Proteinurian selvittely

Transkriptio

1 Ilpo Ala-Houhala NÄIN TUTKIN Viime vuosina terveystarkastuksissa on luovuttu rutiinimaisista virtsatutkimuksista. Kohdennetut seulontatutkimukset riskiryhmille ovat hyödyllisiä. Mikroalbuminurian mittaus on vakiintunut diabeettisen nefropatian seulontaan ja seurantaan. Se ennustaa myös suurentunutta sydän- ja verisuonitautien riskiä. Jos oireettomalla henkilöllä on sattumalöydöksenä todettu liuskatestissä albuminuria, tutkitaan aamuvirtsan albumiini uudelleen. Jos liuskatestin tulos on toistuvasti positiivinen, proteinurian määrän selvittäminen on oleellista. Proteinuria voidaan jakaa syntymekanisminsa perusteella kolmeen pääryhmään: glomerulaariseen, tubulaariseen ja ylivuotoproteinuriaan. Jatkuva proteinuria on tärkeä kliininen havainto, jolla on merkittävä ennustearvo tutkittavan terveyden ja tulevaisuuden kannalta. Aikuisen virtsaan erittyy normaalisti proteiinia enintään mg vuorokaudessa. Albumiinia erittyy mg/vrk, seerumin pienimolekyylisiä proteiineja mg/vrk sekä tubulusten tuottamaa Tamm Horsfallin glykoproteiinia ja sekretorista immunoglobuliini A:ta mg/vrk (Feehally ja Johnson 2003). Terveystarkastuksissa pitäisi välttää turhia rutiinimaisia virtsatutkimuksia, koska hoidettavissa olevan oireettoman taudin löytyminen on epätodennäköistä (Boulware ym. 2003). Toisaalta tietyissä riskiryhmissä, esimerkiksi diabetesta sairastavilla, mikroalbuminurian mittaaminen on suositeltavaa (Diabeettinen nefropatia: Käypä hoito suositus 2007). On tärkeää erotella hyvänlaatuiset ja ohimenevät tilat (esimerkiksi ortostaattinen tai kuumeen aiheuttama proteinuria), jotka eivät vaadi jatkotutkimuksia, ja toisaalta tilat, jotka vaativat jatkotutkimuksia ja seurantaa (esimerkiksi diabeettinen nefropatia tai nefriittinen ja nefroottinen oireyhtymä). Nuorilla, muuten terveillä henkilöillä toiminnalliset syyt ovat melko tavallisia, ja iäkkäämmillä proteinurian taustalta löytyy joskus pahanlaatuinen tauti, myelooma. Usein henkilöt, joilla todetaan isoloitunut proteinuria, ovat oireettomia ja proteinuria on havaittu liuskatestillä. Merkittävä proteiinivuoto virtsaan on yleensä merkki munuaistaudista, ja se saattaa viitata munuaistaudin huonoon ennusteeseen. Pitkään jatkunut, runsas proteinuria saattaa vaurioittaa munuaistubuluksen epiteeliä. Myyräkuumeessa proteinuria voi olla alkuvaiheessa erittäin runsas, jopa 10 g/vrk, mutta muutaman päivän aikana se vähenee ja häviää lähes kokonaan (Ala-Houhala ym. 2002). Proteinurian puuttuminen ei sulje pois vakavaa munuaistautia. Esimerkiksi munuaisen monirakkulataudissa ja obstruktiivisessa tai iskeemisessä nefropatiassa todetaan harvoin merkittävää proteinuriaa. Proteinurian päätyypit ja syntymekanismit Jatkuva proteinuria. Proteinuria voidaan jakaa syntymekanisminsa perusteella kolmeen pääryhmään: glomerulaariseen, tubulaariseen ja ylivuotoproteinuriaan (taulukko 1) (Feehally ja Johnson 2003). Plasmassa olevien molekyylien suodattuminen virtsaan tapahtuu 2207 Duodecim 2009;125:

2 NÄIN TUTKIN 2208 TAULUKKO 1. Proteinurian tyypit. Jatkuva Glomerulaarinen Tubulaarinen Ylivuotoproteinuria Ohimenevä Toiminnallinen Ortostaattinen munuaisglomeruluksissa. Suodattimena toimii munuaiskapillaarin seinämä, joka koostuu kolmesta eri kerroksesta: reiällisestä endoteelistä, tyvikalvosta ja epiteelisolujen (podosyyttien) jalkalisäkkeistä, joita yhdistää ainutlaatuinen välihila. Tyvikalvon oleellisia rakenneosia ovat tietyt kollageenit, laminiini ja heparaanisulfaattiproteoglykaanit. Näiden negatiivisen varauksen on ajateltu estävän proteiinien pääsyä tyvikalvon läpi virtsaan. Tämän monimutkaisen suodatinjärjestelmän häiriöt johtavat glomerulaariseen proteinuriaan, jossa suurikokoiset, anioniset proteiinit, kuten albumiini (molekyylipaino daltonia) ja immunoglobuliini G ( daltonia) pääsevät virtsaan (Ala-Houhala 1992). Viime vuosina on proteinurian patogeneesista saatu paljon uutta tietoa, kun tyvikalvon lisäksi myös välihilalla on todettu olevan erittäin tärkeä merkitys molekyylien suodattajana. Välihilan yksi keskeinen rakenneproteiini on nefriini, jonka geenivirhe on suomalaistyyppisen nefroosin aiheuttaja ( Jalanko ym. 2001). Nefriinin lisäksi muiden tärkeiden podosyytteihin ja välihilaan liittyvien proteiinien häiriöt ovat merkittäviä proteinurian syntymekanismeissa (Tryggvason ja Pettersson 2003). Pienimolekyyliset proteiinit, esimerkiksi alfa 1 -mikroglobuliini ja beeta 2 -mikroglobuliini sekä aminohapot (molekyylipaino alle daltonia), suodattuvat vapaasti glomerulusten läpi. Normaalisti ne reabsorboituvat takaisin proksimaalisessa tubuluksessa eivätkä siis erity lopulliseen virtsaan. Tubulusten toimintahäiriöissä, tubulointerstitiaalisissa nefriiteissä ja toisinaan myös primaarisissa glomerulaarisissa taudeissa, näitä pienimolekyylisiä proteiineja vuotaa virtsaan merkkinä tubulaarisesta proteinuriasta. Jatkuva, merkittävä proteinuria (yli 0,5 1 gr/vrk) viittaa munuaistautiin. Jatkuvaa proteinuriaa voivat aiheuttaa esimerkiksi diabeettinen nefropatia, glomerulonefriitit, tubulointerstitiaalinefriitit, nefroskleroosi, amyloidoosi, eklampsia, refluksinefropatia, hydronefroosi ja toksiset munuaisvauriot. Ylivuotoproteinuriassa virtsaan vuotaa proteiinia, jota on erittäin runsaasti plasmassa, kuten kevytketjuja myeloomassa tai lysotsyymiä myelomonosyyttileukemiassa. Ohimenevä proteinuria voi olla toiminnallista tai ortostaattista. Toiminnallista proteinuriaa saattavat tilapäisesti aiheuttaa kuume, korkea verenpaine, ruumiillinen rasitus, äärimmäinen kylmyys, sydämen vajaatoiminta ja laajat palovammat muuttamalla munuaisten hemodynamiikkaa (Grönhagen-Riska 1991). Ortostaattiselle proteinurialle on tyypillistä, että sitä esiintyy ainoastaan pystyasennossa. Se on yleistä lapsilla ja nuorilla aikuisilla, mutta sitä tavataan harvoin yli 30 vuoden iässä. Patogeneesi on avoin, ja ennustetta pidetään hyvänä. Proteinurian määrä on tavallisesti alle 1 g/vrk, eikä siihen liity hematuriaa, verenpaineen nousua tai munuaisten toiminnan heikkenemistä. Jos munuaistautiin viittaavaa anamneesia tai muita siihen viittaavia löydöksiä ei ole, tutkitaan ortostaattisen protei nurian mahdollisuus. Potilas kerää virtsan, jota on erittynyt levossa yöaikaan esimerkiksi klo 22 7, ja toinen keräys suoritetaan pystyasennon aikana klo Negatiivinen tulos levon aikana ja positiivinen pystyasennossa varmistavat diagnoosin. Kliininen taudinkuva Virtsan vaahtoamisen ja turvotusten (vesipöhön) on arveltu jo vuosisatojen ajan liittyvän proteinuriaan ja munuaistauteihin. Virtsan vaahtoaminen johtuu suuren proteiinipitoisuuden aiheuttamasta pintajännityksen pienenemisestä. Proteinuria voi esiintyä yksinään tai liittyä hematuriaan. Nefroottisella oireyhtymällä tarkoitetaan tilannetta, jossa runsas proteinuria (aikuisella virtsan proteiinimäärä 3,0 3,5 g/vrk) johtaa veren albumiinipitoisuuden pienenemiseen (alle 30 g/l) ja tur I. Ala-Houhala

3 votuksiin. Tilaan liittyy sekundaarisesti usein myös hyperlipidemia ja alttius tromboembolioihin (Honkanen 2000). Proteinuriapotilaan tutkiminen Anamneesi. Huolellinen anamneesi on tärkeä. Onko suvussa munuaissairauksia? Onko proteinuriaa havaittu aikaisemmin? Onko virtsa ollut veristä tai tummaa (makroskooppinen hematuria viittaa IgA-nefropatiaan tai virtsatiekiviin). Onko tutkittavalla diabetes, sydäntai munuaistauti, reumasairaus, munuaisten tai virtsateiden rakennepoikkeavuus? Esiintyykö virtsateiden oireita: kirvelyä virtsatessa, tihentynyttä virtsaamisen tarvetta, alavatsakipuja, koliikkimaisia selkäkipuja? Onko äskettäin ollut tulehdussairauksia tai voimakasta fyysistä rasitusta? Myyräkuumeeseen viittaavia oireita ovat kuume, vatsakivut ja näköhäiriöt. Vaskuliitteihin ja muihin systeemitauteihin saattaa liittyä kuumeilua sekä hengitystie-, iho-, nivel-, silmä- ja korvaoireita. Kliinisessä tutkimuksessa kiinnitetään huomiota mahdollisiin turvotuksiin ja painonnousuun. Verenpaineen mittaaminen on erittäin tärkeää, koska kohonnut verenpaine liittyy varsin usein munuaistauteihin. Akuuteissa nefriiteissä ja virtsatiekivitaudissa voi esiintyä koputusarkuutta munuaisten seudussa. Mikroalbuminurialla tarkoitetaan tilannetta, jossa albumiinin eritys virtsaan on pysyvästi lisääntynyt (ajastetussa yökeräyksessä yli 20 µg/min, vuorokausikeräyksessä yli 30 mg tai kertanäytteen albumiini-kreatiniinisuhde yli 2,5 miehillä ja yli 3,5 naisilla), vaikka kertanäytteen liuskatesti antaa negatiivisen tuloksen. Nämä mikroalbuminurian raja-arvot ovat tavallaan sovittuja, ja on järkevää hahmottaa albuminuria jatkuvaksi ja toisaalta vaihtelevaksi muuttujaksi suhteutettuna kliiniseen tilaan. Mikroalbuminurian ja proteinurian rajana pidetään albumiinieritystä 200 µg/min tai 300 mg/vrk taikka albumiini-kreatiinisuhdetta 25 miehillä ja 35 naisilla. YDINASIAT 88Jos oireettoman henkilön liuskatestin tulos on toistuvasti positiivinen, proteinurian määrän mittaaminen on tärkeää. 88Ohimenevä proteinuria voi olla toiminnallista, esimerkiksi kuumeen aiheuttamaa, tai ortostaattista eli pystyasennossa esiintyvää. 88Mikroalbuminuria on diabeettisen nefropatian varhaisin merkki. 88Vähäinenkin mikroalbuminuria ennustaa sekä diabeetikoilla että muilla suurentunutta kuolemanvaaraa sekä lisääntynyttä sydän- ja verenkiertosairauksien riskiä. 8 8 Potilas tulee lähettää jatkotutkimuksiin erikoissairaanhoitoon, jos proteinuria yli 1 g/vrk on jatkuvaa tai siihen liittyy hematuria, munuaisten vajaatoiminta tai kohonnut verenpaine. Mikroalbuminuria on nefropatian varhaisin merkki. Lisäksi sillä on tärkeä ennusteellinen merkitys. Vähäinenkin mikroalbuminuria ennustaa sekä diabeetikolla että muilla suurentunutta kuolemanvaaraa ja lisääntynyttä sydän- ja verisuonitautien riskiä (Weir 2007, Volpe 2008). Mikroalbuminurian mittaus on vakiintunut diabeettisen nefropatian seulontaan ja seurantaan. Mikroalbuminuriaa tulee seuloa vuosittain tyypin 1 diabeetikolta taudin kestettyä yli viisi vuotta ja tyypin 2 diabeetikolta heti taudin toteamisen jälkeen (Diabeettinen nefropatia: Käypä hoito suositus 2007). Diabetespotilailla pitää käyttää herkkää mikroalbuminurian määritystä, jotta tilan pahenemiseen voidaan puuttua ajoissa, ennen kuin proteinuria näkyy liuskatesteissä. Mikroalbuminurian mittaaminen saattaisi olla hyödyllinen ja varteenotettava tutkimus myös muiden riskipotilaiden seurannassa, esimerkiksi verenpainepotilailla ja mahdollisesti myös valtimotautipotilailla (Weir 2007). Albumiini-kreatiniinisuhteen määrittäminen kertavirtsasta vuosiseurannan yhteydessä on helppo tutkimus, joka antaa tärkeää tietoa. 2209

4 NÄIN TUTKIN 2210 TAULUKKO 2. Proteinurian mittaaminen Liuskatesti Kertavirtsanäytteen albumiini tai proteiini Ajastettu virtsan yökeräys (albumiinieritys) Kertavirtsanäytteen albumiini-kreatiniinisuhde Kertavirtsanäytteen proteiini-kreatiniinisuhde Vuorokausivirtsan proteiinieritys Liuskakoe on tavallisin kliinisessä työssä käytetty virtsan proteiinin puolikvantitatiivinen mittausmenetelmä. Sen herkkyys valkuaiselle on yli 0,15 g/l. Käytännön työssä kuitenkin toisinaan liuskakokeen tulos on negatiivinen, vaikka proteiinieritys on kvantifioituna jopa yli 1g/vrk. Menetelmä mittaa albumiinia eikä reagoi virtsassa oleviin mahdollisiin muihin proteiineihin (pienikokoiset tubulaariset proteiinit, immunoglobuliinien kevytketjut myeloomapotilailla). Vääriä positiivisia tuloksia voivat aiheuttaa kontaminaatio, virtsan vahva emäksisyys tai konsentroituminen. Tavallisimmin vääriä negatiivisia tuloksia aiheuttaa laimentunut virtsa. Proteinurian kvantifiointi. Jos liuskakokeen tulos on positiivinen, pitää proteinuria varmistaa jatkotutkimuksella (Redon 2006). Proteinurian kvantifiointi on oleellista (taulukko 2). Kultaisena standardina pidetään edelleen pro teiinin määrän mittaamista vuorokausivirtsasta. Voidaan myös määrittää albumiini ajastetusta yönäytteestä ja albumiinikreatiniinisuhde tai proteiini-kreatiniinisuhde kertavirtsanäytteestä. Proteinuriaa voidaan tyypittää määrittämällä merkkiaineita. Glomerulaariseen proteinuriaan viittaa lisääntynyt albumiinin ja immunoglobuliinien eritys. Tubulaarisen proteinu rian merkkiaineita ovat alfa 1 -mikroglobuliini ja beeta 2 -mikroglobuliiini. Koska beeta 2 -mikro globuliini hajoaa nopeasti happamassa virtsassa rakossa, on viime vuosina monissa sairaaloissa siirrytty alfa 1 -mikroglobuliinin määrityksiin. Lisäksi on mahdollista tutkia proteinurian selektiivisyyttä määrittämällä virtsan albumiinin ja immunoglobuliini G:n tai M:n suhteita. Immunoglobuliinien runsas eritys viittaa huonoon ennusteeseen glomerulaarisissa taudeissa (Bakoush ym. 2003). Muut virtsatutkimukset. Jatkuvan proteinurian tutkimuksiin kuuluvat virtsan perustutkimus ja bakteeriviljely sekä partikkelien laskenta (Kouri ja Pohjasvaara 2002). Virtsatieinfektio voi olla ohimenevän proteinurian aiheuttaja. Proteinuriaan liittyvä hematuria (toistuvasti yli kaksi punasolua näkökentässä) viittaa vahvasti munuaistautiin. Lisätutkimukset. Munuaisten toimintaa tutkitaan mittaamalla plasman tai seerumin kreatiniinipitoisuus. Näin saadaan arvio glomerulusten suodatusnopeudesta (GFR). Kliinisessä työssä päästään riittävään tarkkuuteen, kun lasketaan GFR Cockcroft Gaultin tai MDRD-kaavan avulla (Saha 2004). Nämä löytyvät esimerkiksi Terveysportista ja Pharmaca Fennicasta. Munuaisten vajaatoiminta jaetaan nykyään viiteen asteeseen (taulukko 3). Proteinuriaan liittyvä, merkittävästi pienentynyt GFR (alle 60 ml/min) viittaa munuaistautiin ja on aihe jatkotutkimuksiin. Laskon, verenkuvan, plasman elektrolyyttien ja verenglukoosin määritykset ovat alkuvaiheen tutkimuksia (taulukko 4). Yli 40-vuotiailla on muistettava paraproteinemian ja myelooman mahdollisuus, minkä vuoksi seerumin ja virtsan proteiinien fraktiointi elektroforeesilla sekä tarvittaessa immunofiksaation ja seerumin vapaiden kevytketjujen tutkiminen on aiheellista. Mikäli on aihetta epäillä vaskuliittia tai muuta systeemitautia, tutkitaan ANCA-, tuma- ja glomeruluksen tyvikalvovasta-aineet. TAULUKKO 3. Munuaisten vajaatoiminnan yhdysvaltalainen luokittelu (K/DOQI Guidelines 2003). GFR = glomerulusten suodatusnopeus. Aste Vajaatoiminnan kuvaus GFR (ml/min) 1. Normaali > Lievä Kohtalainen Vaikea Loppuvaiheen vajaatoiminta < 15 tai dialyysihoito I. Ala-Houhala

5 Munuaisten kuvantaminen suoritetaan nykyään ensisijaisesti kaikukuvauksella. Näin voidaan löytää rakennepoikkeamat tai mahdolliset virtsateiden esteet. Tutkimus antaa arvokasta tietoa parenkyymista. Käytettäessa dopplerlaitetta voidaan selvittää verenkiertoa ja sulkea pois valtimoahtauma. Jos proteinuria on huomattava (yli 1 g/ vrk) tai siihen liittyy hematuria, munuaisten vajaatoiminta tai hypertensio eivätkä alustavat tutkimukset ole osoittaneet mitään muuta tautia, potilaalla on todennäköisesti glomerulone friitti. Aktiivisella nefriittisellä sedimentillä tarkoitetaan sellaista proteinuriaan liittyvää virtsan mikroskopialöydöstä, jossa on dysmorfisia punasoluja, valkosoluja, tubulusepiteelin soluja ja erilaisia lieriöitä (Kouri ja Pohjasvaara 2002). Löydös viittaa vahvasti munuaisten parenkyymitautiin. Tällöin on syytä tehdä lähete nefrologiseen tutkimusyksikköön, jossa voidaan suorittaa munuaisbiopsia ja muita erikoistutkimuksia. Lopuksi Vähäinen proteinuria, johon ei liity hematuriaa tai munuaisten toiminnan heikkenemistä, on melko tavallinen lapsilla ja nuorilla aikuisillä. Useimmiten näissä ryhmissä syy on onneksi joko toiminnallinen tai ortostaattinen. Kohdennetut seulontatutkimukset tietyille potilasryhmille, esimerkiksi diabetesta tai verenpainetautia sairastaville, ovat tärkeitä. Mikroalbuminuria on nefropatian varhaisin merkki. Mikroalbuminurian määritys on edullinen TAULUKKO 4.. Anamneesi Kliininen tutkimus Laboratoriotutkimukset liuskatesti, testin uusiminen proteinurian kvantifiointi virtsan partikkelien laskenta ja bakteeriviljely plasman kreatiniini, elektrolyytit, verenglukoosi, lasko, verenkuva seerumin ja virtsan proteiinien fraktiointi (elektroforeesi) seroimmunologiset tutkimukset Munuaisten dopplerkaikukuvaus Munuaisbiopsia ja vaivaton tutkimus. Kun proteinuria havaitaan, sen määrän selvittäminen on oleellista. Jatkuva proteinuria on tärkeä kliininen havainto, jolla on merkittävä ennustearvo tutkittavan terveyden ja tulevaisuuden kannalta. Kroonisissa munuaistaudeissa proteinurian määrä korreloi ennusteeseen. Isojen proteiinien runsas vuoto virtsaan on yleensä huonon ennusteen merkki. ACE:n estäjät ja angiotensiinireseptorin salpaajat ovat erinomaisia verenpainetta alentavia lääkkeitä, jotka vähentävät proteinuriaa ja hidastavat munuaisten toiminnan heikkenemistä diabeettisessa nefropatiassa ja myös muissa kroonisissa munuaistaudeissa parantaen täten munuaispotilaan ennustetta (Tryggvason ja Pettersson 2003). ILPO ALA-HOUHALA, dosentti, apulaisylilääkäri TAYS:n sisätautien klinikka PL 2000, Tampere Summary Analysis of proteinuria Targeted urine screening surveys for risk groups are beneficial. The measurement of microalbuminuria has become an established method for the screening and monitoring of diabetic nephropathy. If strip testing has revealed albuminuria in a symptomless subject as an incidental finding, a first-voided morning urine specimen will be reassayed for albumin. If the strip test result is repeatedly positive, elucidation of the extent of proteinuria is essential. Proteinuria can be divided into glomerular, tubular and overflow proteinuria. Persistent proteinuria is an important clinical finding having significant predictive value for the health and future of a person being examined. 2211

6 KIRJALLISUUTTA Ala-Houhala I. Glomerular permability in proteinuric patients with chronic glomerulonephritis and diabetic nephropathy. Väitöskirja. Tampereen yliopisto Ala-Houhala I, Koskinen M, Ahola T, ym. Increased glomerular permeability in patients with nephropathia epidemica caused by Puumala Hanta virus. Nephrol Dial Transplant 2002;17: Bakoush O, Torffvit O, Rippe B, Tencer J. Renal function in proteinuric glomerular diseases correlates to the changes in urine IgM excretion but not to the changes in the degree of albuminuria. Clin Nephrol 2003;59: Boulware L, Jaar B, Tarver-Carr M, Brancati F, Powe N. Screening for proteinuria in US adults: a cost-effectiveness analysis. JAMA 2003;290: Diabeettinen nefropatia [verkkoversio]. Käypä hoito suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Nefrologiyhdistyksen asettama työryhmä 2007 [päivitetty ]. Feehally J, Johnson RJ. Asymptomatic urine abnormalities. Kirjassa: Johnson RJ, Freehally J, toim. Comprehensive clinical nephrology. 2. painos. Edinburgh, New York: Mosby 2003, s Grönhagen-Riska C. Sattumalöydöksenä todettu proteinuria. Duodecim 1991;107: Honkanen E. Nefroottisen oireyhtymän hoito aikuisilla. Duodecim 2000;116: Jalanko H, Patrakka J, Tryggvason K, Holmberg C. Genetic kidney diseases disclose the pathogenesis of proteinuria. Ann Med 2001;33: K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: Evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2003;42 Suppl 3:S10-1. Kouri T, Pohjasvaara S. Virtsan mikroskopialöydösten kliininen merkitys. Duodecim 2002;118: Redon J. Measurement of microalbuminuria what the nephrologist should know. Nephrol Dial Transplant 2006;21: Saha H. Mitä teen, kun kreatiniiniarvo on suurentunut? Duodecim 2004;120: Tryggvason, Pettersson E. Causes and consequences of proteinuria: the kidney filtration barrier and progressive renal failure. J Int Med 2003;254: Weir M. Microalbuminuria and cardiovascular disease. C J Am Soc Nephrol 2007;2: Volpe M. Microalbuminuria screening in patients with hypertension: recommendations for clinical practice. Int J Clin Pract 2008;62: Sidonnaisuudet 2212 Toiminut asiantuntijana seuraaville yrityksille: Baltian Sairaalapalvelu Oy ja Roche Oy. Osallistunut ulkomaisiin kongresseihin Abbott Oy:n, Baltian Sairaalapalvelu Oy:n, Fresenius Medical Care Suomi Oy:n, Gambro Oy:n ja LEO:n rahoittamana.