Etenevien muistisairauksien varhainen tunnistaminen neuropsykologinen näkökulma

Katsaus Hanna Jokinen PsT, neuropsykologian erikoispsykologi HYKS, neurologian klinikka ja Helsingin yliopisto, neurotieteiden osasto Helsingin yliopisto, käyttäytymistieteiden laitos hanna.jokinen@helsinki.fi Tuomo Hänninen dosentti, psykologi KYS, neurokeskus Raija Ylikoski PsT, neuropsykologian erikoispsykologi HYKS, neurologian klinikka ja Helsingin yliopisto, neurotieteiden osasto Mira Karrasch FT, neuropsykologian erikoispsykologi Åbo Akademi, psykologian ja logopedian laitos Etenevien muistisairauksien varhainen tunnistaminen neuropsykologinen näkökulma Neuropsykologinen tutkimus on hyödyksi varhaisen muistisairauden tunnistamisessa ja erotusdiagnostiikassa. Tutkimuksessa arvioidaan psykometrisin ja laadullisin menetelmin muistia, toiminnanohjausta, muita tiedonkäsittelyn osa-alueita sekä käyttäytymisen muutoksia ja mielialaa. Vanheneminen heikentää jo sinänsä työmuistin toimintaa ja hidastaa tiedonkäsittelyä. Lisäksi moninaiset tekijät, kuten masennus ja yleissairaudet, vaikuttavat tiedonkäsittelyyn. Etenevät muistisairaudet eroavat toisistaan kognitiivisten suoritusprofiilien ja käyttäytymispiirteiden perusteella. Alzheimerin taudissa ensioireet painottuvat muistitoimintoihin, vaskulaarisessa kognitiivisessa heikentymässä tiedonkäsittelyn ohjaukseen ja otsa-ohimolohkorappeumassa käyttäytymiseen tai kielellisiin toimintoihin. Veijo Pulliainen PsT, neuropsykologian erikoispsykologi Päijät-Hämeen sosiaali- ja terveysyhtymä, neurologian poliklinikka Laura Hokkanen dosentti, yliopistonlehtori Helsingin yliopisto, käyttäytymistieteiden laitos Erja Poutiainen dosentti, tutkimusjohtaja Kuntoutussäätiö Helsingin yliopisto, käyttäytymistieteiden laitos Timo Erkinjuntti neurologian professori HYKS, neurologian klinikka ja Helsingin yliopisto, neurotieteiden osasto Marja Hietanen dosentti, johtava neuropsykologi HYKS, neurologian klinikka ja Helsingin yliopisto, neurotieteiden osasto Vertaisarvioitu VV Etenevien muistisairauksien tutkimuksessa ja diagnostiikassa korostetaan oireiden mahdollisimman varhaisen toteamisen tärkeyttä. Perusterveydenhuollossa käytetään muistipotilaiden ensivaiheen tutkimuksina potilaalle ja läheiselle suunnattuja muistikyselyitä sekä CERAD:n kognitiivista tehtäväsarjaa arvioitaessa tarkempiin tutkimuksiin lähettämisen tarpeellisuutta. Sen lisäksi Käypä hoito -suosituksissa perusterveydenhuollon lääkärin ja muistihoitajan tekemään alkukartoitukseen kuuluvat mielialan ja omatoimisen päivittäisen selviytymisen arviointi (1). Laaja neuropsykologinen tutkimus kuuluu Käypä hoito -suosituksissa muistipoliklinikan järjestämiin usein tarvittaviin lisätutkimuksiin. Tietoa muistisairauksien tyypillisistä kognitiivisista eli tiedonkäsittelyyn liittyvistä muutoksista tarvitaan kuitenkin jo perusterveydenhuollon alkuarviossa pyrittäessä ymmärtämään muistipotilaan ja hänen läheisensä haastattelussa esille tuomia oireita. Yleisin muistisairauden yksittäinen syy on Alzheimerin tauti, joka alkaa tyypillisesti lievällä mutta vähitellen etenevällä tapahtumamuistin heikentymisellä. Muissa etenevissä muistisairauksissa muut kognitiiviset oireet ovat tavallisesti muistivaikeutta keskeisempiä. Vaskulaarisen kognitiivisen heikentymän, Lewyn kappale -taudin, otsa-ohimolohkorappeuman ja Parkinsonin taudin muistisairauden oireet ovat alkuvaiheissa hyvinkin erilaisia (kuvio 1). Psyykkisistä häiriöistä erityisesti masentuneisuutta voi olla vaikea erottaa etenevästä muistisairaudesta. Tässä artikkelissa kuvataan muistipotilaan kognitiivisen suoritusprofiilin tulkintaa etenevien muistisairauksien mahdollisimman varhaisen tunnistamisen välineenä. Kognitiivisten toimintojen arviointi Neuropsykologista tutkimusta tulee harkita erityisesti työikäisten, lieväoireisten ja korkeasti koulutettujen potilaiden tilan selvittelyssä, erotusdiagnostisissa kysymyksissä, työkyvyn arvioinnissa, epätyypillisissä taudinkuvissa sekä ongelmallisissa oikeustoimikelpoisuuden ja ajokyvyn arvioinneissa (1). Neuropsykologinen tutkimus on laaja kognitiivisen toimintakyvyn kartoitus, jossa käytetään haastattelua, tutkimustilannehavainnointia sekä psykometrisiä ja laadullisia tutkimusmenetelmiä. Suoriutumista verrataan väestön keskimääräiseen suoriutumiseen tai suomalaisiin viitearvoihin sekä arvioituun henkilön alkuperäiseen suoritustasoon koulutus- ja ammattitausta huomioiden. Neuropsykologisen tutkimuksen sisältöä ja periaatteita on aiemmin esitelty laajasti (2,3). Muistia tutkitaan aina osana laajempaa kognitiivisen suorituskyvyn kartoitusta, jolloin voidaan arvioida, onko kysymys ensisijaisesti muistin vaikeudesta, mihin muistin osa-alueeseen vaikeus liittyy ja tuleeko esiin viitteitä heikentymisestä aiempaan suoritustasoon verrat- 1816

tieteessä Kirjallisuutta 1 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Societas Gerontologica Fennican, Suomen Neurologisen Yhdistyksen, Suomen Psykogeriatrisen Yhdistyksen ja Suomen Yleislääketieteen Yhdistyksen asettama työryhmä. Muistisairaudet. Käypä hoito -suositus 13.8.2010. www. kaypahoito.fi 2 Hokkanen L, Hänninen T, Pulliainen V ym. Dementian diagnosoinnista etenevän muistihäiriön varhaiseen tunnistamiseen neuropsykologinen näkökulma. Suom Lääkäril 2002;57:4575 82. 3 Poutiainen E, Hokkanen L, Pulliainen V ym. Neuropsykologinen tutkimus dementiaa ennakoivan kognitiivisen heikentymisen arvioinnissa. Psykologia 2003;38:216 29. 4 Kuikka P, Pulliainen V, Salo J, Erkinjuntti T. Muistihäiriösairauksien alkuvaiheessa tarvitaan toiminnanohjauksen osa-alueiden tuntemusta. Suom Lääkäril 2007;62:4097 102. 5 Kuikka P, Pulliainen V, Salo J. Toiminnanohjauksen kliinisen arvioinnin haasteet. Psykologia 2008;43:248 60. 6 Hänninen T, Pulliainen V, Sotaniemi M ym. Muistisairauksien tiedonkäsittelymuutosten varhainen toteaminen uudistetulla CERAD-tehtäväsarjalla. Duodecim 2010;126:2013 21. 7 Schretlen D, Pearlson GD, Anthony JC ym. Elucidating the contributions of processing speed, executive ability, and frontal lobe volume to normal age-related differences in fluid intelligence. J Int Neuropsychol Soc 2000;6:52 61. 8 Ystad M, Hodneland E, Adolfsdottir S ym. Cortico-striatal connectivity and cognition in normal aging: A combined DTI and resting state fmri study. Neuroimage 2011;55:24 31. 9 Head D, Rodrigue KM, Kennedy KM, Raz N. Neuroanatomical and cognitive mediators of age-related differences in episodic memory. Neuropsychology 2008;22:491 507. 10 Ronnlund M, Nyberg L, Backman L, Nilsson LG. Stability, growth, and decline in adult life span development of declarative memory: Cross-sectional and longitudinal data from a population-based study. Psychol Aging 2005;20:3 18. 11 Wecker NS, Kramer JH, Hallam BJ, Delis DC. Mental flexibility: Age effects on switching. Neuropsychology 2005;19:345 52. 12 Baudouin A, Clarys D, Vanneste S, Isingrini M. Executive functioning and processing speed in age-related differences in memory: Contribution of a coding task. Brain Cogn 2009;71:240 5. 13 Dubois B, Feldman HH, Jacova C ym. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer s disease: Revising the NINCDS-ADRDA criteria. Lancet Neurol 2007;6:734 46. 14 Hallikainen M, Suhonen J, Pirttilä T, Erkinjuntti T. Alzheimerin taudin kliinisen tutkimuksen uudistetut kriteerit. Suom Lääkäril 2011;66:161 5. kuvio 1. Yksinkertaistettu esitys etenevien muistisairauksien erotusdiagnostisista piirteistä alkuvaiheen oireiden mukaan (2). Kognitiivisten toimintojen muuttuminen Luonteen muuttuminen Motoriset oireet kuvio 2. Painotus varhaisissa muistioireissa Painotus alkuoireissa muilla kognition alueilla Muisti ja tiedonkäsittely voivat heikentyä monista syistä. Stressi Aistipuutokset Univaikeudet Väsymys Uupumus Motivaatio Masennus Ahdistus Kongnitiivisten toimintojen heikentyminen Jännitys Kiputilat Lääkitys Päihteet Heikko yleistila tuna (3). Näin ollen tutkimuksessa arvioidaan myös toimintakykyyn laaja-alaisesti vaikuttavia toiminnanohjauksen osa-alueita, tarkkaavaisuuden säätelyä, tiedonkäsittelyn nopeutta sekä kielellisiä, visuaalisia ja motorisia perustoimin- Visuaalinen hahmotus Nimeäminen Puheentuotto Toiminnanohjaus Alzheimerin tauti Lewyn kappale -tauti Otsa-ohimolohkorappeuma: kielellinen variantti Vaskulaarinen kognitiivinen heikentymä Otsa-ohimolohkorappeuma: käyttäytymisvariantti Parkinsonin taudin muistisairaus toja. Lisäksi keskeistä on käyttäytymisen ja tunne-elämän arviointi. Monet tekijät, kuten mieliala, kiputilat, väsymys ja lääkitys, voivat heikentää kognitiivista suoriutumista, ja ne huomioidaan neuropsykologisessa tutkimuksessa (kuvio 2). Muistisairauksien erotusdiagnostiikka edellyttää muistin lisäksi etenkin toiminnanohjauksen perusteellista arviointia (3). Toiminnanohjauksella tarkoitetaan prosesseja, jotka yhdistävät yksittäiset tiedonkäsittelytapahtumat päämäärään suuntautuneeksi toiminnaksi. Toiminnanohjaus on perinteisesti jaoteltu toiminnan alkuun saattamiseen, suunnitteluun, toteutukseen ja tuloksellisuuden arviointiin (2). Toiminnanohjauksen kokonaisuus voidaan myös toiminnallisesti erikoistuneiden otsalohkopiirien pohjalta jakaa kolmeen perustoimintoon: oma-aloitteisuuden säätelyyn, käytöskontrolliin ja tiedonkäsittelyn ohjaukseen (kuvio 3) (4,5). Anatomisesti etuotsalohko on keskeinen, mutta toiminnanohjauksen häiriöitä esiintyy myös otsalohkojen ja muiden aivoalueiden välisten yhteyksien vaurioissa. Perusterveydenhuollossa tapahtuvaan kognitiivisten oireiden seulontaan on suositeltu 1817

katsaus KUVIO 3 Otsalohkopiirit, niihin liittyvät aivoalueet ja toiminnanohjauksen osa-alueet (4,5). Otsalohkopiiri Aivoalueet lateraalisesti Aivoalueet mediaalisesti Osa-alueita Perusongelmat Tyypilliset sairaudet Toiminnan aloitteellisuus ja motivaatio Cingulumin etuosan piiri Toiminnan energisointi ja ponnistelu, toiminnan päämääräsuunnan valvonta ja korjaaminen Aloitekyvyn puutteellisuus, ryhtymisen ja motivaation vähäisyys Otsa-ohimolohkorappeuma, aivovammat, Parkinsonin tauti, Alzheimerin tauti Käyttäytymisen kontrolli Orbitofrontaalinen piiri Sosiaalinen ja emotionaalinen kontrolli, harkintakyky ja päätöksenteko Itsen kannalta vahingollisten päätösten ja sosiaalisten ratkaisujen tekeminen Otsa-ohimolohkorappeumat, aivovammat Tiedonkäsittelyn ohjaus Dorsolateraalinen piiri Työmuistin hallinta, toimintatavan joustava vaihtelu tilanteen mukaisesti Työmuistin hallinnan vaikeutuminen, joustamattomuus, juuttuminen Parkinsonin tauti, Lewyn kappale -tauti, vaskulaarinen kognitiivinen heikentymä Etenevien aivosairauksien ensivaiheen kognitiivisissa oireissa on eroja. CERAD-tehtäväsarjaa, jonka etuja ovat testin nopeus, lyhyt kouluttautuminen, joka sopii terveydenhuollon eri ammattiryhmille, sekä tarkoituksenmukaiset normit 63 79-vuotiaille (6). Mikäli seulontatestissä todetaan katkaisuarvon alittava suoritus, on neuropsykologinen tutkimus usein tarpeen. Seulontatestit ovat rajallisia herkkyydeltään, joten katkaisurajan ylittävä suoriutuminen ei välttämättä tarkoita normaalia suoriutumista. Erityisesti korkea kognitiivinen peruskapasiteetti tai esimerkiksi muihin kuin muistioireisiin painottuva oirekuva voi edellyttää seulontatehtäviä vaativampia menetelmiä. Seulontatestejä ei myöskään ole rakennettu diagnostiseen käyttöön, eikä niiden perusteella tulisi tehdä päätelmiä etiologiasta. Seulontatestit ovat kuitenkin hyödyllisiä tilanteissa, joissa neuropsykologinen tutkimus ei ole mahdollinen esimerkiksi aikarajoitteiden tai potilaan kognitiivisen heikentymän vaikeusasteen vuoksi. Seulontatestin ohella potilaan ja läheisen haastattelulla on tärkeä merkitys. Oiretunnistuksen apuna onkin hyvä aina käyttää henkilölle itselleen ja hänen läheiselleen suunnattua muistikyselyä. Vanhenemiseen liittyvät kognitiiviset muutokset Vanhenemiseen liittyvien muutosten neuropsykologisessa arvioinnissa hyödynnetään tietoa tiedonkäsittelytaitojen muuttumisesta ikävuosien myötä. Terveillä aikuisilla toimintakyky säilyy perustaidoissa hyvänä eläkeiän saavuttamisen jälkeenkin. Osassa toimintoja tieto ja taidot edelleen karttuvat, mutta tietyt tiedonkäsittelyprosessit ovat aivomuutoksiin liittyen haavoittuvaisempia. Terveillä henkilöillä otsalohkojen kudoskato on yhteydessä tiedonkäsittelyn nopeuden ja ohjauksen heikentymiseen (7). Otsalohkojen kuorikerroksen ja aivojen syvien osien välisten yhteyksien rakenteelliset ja verenkierron muutokset ovat yhteydessä joustavan proses- 1818

tieteessä 15 Carter SF, Caine D, Burns A, Herholz K, Lambon Ralph MA. Staging of the cognitive decline in Alzheimer s disease: Insights from a detailed neuropsychological investigation of mild cognitive impairment and mild Alzheimer s disease. Int J Geriatr Psychiatry 2012;27:423 32. doi: 10.1002/gps.2738. 16 SantaCruz KS, Sonnen JA, Pezhouh MK, Desrosiers MF, Nelson PT, Tyas SL. Alzheimer disease pathology in subjects without dementia in 2 studies of aging: The Nun study and the Adult changes in thought study. J Neuropathol Exp Neurol 2011;70:832 40. 17 Erkinjuntti T. Vascular cognitive deterioration and stroke. Cerebrovasc Dis 2007;24 suppl 1:189 94. 18 Erkinjuntti T, Inzitari D, Pantoni L ym. Research criteria for subcortical vascular dementia in clinical trials. J Neural Transm suppl 2000;59:23 30. 19 Pantoni L. Cerebral small vessel disease: From pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol 2010;9:689 701. 20 Bonelli RM, Cummings JL. Frontal-subcortical circuitry and behavior. Dialogues Clin Neurosci 2007;9:141 51. 21 Kramer JH, Mungas D, Reed BR ym. Forgetting in dementia with and without subcortical lacunes. Clin Neuropsychol 2004;18:32 40. 22 Jokinen H, Kalska H, Ylikoski R ym. Longitudinal cognitive decline in subcortical ischemic vascular disease--the LADIS study. Cerebrovasc Dis 2009;27:384 91. 23 Rodriguez-Ferreiro J, Cuetos F, Herrera E, Menendez M, Ribacoba R. Cognitive impairment in Parkinson s disease without dementia. Mov Disord 2010;25:2136 41. 24 Kehagia AA, Barker RA, Robbins TW. Neuropsychological and clinical heterogeneity of cognitive impairment and dementia in patients with Parkinson s disease. Lancet Neurol 2010;9:1200 13. 25 Emre M, Aarsland D, Brown R ym. Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson s disease. Mov Disord 2007;22:1689-707; quiz 1837. 26 McKeith IG. Consensus guidelines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB): Report of the consortium on DLB international workshop. J Alzheimers Dis 2006;9:417 23. 27 Oda H, Yamamoto Y, Maeda K. Neuropsychological profile of dementia with Lewy bodies. Psychogeriatrics 2009;9:85 90. 28 Gorno-Tempini ML, Hillis AE, Weintraub S ym. Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology 2011;76:1006 14. 29 Leyton CE, Hodges JR. Frontotemporal dementias: Recent advances and current controversies. Ann Indian Acad Neurol 2010;13:S74 80. soinnin vaikeutumiseen (8). Muistitoiminnoissa tapahtuu toissijaista heikentymistä tiedonkäsittelyn ohjauksen vaikeutumisen ja hidastumisen vuoksi. Lisäksi selektiiviset aivomuutokset kuten otsa- ja ohimolohkojen alueen kudoskato sekä dopaminergisten välittäjäaineiden muutokset vaikuttavat muistitoimintoihin (9). Muistisairauksien erotusdiagnostiikan kannalta keskeistä on tunnistaa vanhenemisen vaikutukset muistitoimintoihin. Osa-alueet, jotka liittyvät muistissa säilyttämiseen, tunnistamiseen ja tietomäärän kartuttamiseen, eivät juuri heikkene. Vakiintuneiden tietojen ja sanojen muistaminen säilyy pidempään ja karttuu noin 65 75 ikävuoteen asti (10). Ikäherkkiä muistialueita ovat hakuprosessien ja uuden oppimisen tehokkuus sekä työmuisti. Pitkittäistutkimuksen mukaan tapahtumamuisti säilyy melko vakaana aina 60 ikävuoteen (10). Vanhenemiseen liittyvät muistimuutokset ovat kuitenkin lieviä, eivätkä ne aiheuta haittaa normaaleissa päivittäistoiminnoissa. Joustavan ja tehokkaan tiedonkäsittelyn heikkeneminen ja hidastuminen ovat keskeisiä vanhenemiseen liittyviä piirteitä. Tarkkaavaisuuden jakamista ja reaktionopeutta edellyttävä toiminta hidastuu vähitellen läpi vuosikymmenien (11). Tiedonkäsittelyn hidastuminen ja tehottomuus heikentävät edelleen muistin hakuprosesseja (12). Vanhenemiseen liittyvät joustavuuden ja nopeuden muutokset tulevat esiin herkillä tutkimusmenetelmillä, mutta niiden kliininen merkitys on vähäinen. Aivoverisuonisairauksiin ja muistisairauksiin liittyvät hitaus sekä keskittymisvaikeudet ovat ikämuutoksiin verrattuna selvästi vaikea-asteisempia. Varhaiset neuropsykologiset muutokset etenevissä muistisairauksissa Lievä kognitiivinen heikentyminen ja Alzheimerin tauti Käsitettä lievä kognitiivinen heikentyminen (mild cognitive impairment, MCI) on käytetty dementia-asteista muistisairautta lievempien, mutta normaalista vanhenemisesta poikkeavien kognitiivisten muutosten luokittelemisessa tilanteessa, jossa ei päästä varsinaiseen muistisairauden diagnoosiin. Lievälle kognitiiviselle heikentymiselle voidaan määritellä alaluokkia oirekuvan ja oletetun etiologian perusteella. Erityistä huomiota on kiinnitetty muistipainotteiseen eli amnestiseen muotoon, sillä sitä on pidetty Alzheimerin taudin riskitilana tai varhaisvaiheena. Vuonna 2007 julkaistujen Alzheimerin taudin uudistettujen tutkimuskriteerien tarkoituksena on ollut mahdollistaa varhainen diagnoosi jo lievän kognitiivisen heikentymisen tasoisena (13,14). Varhaisen Alzheimerin taudin ydinoireena on vähitellen kehittynyt, etenevä tapahtumamuistin heikentyminen. Se voi olla ainoa todettavissa oleva kognitiivinen muutos tai sen lisäksi voi esiintyä muita vaikeuksia jo alkuvaiheessa tai tilan edetessä. Muistioireen lisäksi diagnoosin tueksi vaaditaan yhden tai useamman löydöksen esiintyminen seuraavista neljästä: ohimolohkon sisäosan kudoskato, Alzheimer-tyyppiset muutokset aivo-selkäydinnesteen beetaamyloidin tai tauproteiinin pitoisuuksissa, Alzheimerin taudille tyypillinen profiili toiminnallisessa PET-kuvauksessa tai autosominen vallitseva Alzheimer-mutaatio lähisukulaisella. Uudet kriteerit ovat tarkoitettu ensisijaisesti tutkimuskäyttöön, mutta niitä käytetään apuna myös kaikenikäisten muistipotilaiden kliinisessä diagnostiikassa (14). Alzheimerin taudin taustalla olevat aivomuutokset alkavat jo vuosia tai jopa vuosikymmeniä ennen taudin kliinisesti todettavia oireita. Vanhenemiseen liittyvien normaalien muutoksien lisäksi jo varhaisessa Alzheimerin taudissa esiintyy viivästetyn tapahtumamuistin, semanttisen muistin ja toiminnanohjauksen vaikeuksia. Taudin edetessä kognitiivinen heikentyminen on yhteydessä neuropatologisiin muutoksiin (15,16). Varhaisessa Alzheimerin taudissa mieleenpainamista edellyttävä materiaalin vahvistuminen (konsolidaatio) pitkäkestoiseen muistiin tapahtuu puutteellisesti. Tämän seurauksena esiintyy nopeaa unohtamista ja muistin virhealttiutta eivätkä palautusvihjeet auta mieleen palautuksessa normaalisti. Alzheimerin taudin varhaisdiagnostiikassa on tärkeää seurata kognitiivisten muutoksien etenemistä. Normaalissa vanhenemisessa muutokset ovat varsin hitaita ja toistetussa neuropsykologisessa tutkimuksessa on usein nähtävissä lievää tulosten paranemistakin oppimisvaikutuksen ansiosta. On myös huomattava, että Alzheimerin taudin epätyypillisissä muodoissa visuospatiaalisen suoriutumisen, kielellisten toimintojen tai toiminnanohjauksen vaikeudet voivat alkuvaiheissa korostua. 1819

katsaus Tiedonkäsittelyyn voivat vaikuttaa aivosairauksien lisäksi muutkin seikat, kuten vanheneminen sinänsä tai masennus. Vaskulaarinen kognitiivinen heikentymä Vaskulaarinen kognitiivinen heikentymä (vascular cognitive impairment, VCI) on viime vuosikymmenenä vakiintunut yläkäsite aivoverenkiertosairauksiin liittyvälle muistin ja tiedonkäsittelyn heikentymiselle (17). Siihen sisältyvät rajatummat kognitiiviset oireet yhdellä tai useammalla tiedonkäsittelyn osa-alueella ja laaja-alaiset dementia-asteiseen oirekuvaan johtavat etenevät häiriöt. Käsite kattaa myös aivo verenkiertosairaudesta ja samanaikaisesta muusta etenevästä aivosairaudesta (tavallisimmin Alzheimerin taudista) johtuvat kognitiiviset häiriöt. Vaskulaarinen kognitiivinen heikentymä on siis laaja ja heterogeeninen ryhmä oire yhtymiä, joiden kliiniset ilmenemismuodot ovat vaihtelevia ja joiden taustalla on useantyyppisiä verenkiertoperäisiä tekijöitä ja aivomuutoksia. Pienten suonten tauti on yleisin vaskulaarisen kognitiivisen heikentymän alatyyppi, joka johtuu aivojen ohuiden, läpäisevien aivoverisuonten ahtautumisesta ja siihen liittyvästä aivo verenkierron ja aineenvaihdunnan muutoksista (18,19). Aivojen magneettikuvassa havaitaan tyypillisesti valkean aivoaineen yhteen sulautuvia kirkassignaalimuutoksia ja syvien osien lakuunainfarkteja. Nämä muutokset vaurioittavat herkästi otsalohkojen kuorikerroksen ja syvien osien välillä kulkevia yhteyksiä, joiden tiedetään olevan keskeisiä kognitiivisten toimintojen ja käyttäytymisen säätelyssä (20). Valkean aineen muutokset ja lakuunainfarktit aiheuttavat ensisijaisesti tarkkaavuuden ja tiedonkäsittelyn ohjauksen vaikeuksia sekä hidastumista, jotka osaltaan heikentävät myös muita kognitiivisia osa-alueita. Pienten suonten taudissa muistivaikeudet ilmenevät pääasiassa työmuistin, mieleenpainamisen ja muistista haun tehottomuutena, mutta sen sijaan nopea unohtaminen ei ole tyypillistä kuten Alzheimerin taudissa (21). Seurannassa pienten suonten taudissa on havaittu tiedonkäsittelyn nopeuden, sanasujuvuuden ja yleisen kognitiivisen toimintakyvyn heikentyvän nopeammin kuin verrokeilla (22). Suurten suonten tauti eli moni-infarktitauti liittyy aterotromboottiisiin ja sydänperäisiin aivoinfarkteihin. Infarktit sijaitsevat suurten verisuonten suonitusalueilla ja vaurioittavat tyypillisesti aivokuorta. Kognitiivinen oirekuva on moni-ilmeinen ja infarktin sijainnista riippuvainen. Karkean luokittelun mukaan vasemman aivopuoliskon vauriot aiheuttavat mm. afasiaa, kielellisen muistin häiriöitä, apraksiaa sekä lukemisen, kirjoittamisen ja laskemisen vaikeuksia, ja oikean aivopuoliskon vaurioihin taas voi liittyä erityyppisiä ei-kielellisiä hahmotusvaikeuksia ja toispuoleinen huomioimishäiriö (neglect). Lisäksi vaurioituneesta aivopuoliskosta riippumatta tavallisia ovat erilaiset yleisluonteiset oireet, kuten vireystilan, tarkkaavuuden ja toiminnanohjauksen häiriöt. Parkinsonin taudin muistisairaus Parkinsonin tautiin liittyy motoristen oireiden lisäksi laaja kirjo neuropsykiatrisia ja kognitiivisia oireita. Vastadiagnosoiduista Parkinson-potilaista noin puolella on lievää kognitiivista heikentymistä samanikäisiin terveisiin henkilöihin verrattuna. Otsalohkoista aivojen syviin osiin kulkevien otsalohkopiirien toimintahäiriöt aiheuttavat tiedonkäsittelyn ohjauksen vaikeuksia ja hidastumista (23). Heikentymistä nähdään tyypillisesti tarkkaavuuden ylläpitämisessä, toimintaidean vuorottelussa, häiritsevien tekijöiden poissulkemisessa, työmuistissa sekä toiminnan suunnitelmallisuudessa ja joustavuudessa (24). Sairauden edetessä Parkinsonin tautiin liittyy usein huomattavaa kognitiivisen toimintakyvyn laskua ja jopa noin 70 % potilaista täyttää kymmenen vuoden saatossa dementian kriteerit (25). Korkea ikä, vaikeat motoriset oireet, akineettisyyteen ja rigiditeettiin painottuva motorinen oirekuva, näköharhat ja varhain ilmenneet kognitiiviset häiriöt muodostavat riskitekijöitä dementoitumiselle. Parkinsonin tautiin liittyvän dementian kriteerit edellyttävät päivittäisten toimintojen merkittävän heikkenemisen lisäksi häiriöitä vähintään kahdessa kognitiivisessa toiminnossa (tarkkaavuus, toiminnanohjaus, visuospatiaaliset toiminnot, muistista haku) (25). Varhainen Lewyn kappale -tauti Lewyn kappale -taudin tyypilliset oireet voidaan jakaa varhaisessa vaiheessa ilmeneviin kognitiivisiin ja neuropsykiatrisiin oireisiin sekä hieman myöhemmin ilmaantuviin ekstrapyramidaalioireisiin. Tarkkaavaisuuden ja vireyden vaihtelu sekä tähän liittyen kognitiivisten häiriöiden aaltoileva ilmeneminen ovat Lewyn kappale -taudin tyypillisimpiä piirteitä (26). Alzhei- 1820

tieteessä 30 Seelaar H, Rohrer JD, Pijnenburg YA, Fox NC, van Swieten JC. Clinical, genetic and pathological heterogeneity of frontotemporal dementia: A review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82:476 86. 31 Neary D, Snowden J, Mann D. Frontotemporal dementia. Lancet Neurol 2005;4:771 80. 32 Geda YE. Blowing hot and cold over depression and cognitive impairment. Neurology 2010;75:12 4. 33 McClintock SM, Husain MM, Greer TL, Cullum CM. Association between depression severity and neurocognitive function in major depressive disorder: A review and synthesis. Neuropsychology 2010;24:9 34. 34 Butters MA, Whyte EM, Nebes RD ym. The nature and determinants of neuropsychological functioning in late-life depression. Arch Gen Psychiatry 2004;61:587 95. 35 Marazziti D, Consoli G, Picchetti M, Carlini M, Faravelli L. Cognitive impairment in major depression. Eur J Pharmacol 2010;626:83 6. 36 Rose EJ, Ebmeier KP. Pattern of impaired working memory during major depression. J Affect Disord 2006;90:149 61. 37 Elderkin-Thompson V, Mintz J, Haroon E, Lavretsky H, Kumar A. Executive dysfunction and memory in older patients with major and minor depression. Arch Clin Neuropsychol 2007;22:261 70. 38 Benitez A, Horner MD, Bachman D. Intact cognition in depressed elderly veterans providing adequate effort. Arch Clin Neuropsychol 2011;26:184 93. 39 Koenigs M, Grafman J. The functional neuroanatomy of depression: Distinct roles for ventromedial and dorsolateral prefrontal cortex. Behav Brain Res 2009;201:239 43. 40 Douglas KM, Porter RJ. Longitudinal assessment of neuropsychological function in major depression. Aust N Z J Psychiatry 2009;43:1105 17. Sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Hanna Jokinen, Tuomo Hänninen, Raija Ylikoski, Mira Karrasch, Veijo Pulliainen, Laura Hokkanen, Timo Erkinjuntti, Marja Hietanen: Ei sidonnaisuuksia. Erja Poutiainen: Luentopalkkio (Abbott). merin tautiin verrattuna vaikeuksia ilmenee enemmän visuaalisen suoriutumisen tehtävissä, kun taas muistitehtävät sujuvat paremmin (27). Alzheimerin taudille tyypillistä nopeaa unohtamista ei myöskään yleensä ilmene. Lisäksi Lewyn kappale -tautiin liittyy erilaisia toiminnanohjauksen häiriöitä. Neuropsykiatrisista oireista tyypillisimpiä ovat näköharhat ja REMunen aikaiset käytösoireet. Lewyn kappale -taudin ja Parkinsonin taudin muistisairauden kognitiiviset profiilit ovat lähes identtiset. Keskeistä näiden kahden tyypin erottelussa onkin motoristen ja kognitiivisten oireiden ilmenemisjärjestys; Lewyn kappale -taudissa kognitiiviset oireet alkavat samanaikaisesti tai ennen motorisia oireita, kun taas Parkinsonin taudissa motoriset oireet kehittyvät selvästi (vähintään 1 vuosi) ennen dementia-asteista muistisairauden kognitiivista oireistoa. Varhainen otsa-ohimolohkorappeuma Otsa-ohimolohkorappeuma on yleisnimitys sairausryhmälle, jossa aivopatologia keskittyy nimensä mukaisesti aivojen etuosiin. Kliininen kuva on heterogeeninen, mutta kaksi erityyppistä oirerypästä voidaan erottaa: frontotemporaalinen dementia (käyttäytymisvariantti) ja primaariprogressiivinen afasia (kielellinen variantti) (28,29,30). Otsa-ohimolohkorappeumat ovat verraten harvinaisia, mutta työikäisillä havaituista muistisairauksista niiden osuus on noin 10 20 %. Frontotemporaalisen dementian varhaisvaiheessa ilmenee etenkin neuropsykiatrisia oireita, sekä persoonallisuuden ja käyttäytymisen muutoksia (29,31). Positiivisiin oireisiin luetaan estottomuus, impulsiivisuus, ritualistiset pakkotoiminnot ja sosiaalisen kognition ongelmat. Tämä oirekuva liittyy erityisesti orbitofrontaalisen piirin ja ohimolohkojen etuosien patologiaan. Negatiivisiin oireisiin lukeutuvat apatia, aloitekyvyttömyys, puheen vähäisyys, ja näiden oireiden on todettu korreloivan etenkin otsalohkojen cingulumin etuosan ja dorsolateraalisen piirin patologiaan (kuvio 3). Kognitiiviset oireet ovat luonteeltaan otsalohkojen toimintahäiriöille tyypillisiä ja liittyvät toiminnanohjaukseen. Muutoksia ilmenee kognitiivisessa joustavuudessa, abstrahointikyvyssä ja toiminnan suunnittelussa. Tavallista on myös tiedonkäsittelyn hitaus, juuttuminen sekä ajatuksenjuoksun syrjähtely ja rönsyily. Puheentuotto voi vaikeutua juuttuvuuden tai patologisen toistamisen takia. Sairaudentunto on usein puutteellinen. Primaariprogressiiviset afasiat ovat harvinaisempia ja niitä esiintyy kolmea eri tyyppiä. Keskeistä kaikissa alatyypeissä on kielellisten toimintojen korostunut, afaattistasoinen heikentyminen. Ongelmat voivat ilmetä puheentuotossa, sanojen löytämisessä, esineiden ja ihmisten tunnistamisessa, nimeämisessä, sanojen toistamisessa ja puheen ymmärtämisessä (28). Depressioon liittyvät kognitiiviset muutokset Epidemiologisissa seurantatutkimuksissa myöhäisikää edeltävien runsaiden masennusoireiden ja -jaksojen on todettu lisäävän muistisairauden ja erityisesti Alzheimerin taudin riskiä (32). Myöhäisiän vaskulaarisessa kognitiivisessa heikentymässä depressio on yleinen riskitekijä, liitännäissairaus ja esioire. Depressioon liitetyt kognitiiviset löydökset ovat olleet ristiriitaisia, minkä taustalla on masennuksen heterogeeninen etiologia ja oirekuva. Kognitiivinen oirekuva voi vaihdella masennuksen alkamisiän, vaikeusasteen, lääkityksen tai erilaisten liitännäissairauksien mukaan (33). Depression ensisijaisiksi kognitiivisiksi ongelmiksi on esitetty tiedonkäsittelyn hidastumista (34), tarkkaavuuden häiriöitä (35), työmuistin (36), tiedonkäsittelyn ohjauksen ja kontrollin heikentymistä (37) sekä ponnistelun ja yrityksen vähäisyyttä (38). Muistin ja päättelyn ongelmien on katsottu johtuvan näistä ensisijaisista kognitiivisista ongelmista. Häiriöt tiedonkäsittelyn säätelyssä ja kontrollissa tai motivaatiossa ovat tyypillisiä dorsolateraaliselta alueelta ja cingulumin etuosista alkunsa saavien otsalohkopiirien toimintahäiriöiden yhteydessä (kuvio 3). Depressiopotilailla onkin todettu otsalohkopiirien toimintaa muuttavia rakenteellisia ja toiminnallisia muutoksia (39). Erityisesti myöhäisiän masennukseen liittyvät kiinteästi aivojen syvien osien valkean aineen muutokset. Myöhäisiällä alkavassa masennuksessa on toistuvasti havaittu tiedonkäsittelyn säätelyn ja kontrollin ongelmia sekä hidastumista, jotka ovat suoraan verrannollisia depression vaikeusasteeseen ja valkean aivoaineen muutosten määrään aivojen etuosissa. Muistin ongelmat ilmenevät mieleen painamisen tehottomuutena ja muistista haun vaikeutumisena sopien tiedonkäsittelyn ohjauksen ja kontrollin vaikeuk- 1821

katsaus sien seurauksiksi. Toisin kuin Alzheimerin taudissa, johdonmukaisia mielessä säilyttämisen ongelmia ei ole kuvattu. Myöhäisiän depression kognitiivinen oirekuva muistuttaakin läheisesti subkortikaalisen vaskulaarisen kognitiivisen heikentymän tiedonkäsittelyn muutoksia. Myöhäisiän depression helpottaessa tiedonkäsittelyn nopeus useimmiten kohentuu, kun taas kielellisen muistin, tarkkaavuuden sekä tiedonkäsittelyn ohjauksen ja kontrollin ongelmat säilyvät ennallaan (40). Lopuksi Varhaisen muistisairauden tunnistamisvaiheessa neuropsykologinen tutkimus on hyödyksi diagnostiikan apuna kognitiivisten ja käyttäytymisoireiden kuvaamisessa sekä toimintakykymuutosten aiheuttamien haittojen arvioinnissa. Useat eri tekijät voivat vaikuttaa tiedonkäsittelyyn. Vanheneminen jo sinänsä heikentää etenkin työmuistin toimintaa ja hidastaa tiedonkäsittelyn nopeutta. Lisäksi moninaiset terveystekijät, kuten masennus, päihdeongelmat, yleissairaudet tai vaikkapa kipuongelmat, vaikuttavat ikäihmisen toimintakykyyn. Näiden tekijöiden vaikutukset poikkeavat monessa suhteessa etenevälle aivosairaudelle tyypillisistä muutoksista, jolloin ne voidaan tunnistaa neuropsykologisen tutkimuksen avulla. Tutkimuksessa arvioidaan psykometrisin ja laadullisin menetelmin laajasti muistia ja toiminnanohjausta, prosessoinnin tehokkuutta ja muita tiedonkäsittelyn osa-alueita sekä käyttäytymisen muutoksia ja mielialaa. Lisäksi selvitetään nykyisen toimintakyvyn kannalta keskeisiä taustatekijöitä. Alzheimerin taudin tyypilliset kognitiiviset alkuoireet painottuvat tapahtumamuistiin, kun taas etenkin otsa-ohimolohkorappeumassa ja jossain määrin myös Lewyn kappale -taudissa ensioireet liittyvät käyttäytymisen ja tunnereagoinnin alueelle. Lewyn kappale -taudissa ja Parkinsonin taudin muistisairaudessa korostuvat yleensä myös toiminnanohjauksen, tarkkaavuuden ja visuaalisen suoriutumisen ongelmat. Tietyissä Alzheimerin taudin, samoin kuin otsa-ohimolohkosairauden alatyypeissä, oireet taas painottuvat kielen tuottamisen ja sananmerkityksen jäsentämisen ongelmiin. Vaskulaarisen kognitiivisen heikentymän aiheuttama oireisto vaihtelee verenkiertosairauden tyypin mukaisesti. Tavallisin oireisto liittyy pienten suonten tautiin ja ilmenee tiedonkäsittelyn ohjauksen vaikeuksina ja hidastumisena. n English summary www.laakarilehti.fi > in english Early detection of progressive cognitive impairment a neuropsychological approach Lääkärilehdessä julkaistavat hoitotutkimukset on rekisteröitävä Lääkärilehti edellyttää vuoden 2008 alusta julkaistavilta interventiotutkimuksilta, että ne on rekisteröity yleisesti hyväksyttyyn tietokantaan. Lääketieteellisten lehtien kansainvälisen järjestön (International Committee of Medical Journal Editors, ICMJE) hyväksymät viisi rekisteriä. Rekisteri Clinical Trials.gov ISRCTN Australian Clinical Trials Registry Netherlands Trial Registry UMN Clinical Trials Registry Verkko-osoite http://clinicaltrials.gov http://isrctn.org http://www.actr.org.au http://www.trialregister.nl http://www.umin.ac.jp/ctr/ 1822

tieteessä ENGLISH SUMMARY Hanna Jokinen HUCH, Department of Neurology E-mail: hanna.jokinen@helsinki.fi Tuomo Hänninen, Raija Ylikoski, Mira Karrasch, Veijo Pulliainen, Laura Hokkanen, Erja Poutiainen, Timo Erkinjuntti, Marja Hietanen Early detection of progressive cognitive impairment a neuropsychological approach A comprehensive clinical neuropsychological assessment is a sensitive tool for the early detection and differential diagnosis of progressive cognitive decline in the elderly. The assessment covers multiple cognitive domains including memory, executive functions, attention, processing speed as well as verbal and visual functions. Mood and behavioural changes are also evaluated. Several factors can influence cognitive abilities. Healthy ageing is accompanied by subtle changes in processing speed and working memory. Numerous health-related factors such as depression, insomnia, substance abuse, general medical condition, and chronic pain can affect functional and cognitive abilities. These changes differ qualitatively and quantitatively from the typical cognitive symptoms in various progressive brain diseases. The core feature in Alzheimer s disease is memory impairment, specifically difficulties in delayed recall and recognition, whereas frontotemporal degeneration and Lewy body disease are characterised by behavioural changes. Vascular cognitive impairment is a heterogeneous group of syndromes, and thus the clinical features are variable. The most common subtype is small-vessel disease in which psychomotor slowing and executive deficits are the most prominent cognitive characteristics. 1822a