiheuttanut geenimutaatio on tiedossa, se voidaan vanhempien niin halutessa tutkia istukkanäytteestä, joka otetaan yleensä raskauden 11. viikolla. Kun kummallakaan vanhemmalla ei ole Sotosin oireyhtymää, on toisen Sotos-lapsen saamisen Internet-sivuja ja kirjallisuutta todennäköisyys selvästi pienempi kuin istukkanäytteen ottoon liittyvä keskenmenon todennäköisyys. Myös alkiodiagnostiikkaan geenitutkimusta voidaan periaatteessa soveltaa. Tämän lapsettomuushoitojen kehittelyn yhteydessä syntyneen metodin käytännön toteutusmahdollisuuksista on kuitenkin paras perusteellisesti keskustella perinnöllisyyslääkärin ja lapsettomuuslääkärin kanssa. Suomen Sotos-perheiden tukiyhdistys Sotos Syndrome Support Association, USA. Sotos Syndrome Support Association of Canada. Orphanet, Sotos syndrome Allen W. Root, Fank B. Diamond, Jr. THE SOTOS SYNDROME - NSD1 HAPLOINSUFFICIENCY: CEREBRAL GIGANTISM UPDATE Growth; Genetics & Hormones 22/3, September Sotos JF et al. Cerebral gigantism in childhood. New England Journal of Medicine 1964, 271(3): Cole TRP, Hughes HE. Sotos syndrome: a study of the diagnostic criteria and natural history. Journal of Medical Genetics 1994, 31: Kurotaki N et al. Haploinsufficiency of NSD1 causes Sotos syndrome. Nature Genetics 2002, 30(4): Tatton-Brown et al. Genotype-phenotype associations in Sotos syndrome: an analysis of 266 individuals with NSD1 aberrations. American Journal of Human Genetics 2005, 77: Lapunzina P. Risk of tumorigenesis in overgrowth syndromes: a comprehensive review. American Journal of Medical Genetics 2005, 137C: Cole TRP. Sotos syndrome. Kirjassa Management of Genetic Syndromes s Toim. Cassidy SB, Allanson JE. Wiley-Liss 2001 ISBN Väestöliiton perinnöllisyysklinikka (09) Fredrikinkatu 47 A, 3. krs PL 849, Helsinki med.genet@vaestoliitto.fi Sotosin oireyhtymä 5