Aikuisten kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnostiikka

Tieteessä katsaus verkossa ensin Julkaistu 1.4.2015 www.laakarilehti.fi Pasi Salmela dosentti, vastuualuejohtaja OYS, Medisiininen tulosalue, sisätautien ja keuhkosairauksien vastuualue pasi.salmela@ppshp.fi Aikuisten kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnostiikka Kilpirauhasen vajaatoiminta jaetaan kliiniseen ja subkliiniseen hypotyreoosiin. Niiden diagnostiikka perustuu S-TSH:n ja V:n laboratoriotutkimuksiin. Kliiniseen hypotyreoosiin (S-TSH > 10 mu/l ja V viitevälin alapuolella) voi liittyä monia oireita. Erityisesti iäkkäillä ne voivat olla epäspesifistä heikkoutta, väsymystä ja toimintakyvyn heikentymistä. Subkliinisen hypotyreoosin (S-TSH yli viitevälin ylärajan ja V viitevälin sisällä) oireet voivat ovat vähäisiä, mutta erityisesti nuorilla henkilöillä saattaa esiintyä väsymystä sekä mielialan ja kognition ongelmia. Krooninen autoimmuunityreoidiitti on endogeenisen vajaatoiminnan yleisin syy, ja sen yhteydessä lähes 90 %:lla potilaista todetaan positiivinen S-TPOAb-taso. Iäkkäillä henkilöillä S-TSH:n viitevälin yläraja on korkeampi kuin nuorilla, ja ikävakioidut S-TSH:n viitevälit tulisi ottaa huomioon diagnostiikassa. Yleissairaudet ja lääkkeet sekä laboratoriokokeiden analytiikkaongelmat voivat aiheuttaa pulmia hypotyreoosin diagnostiikassa. Vertaisarvioitu Hypotyreoosi johtuu kilpirauhashormonien erityksen vajeesta (1,2). Se voidaan luokitella sen mukaan, onko vaje hankittua vai synnynnäistä, onko muutos pysyvä vai ohimenevä ja millainen sen vaikeusaste on. Hypotyreoosin oire kuva voidaan ymmärtää jatkumona. Sen toisessa ääripäässä on yksilöitä, joilla on vain Enemmistöllä masentuneista henkilöistä kilpirauhasen toiminta on normaalia. vähäiset poikkeavuudet kilpirauhasen laboratorio löy döksissä. Toisessa ääripäässä on puolestaan potilaita, joilla on sekä vaikeat kliiniset oireet että huomattavat laboratoriokokeiden poikkeavuudet. Vajaatoiminnan luokittelu Kilpirauhasen vajaatoiminta voi olla ohimenevä. Seerumin tyreotropiini (S-TSH) voi suurentua subakuutin tyreoidiitin ja lääkevaikutuksen takia. Kun niiden aiheuttama vaurio korjaantuu, S-TSH yleensä normaalistuu. Pysyvä kilpirauhasen vajaatoiminta luokitellaan kahteen alamuotoon: kliiniseen ja subkliiniseen hypotyreoosiin (taulukko 1) (2,3,4). Luokittelu perustuu laboratoriotuloksiin, oireisiin ja kliinisiin löydöksiin. Kliinisessä vajaatoiminnassa potilaalla on yleensä oireita ja löydöksiä, S-TSH on suurentunut merkittävästi yli viitevälin ylärajan ja seerumin vapaa T 4 ( V) on pienentynyt viitevälin alapuolelle. Vaikeassa vajaatoiminnassa myös seerumin vapaa T 3 (S-T 3 V) pienenee. Subkliininen vajaatoiminta on lähinnä laboratoriolöydös, jossa ei yleensä ole selkeitä kliinisiä oireita ja löydöksiä: S-TSH on suurentunut yli viitevälin, mutta V on viitevälissä (taulukko 1) (4). Vajaatoiminnan epidemiologia Hypotyreoosi on yleinen endokriininen sairaus. Kliinisen vajaatoiminnan esiintyvyys on naisilla 2 % ja miehillä 0,1 %, ja vuosittainen ilmaantuvuus on 350/100 000 naisilla ja 80/100 000 miehillä (2,4,5). Esiintyvyys suurenee iän myötä, ja yli 60-vuotiailla naisilla se on 5 % ja miehillä 0,5 %. Subkliinisen vajaatoiminnan esiintyvyys väestössä on 3 18 % ja yli 60-vuo tiailla naisilla se on 20 % ja miehillä 5 %. Sub kliinisessä vajaatoiminnassa yli 75 %:lla tapauk sista S-TSH on vain lievästi suurentunut, ja ilman hoitoakin 15 65 %:lla potilaista kertamittauksessa todettu suurentunut S-TSH normaalistuu seuraavien 1 6 vuoden kuluessa. Kilpirauhasen vajaatoiminnan syyt Hypotyreoosi aiheutuu lähes 99 %:lla potilaista kilpirauhasen sairaudesta (primaarinen hypo 1567

Kirjallisuutta 1 Brent GA. Mechanisms of thyroid hormone action. J Clin Invest 2012;122:3035 43. 2 Garber JR, Cobin RH, Gharib H ym. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract 2012;18:988 1028. 3 Cooper DS, Biondi B. Subclinical thyroid disease. Lancet 2012;379:1142 54. 4 Biondi B, Wartofsky L. Treatment with thyroid hormone. Endocr Rev 2014;35:433 512. 5 McGrogan A, Seaman HE, Wright JW ym. The incidence of autoimmune thyroid disease: a systematic review of the literature. Clin Endocrinol 2008;69:687 96. 6 Persani L. Central hypothyroidism: pathogenic, diagnostic, and therapeutic challenges. 2012;97:3068 78. 7 Caturegli P, de Remigis A, Rose NR. Hashimoto s thyroiditis: clinical and diagnostic criteria. Autoimmun Rev 2014;13:391 7. 8 Li Y, Nishihara E, Hirokawa M ym. Distinct clinical, serological, and sonographic characteristics of Hashimoto s thyroiditis based with and without IgG4-positive plasma cells. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1309 17. 9 Boelaert K. Thyroid dysfunction in the elderly. Nat Rev Endocrinol 2013;9:194 204. Taulukko 1. Aikuisten kilpirauhasen primaarisen vajaatoiminnan luokittelu. Mukailtu yhdysvaltaisen suosituksen mukaisesti (4). Kliininen tila Kriteerit Normaali kilpirauhastoiminta S-TSH 0,45 4,12 mu/l 1 Kliininen hypotyreoosi S-TSH > 10,0 mu/l V alle viitearvon alarajan Potilaalla kliinisiä oireita Subkliininen hypotyreoosi - vaikea muoto S-TSH > 10,0 mu/l - lievempi muoto S-TSH 4,5 10,0 mu/l - lievempi muoto (iäkäs potilas) S-TSH > 7,0 mu/l 1 Standardi ja suuntaa antava viiteväli Yhdysvalloissa. tyreoosi) (4). Krooninen autoimmuunityreoidiitti on yleisin aikuisten hypotyreoosin aiheuttaja. Muita kilpirauhasperäisiä hypotyreoosin syitä ovat radiojodihoidon, ulkoisen sädehoidon tai kilpirauhasleikkauksen jälkitilana syntynyt vajaatoiminta (taulukko 2) (2,3,4). Sentraalinen hypotyreoosi on hyvin harvinainen, ja tuore arvio sen yleisyydestä on 1 % (4,6). Se voi olla synnynnäinen tai hankittu muutos. Se voi olla pelkästään isoloitunut TSH:n vaje tai esiintyä samanaikaisesti muiden aivolisäkehormonien vajeiden kanssa. Aikuisilla sentraalisen hypotyreoosin syynä voivat olla aivolisäkkeen, aivolisäkkeen varren tai hypotalamuksen hankitut sairaudet, joista yleisimpiä ovat aivolisäkkeen kasvaimet (6). Kroonista autoimmuunityreoidiittia sairastavilla todetaan kilpirauhasessa sensitiivisten T-lymfosyyttien kertymää, ja 80 90 %:lla potilaista on suurentuneita seerumin vasta ainepitoisuuksia kilpirauhasen tyreoideaperoksidaasientsyymiä kohtaan (S-TPOAb) (7). Sekä soluvälitteiset että vasta-ainevälitteiset mekanismit selittävät kilpirauhasen vajaatoiminnan kehittymistä. Autoimmuunityreoidiitti sisältää useita eri alatyyppejä, joista hiljattain on kuvattu myös IgG4:ään liittyvä muoto (8). Autoimmuunityreoidiitissa voi esiintyä myös muita kilpirauhasen vasta-aineita, kuten TSH-reseptorivastaaineita. Tautiin voi siten liittyä joskus myös Basedowin taudille tyypillinen liika toiminta ja silmäoireita. Naisilla kroonisen autoimmuunityreoidiitin esiintyvyys on 5 10-kertainen miehiin verrattuna. Kroonisen autoimmuunityreoidiitin esiintyvyys on suurentunut henkilöillä, joilla on muita autoimmuunisairauksia tai joiden lähisukulaisilla on näitä sai rauksia. Väestötutkimuksissa S-TPOAb pitoisuus on todettu suurentuneeksi 5 15 %:lla naisista ja 1 %:lla miehistä (4). Ikääntymisen myötä S-TPOAbpositiivisten määrä kasvaa, mutta valtaosalla heistä kilpirauhasen toimintakokeet ovat kuitenkin normaalit. Kilpirauhasen kaikututkimus on yleensä tarpeeton hypotyreoosin diagnostiikassa. Se on syytä tehdä vain, jos potilaan kilpirauhanen palpaatiossa tuntuu suurentuneelta tai kyhmyiseltä. Subkliinisen hypotyreoosin luonnollinen kulku Kilpirauhasen subkliininen vajaatoiminta etenee vuosittain kliiniseksi vajaatoiminnaksi 2 6 %:lla potilaista. Merkittävästi suurentunut S-TSH, viitevälin alaosassa oleva V, nais sukupuoli ja ikääntyminen ovat tätä etenemistä ennakoivia tekijöitä. Naisilla vajaatoiminnan eteneminen tapahtuu yleisemmin, jos potilas on S-TPOAbpositiivinen (4,3 %) kuin vasta ainenegatiivinen (2,6 %) (4). Eräässä laajassa viiden vuoden seurantatutkimuksessa todettiin, että lievästi kohonnut S-TSH-taso (5,5 10,0 mu/l) nousi yli 10 mu/l:n tason vain 2,6 %:lla iäkkäistä potilaista (9). Iäkkäillä kilpirauhasen subkliininen vajaatoiminta näyttää siten vain harvoin etenevän kliiniseksi hypo tyreoosiksi (10). Kliiniset yleisoireet Kliinisillä oireilla ja löydöksillä on positiivinen korrelaatio hypotyreoosin vaikeusasteeseen, mutta yksilölliset erot oireiden ilmaantumisessa ovat merkittäviä (2,3,4). Kilpirauhasen vaikean vajaatoiminnan oireita ja löydöksiä ovat kuiva iho, hiustenlähtö, huono kylmänsieto, väsymys, hidas ajatuksen juoksu ja muut kognition poikkeavuudet, huono yleisvointi, pöhöttyneisyys, lihasoireet, äänen muutos, ummetus, hidas pulssi, hengenahdistus ja hidastuneet akillesheijasteet. Menneinä vuosina oireiden ja löydösten perusteella lasketut kliiniset pistey 1568

10 Somwaru LL, Rariy CM, Arnold AM ym. The natural history of subclinical hypothyroidism in the elderly: the cardiovascular health study. 2012;97:1962 9. 11 Barsky AJ, Borus JF. Functional somatic syndromes. Ann Intern Med 1999;130:910 21. 12 Joffe RT, Pearce EN, Hennessey JV ym. Subclinical hypothyroidism, mood, and cognition in older adults: a review. Int J Geriatr Psychiatry 2013;28:111 18. 13 Samuels MH. Thyroid disease and cognition. Endocrinol Metab Clin North Am 2014;43:529 43. 14 Dayan CM, Panicker V. Hypothyroidism and depression. Eur Thyroid J 2013;2:168 79. 15 Feldman AZ, Shrestha RT, Hennessey JV. Neuropsychiatric manifestations of thyroid disease. Endocrinol Metab Clin North Am 2013;42:453 76. 16 Thvilum M, Brandt F, Almind D ym. Increased psychiatric morbidity before and after the diagnosis of hypothyroidism: a nationwide register study. Thyroid 2014;24:802 8. 17 Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G ym. The Colorado thyroid prevalence study. Arch Intern Med 2000;160:526 34. 18 Samuels MH. Psychiatric and cognitive manifestations of hypothyroidism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2014;21:377 83. 19 Pollock MA, Sturrock A, Marshall K ym. Thyroxin treatment in patients with symptoms of hypothyroidism but thyroid function tests within the reference: randomized double blind placebo controlled crossover trial. BMJ 2001;323:891 5. 20 Beydoun MA, Beyboun HA, Kitner-Triolo MH ym. Thyroid hormones are associated with cognitive function: moderation by sex, race, and depressive symptoms. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:3470 81. Taulukko 3. Taulukko 2. Aikuisen primaarisen hypotyreoosin syitä. Krooninen autoimmuunityreoidiitti Krooninen ei-autoimmuunityreoidiitti Kilpirauhasen poistoleikkauksen jälkitila Radiojodihoidon jälkitila Kaulan alueen ulkoisen sädehoidon jälkitila Kilpirauhasta vaurioittava infiltratiivinen sairaus (mm. amyloidoosi, sarkoidoosi, lymfooma) Vaikea jodin vaje Liiallinen fluorin saanti Eri ikäisten S-TSH:n viitearvojen (97,5 %) yläraja eri ikäkausina, mu/l. Ikäryhmä, v NHANES III -tutkimus (24) TEARS-tutkimus (25) 20 29 3,56 4,15 31 40 3,69 3,98 41 50 3,82 4,15 51 60 4,03 4,36 61 70 4,33 4.59 71 80 5,90 4,96 81 90 7,49 5.49 > 90 5,94 tysindeksit muodostivat kliinisen diagnostiikan perustan (2). Tietyille internetpalstoille on koottu kymmeniä erilaisia oireita käsittäviä luetteloita, joissa kuvattujen oireiden todetaan viittaavan hypotyreoosiin. Nämä oireet ovat kuitenkin epäspesifisiä, ja niitä voi esiintyä myös monien muiden sairauksien yhteydessä. Mainittuja oireita esiintyy erityisesti somatisaatiohäiriöissä (11), joiden taustalla voi olla merkittävä psykologinen trauma. Lääkärin on syytä huomata, että nämä oireet ovat potilaille todellisia. Kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnoosi ei perustu oireisiin, koska mikään hypotyreoosin oireista tai kliinisistä löydöksistä ei ole riittävän sensitiivinen ja spesifinen, vaan diagnoosi tehdään laboratoriolöydösten perusteella (2,4). Iäkkäillä voi oireina olla ainoastaan epämääräistä heikkoutta, väsymystä ja toimintakunnon heikkenemistä, vaikka hypotyreoosi voi olla biokemiallisesti merkittävä. Nuorilla hypotyreoosin oirekuva on yleensä selvempi. Kliinisten tutkimusten perusteella oireiden ennustearvo lopullisessa hypotyreoosin diagnostiikassa on alle 10 % (4). Erityisesti äskettäin ilmestyneet oireet ovat kuitenkin lähtökohta laboratoriokokeiden tekemiseksi. Joskus hypotyreoosia on syytä epäillä muiden laboratoriokokeiden poikkeavuuden takia. Anemia, hyponatremia, seerumin suurentunut kolesteroli-, lihasentsyymi- (kreatiinikinaasi tai aldolaasi) tai prolaktiinipitoisuus voivat johtua hypotyreoosista. Mielialaongelmat ja kognitiiviset oireet Kilpirauhashormonit ovat keskeisiä aivojen kehityksen ja toiminnan kannalta. Hypotyreoosi muuttaa aivoja rakenteellisesti mm. kognition kannalta keskeisissä tumakkeissa (12,13,14). Lisäksi kilpirauhashormonit vaikuttavat monien hermoston välittäjäaineiden ja kasvutekijöiden tuotantoon ja mm. noradrenaliinin ja serotoniinin välityksellä tapahtuvaan neurotransmissioon (13). Aivojen toiminnallisilla kuvantamistutkimuksilla on lisäksi voitu osoittaa hypotyreoosin aiheuttamia objektiivisia muutoksia kognition kannalta tärkeillä aivojen alueilla (13,14). Hypotyreoosin aiheuttamat mielialaongelmat ja kognitiiviset muutokset ovat hyvin yksilöllisiä ja niillä on positiivinen korrelaatio vajaatoiminnan vaikeusasteeseen. Kliiniseen vajaatoimintaan liittyy mielialan, elämänlaadun ja kognition muutoksia (2,3,4,12,13,14,15). Ajatuksenkulku voi hidastua ja mieliala, tarkkaavaisuus sekä keskittymiskyky voivat heikentyä. Näiden oireiden ja väsymyksen esiintyvyydet eivät kuitenkaan näytä systemaattisesti eroavan hypotyreoottisten ja kilpirauhastoiminnaltaan normaalien henkilöiden välillä (12,13,14). Kirjallisuuden perusteella myös masennuksen ja hypotyreoosin yhteys on epäselvä (12,13,14,15). Osalla hypotyreoosipotilaista voi olla masennukseen viittaavia oireita. Tuoreen tanskalaistutkimuksen mukaan hypotyreoosia sairastavilla potilailla todetaan mielenterveyteen liittyviä diagnooseja ja lääkityksiä useammin kuin kilpirauhastoiminnaltaan normaaleilla verrokeilla (16). Toisaalta mielialahäiriöitä sairastavista potilaista 1 4 %:lla on kilpirauhasen kliininen vajaatoiminta ja 4 40 %:lla subkliininen vajaatoiminta. Hoitoresistenttiä masennusta sairastavista jopa 50 %:lla voi olla subkliininen vajaatoiminta (14,15). Kuitenkin enemmistöllä masentuneista henkilöistä kilpirauhasen toiminta on normaalia. Tietoisuus kilpirauhas 1569

21 Pearce SHS, Brabant G, Duntas LH ym. 2013 ETA Guideline: management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013;2:215 28. 22 Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ ym. Guidelines for the treatment of hypothyroidism. Prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Thyroid 2014;24:1670 1751. 23 Biondi B. The normal TSH reference range: what has changed in the last decade? 2013;98:3584 87. 24 Surks MI, Hollowell JG. Age-specific distribution of serum thyrotropin and antithyroid antibodies in the U.S. population: implication for the prevalence of subclinical hypothyroidism. 2007;92:4575 82. 25 Vadiveloo T, Donnan PT, Murphy MJ ym. Age- and gender-specific TSH reference intervals in people with no obvious thyroid disease in Tayside, Scotland: the thyroid epidemiology, audit, and research study (TEARS). 2013;98:1147 53. 26 Lazarus J, Brown RS, Daumerie C ym. 2014 European Thyroid Association Guidelines for the management of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in children. Eur Thyroid J 2014;3:76 94. 27 Burch HB, Burman KD, Cooper DS ym. A 2013 survey of clinical practice patterns in the management of primary hypothyroidism. 2014;99:2077 85. 28 Mäkelä M, Keränen T. Vastaus terveydenhuollon palvelu valikoimaneuvoston selvitys pyyntöön. THL 26.1.2015. DNo THL/123/4.00.00/2015. www.thl.fi/ 29 Van den Berghe G. Non-thyroidal illness in the ICU: a syndrome with different faces. Thyroid 2014;24:1456 65. 30 Farwell AP. Nonthyroidal illness syndrome. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013;20:478 84. 31 Kaptein EM, Beale E, Chan LS. Thyroid hormone therapy for obesity and nonthyroidal illnesses: a systematic review. 2009;94:3663 75. 32 Koulouri O, Moran C, Halsall D ym. Pitfalls in the measurement and interpretation of thyroid function tests. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2013;27:745 62. 33 Matikainen N. Sairaudet ja lääkkeet kilpirauhasongelmien aiheuttajana. Duodecim 2010;126:2439 47. sairaudesta ja siitä johtuva taakka voi selittää joidenkin potilaiden huonon elämänlaadun, väsymyksen kaltaiset yleisoireet ja mielialaongelmat (13,14,15). Subkliinistä vajaatoimintaa sairastavilla kognition ja muistin häiriöt ovat mahdollisia, mutta tutkimusten tulokset ovat ristiriitaisia (12,13,14,15). Pulmallisia oireita ovat mm. väsymys, muistihäiriöt, aivosumu, ahdistuneisuus, epäspesifiset somaattiset oireet ja masennus. Väsymyksellä ja lievällä S-TSHpitoisuuden suurentumisella on joissain tutkimuksissa todettu positiivinen korrelaatio, mutta sitä ei ole voitu havaita kaikissa tutkimuksissa (12,13,14,15). Iäkkäiden henkilöiden lievään subkliiniseen vajaatoimintaan ei ole voitu osoittaa liittyvän kognition ja mielialan muutoksia, ahdistusta tai masennusta (9). Tyroksiinihoito ei myöskään korjaa heidän kokemiaan subkliinisen vajaatoiminnan oireita (9,12). Nuorten kokemat subkliinisen vajaatoiminnan oireet, väsymys ja vähäiset tunne-elämän, kognition ja muistitoimintojen muutokset sekä mielialan lasku, ovat joidenkin tutkimusten mukaan voineet korjaantua tyroksiinihoidon aikana (14,15). Hyvin paljon keskustelua on myös siitä, voiko viitevälin sisäpuolella olevaan lievästi suurentuneeseen S-TSH-tasoon liittyä väsymystä, mielialan, muistin ja muita kognition muutoksia. Pääsääntöisesti tätä yhteyttä ei ole todettu viime aikoina tehdyissä tutkimuksissa (17,18,19). V:n viitevälien sisällä olevien pitoisuuksien ja mitattujen kognition löydösten välillä on kuitenkin joissain poikkileikkaustutkimuksissa todettu positiivinen korrelaatio (20), mutta yllämainitulla tavalla oireileville yksilöille tehdyssä kontrolloidussa tutkimuksessa tyroksiinihoidolle ei saatu hoitovastetta (19). Biokemiallinen diagnostiikka Hypotyreoosin diagnostiikassa keskeiset laboratoriotutkimukset ovat S-TSH ja V (2,3,4,20,21,22). Normaalin viitevälin ylärajaa korkeampi S-TSH-taso on herkin indikaattori kilpirauhasperäisestä vajaatoiminnasta. Jopa V- ja S-T 3 V-tasojen pienikin nousutrendi viitevälin sisällä johtaa S-TSH-pitoisuuden pienentymiseen viitevälin alapuolelle. Vastaavasti kilpirauhashormonien vähäinen pienentyminen suurentaa S-TSH-pitoisuuden helposti viitevälin yläpuolelle. S-TSH-määrityksen sensitiivisyys ja spesifisyys ovat hyvät, mikäli potilaan aivolisäke ja hypotalamus toimivat normaalisti. Jos potilaalla on sentraalinen hypotyreoosi, vähentyneeseen V-pitoisuuteen liittyy yleensä epätarkoituksenmukaisesti pienentynyt S-TSH-pitoisuus. S-TSH:lla on vuorokausirytmi. Suurin pitoisuus todetaan nukahtamista seuraavina tunteina ja pienin iltapäivän aikana. S-TSH:n normaali vuorokausivaihtelu on enintään 30 50 %. Terveillä henkilöillä samaan vuorokauden aikaan mitatut S-TSH-pitoisuudet ovat toistetuissa mittauksissa yleensä varsin stabiilit ja yksittäisen terveen henkilön S-TSH-tason vaihtelu on vain alle 50 % väestössä S-TSH:n viitevälin sisällä todettavasta vaihtelusta (4). Diagnostiikan kannalta on pulmallista, että väestön S-TSH-pitoisuuksien jakauman kuvaaja vinoutuu oikealle suurentuneiden arvojen suuntaan, eikä noudata normaalijakaumaa (23). Tätä vinoumaa voi selittää ikä, etninen tausta, S-TPOAb-positiivisten määrä, muut autoimmuunisairaudet, yleissairaudet ja lääkitykset. S-TSH:n viitevälit on saatu suurista väestötutkimuksista, joissa testauksesta on pyritty sulkemaan pois ne henkilöt, joilla on viitteitä kilpirauhasen sairaudesta (2,23,24,25). Ikääntyminen nostaa S-TSH-tasoa (taulukko 3) (4,23). Muutos on havaittavissa erityisesti yli 70-vuotiaiden kohdalla. Tuoreet tutkimukset viittaavat myös siihen, että S-TSH:n viitevälin alaraja laskee iän myötä (24). Nämä ikään liittyvät muutokset olisi otettava huomioon iäkkäiden hen kilöiden diagnostiikassa ja tyroksiinihoidon S-TSH:n tavoitetasoa määritettäessä. Suomessa ei ole kuitenkaan vielä käytössä omia ikävakioituja S-TSH:n viitevälejä. On ilmeistä, että niiden käyttöönotto tulee vähentämään iäkkäiden henkilöiden tyroksiinihoitojen tarvetta (24,25). Normaalin S-TSH:n viitevälin ylärajasta sopiminen on ollut kansainvälisesti vaikeaa ja kriteerit ovat vaihdelleet eri tiedejärjestöjen suosituksissa. Kliinisessä rutiinikäytössä olevat S-TSH:n määritysmenetelmät perustuvat erilaisiin immunologisiin metodeihin ja niiden tulostasot vaihtelevat. Myös Suomessa eri laboratoriot käyttävät eri menetelmiä, joiden viite välit eroavat toisistaan. HUSLAB antaa viiteväliksi 0,5 3,6 mu/l ja NordLab 0,4 4,5 mu/l. Tuoreimmassa Yhdysvaltain konsensussuosituksessa S-TSH:n viiteväliksi on esitetty 0,45 4,12 mu/l (2,4). 1570

Taulukko 4. Suurentuneen S-TSH-pitoisuuden syitä. Subkliininen ja kliininen hypotyreoosi Ikääntyminen Lihavuus Laboratorioanalytiikan pulmia (mm. heterofiiliset vasta-aineet) 2,5 %:lla kilpirauhastoiminnaltaan normaaleista henkilöistä S-TSH ylittää lievästi viitearvon yläosan Merkittävän yleissairauden parantumisvaihe TSH:ta tuottava aivolisäkkeen adenooma Aivolisäkkeen kilpirauhashormoniresistenssi TSH-molekyylin vähentynyt biologinen aktiivisuus TSH-reseptorin mutaatio ja lievä TSH-resistenssi Hoitamaton lisämunuaisten kuorikerroksen vajaatoiminta Munuaisten vajaatoiminta Sidonnaisuudet Kirjoittaja on ilmoittanut sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Pasi Salmela: ei sidonnaisuuksia. Raskauden aikana S-TSH:n viiteväliksi on kansainvälisissä suosituksissa sovittu ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana 0,1 2,5 mu/l ja vastaavasti 0,2 3,0 mu/l toisen ja 0,3 3,5 mu/l kolmannen raskauskolmanneksen aikana. Raskautta suunnittelevalla naisella S-TSH:n viitevälin ylärajan tulee olla alle 2,5 mu/l (2,4,26). V-määritys on tarpeen, kun potilaalla on todettu suurentunut S-TSH. V mitataan myös silloin, kun epäillään aivolisäkeperäistä hypotyreoosia. Terveiden henkilöiden V pitoisuus on varsin stabiili ja vuorokauden aikainen vaihtelu on vähäistä (22). Normaalisti pitoisuus ei kenelläkään vaihtele väestön viitevälin laajuudessa. Eri laboratorioiden antamat V:n viitevälit eroavat erilaisten analyysimenetelmien johdosta. Noin 20 % endokrinologeista mittauttaa myös S-T 3 - tai S-T 3 V-pitoisuutta (27), mutta hyviä tutkimuksia näiden määrityksien todellisesta kliinisestä hyödystä hypotyreoosin diagnostiikassa ei kuitenkaan vielä ole (4,22). Lisäksi erityisesti pienentyneiden pitoisuuksien mittaamisessa Suomessakin käytettävät immunologiset S-T 3 V-määritysmenetelmät voivat olla ongelmallisia (22). Tämän takia perus terveydenhuollossa ei ole syytä tehdä S-T 3 V-määrityksiä hypotyreoosin diagnostiikassa (28). Hypertyreoosin diagnostiikassa ne ovat sen sijaan hyödyllisiä. Myöskään seerumin käänteis-t 3 (S-rT 3 ) -määrityksiä ei ole syytä tehdä perusterveydenhuollossa (28). Onko S-T 3 V-määrityksestä hyötyä tyroksiinihoidon seurannassa, on sekin epäselvää (22). Hypotyreoosin diagnostiikassa on tärkeää arvioida myös potilaan S-TSH- ja V-pitoisuuksien muutoksia aiemmin mitattuihin tuloksiin verrattuna (4). Lievästi poikkeavat S-TSH-tulokset on syytä kontrolloida 3 6 kuukauden kuluttua ennen lopullisten hoitopäätösten tekemistä. Raskaana olevan naisen hoitopäätös on kuitenkin tehtävä heti yksittäisen toimintakokeen tuloksen perusteella. Koska tietyn henkilön V:n oma biologinen viiteväli on pienempi kuin väestön viiteväli, V-pitoisuuden pienentyminen viitevälin ylärajoilta sen alarajoille voi olla biologisesti merkityksellinen muutos. Diagnostiikassa myös kilpirauhasen vajaatoimintaa aiheuttavan sairauden toteaminen on päätöksentekoon vaikuttava asia, ja siksi myös S-TPOAb-tutkimus kuuluu hypotyreoosin diagnostiikkaan (4). Erotusdiagnostisia pulmia V-, S-T 3 V- ja S-TSH-pitoisuuksissa todetaan merkittäviä muutoksia monissa vakavissa akuuteissa ja kroonisissa yleissairauksissa (29,30,31,32,33). Näitä ovat mm. somaattiset tai psyykkiset stressitilat, aliravitsemus, infektiot ja sepsis, trauma, leikkaus ja sen jälkitila, sydänja verisuonisairaus, maksa- ja munuaissairaus, krooninen keuhkosairaus ja pahanlaatuinen kasvain. Muutokset ja niiden mekanismit ovat erilaisia mainittujen sairauksien akuutissa ja kroonisessa vaiheessa (29). Näissä tiloissa erityisesti S-T 3 V ja myös V ja voivat pienentyä, mutta S-TSH voi olla joko normaali, lievästi pienentynyt tai suurentunut. Tämän kaltaisten sairauksien toipumisvaiheessa S-TSH voi olla jonkin aikaa myös merkittävästi (> 20 mu/l) suurentunut. Kilpirauhasen toimintakokeiden tulosten tulkinta on hyvin pulmallista yleissairauksien yhteydessä. Siksi toimintakokeita on syytä määrätä niiden yhteydessä vain, jos kliininen hypotyreoosin epäily on hyvin vahva. S-TSH-määrityksen analytiikka voi joskus häiriintyä ns. heterofiilisten vasta-aineiden, eläinvasta-aineiden, reumatekijän tai TSH:ta kohtaan syntyneiden vasta-aineiden seurauksena. Kaikki nämä virhelähteet voivat johtaa tuloksen poikkeavuuteen, joka on yleensä väärä suurentuminen (2,4,32). Joskus subkliinisen hypotyreoosin kaltaiset laboratoriolöydökset, S-TSH:n suurentuminen ja normaali V pitoisuus, voivat syntyä TSH-reseptorin mutaa 1571

tioiden seurauksena (4). TSH:n biologisen aktiivisuuden väheneminen voi myös joissain ta pauksissa selittää suurentuneen S-TSH-pitoisuuden. Hoitamatonta lisämunuaisten vajaatoimintaa sairastavilla S-TSH on myös yleensä suurentunut. S-TSH:n suurentumisen syitä on esitetty taulukossa 4. Vajaatoiminnan diagnoosia ei tehdä oireiden, vaan laboratoriolöydösten perusteella. Seerumin T 4 :sta on 99,97 % sitoutuneena proteiineihin. Mikään tähän asti kehitetty määritysmenetelmä ei mittaa todellista T 4 :n vapaata fraktiota. V-määrityksiin liittyy monia virhelähteitä. Näitä ovat kantajavalkuaisten muutokset, autovasta-aineet, heterofiiliset vasta-aineet ja mahdolliset vapaiden rasvahappojen muutokset. Dialyysimenetelmällä mitattu V voi olla tällöin avuksi (4,32). Monet lääkkeet voivat aiheuttaa muutoksia V- ja S-TSH-tuloksiin (2,4,32,33). Lääkkeiden ja mahdollisen aliravitsemuksen mahdollisuus on syytä ottaa huomioon erityisesti, jos potilas on iäkäs. Kilpirauhasen vajaatoimintaa aiheuttavia lääkkeitä ovat mm. amiodaroni, litium, interferoni-a ja eräät muut sytokiinit, jodivarjoaineet, reseptorityrosiinikinaasin estäjät ja talidomidi. S-TSH-pitoisuuteen vaikuttavia lääkkeitä ovat mm. glukokortikoidit ja dopamiini. Sentraalinen kilpirauhasen vajaatoiminta todetaan noin yhdellä tuhannesta hypotyreoosiin sairastuneesta aikuispotilaasta (6). Aivolisäkeperäistä hypotyreoosia sairastavilla vajaatoiminnan aste on yleensä lievä, potilaan kilpirauhanen on yleensä palpoiden normaali ja V on vain hiukan viitevälin alapuolella. S-TSH voi olla normaali, vain vähän pienentynyt tai jopa suurentunut (6). Yleensä potilaalla on myös muita aivolisäkkeen toiminnan kliinisiä ja biokemiallisia häiriöitä. Diagnostiikka tehdään erikoissairaanhoidossa. Hypotyreoosin hoitoketju Hypotyreoosin diagnostiikka ja hoito kuuluvat pääsääntöisesti perusterveydenhuoltoon. Erikoissairaanhoidon diagnostinen konsultaatio on paikallaan epätyypillisten laboratoriotuloksien yhteydessä, kun epäillään sentraalista hypotyreoosia tai yleissairauden vaikutuksia ja kun laboratoriokokeiden tulokset eivät ole johdonmukaisesti tulkittavissa. Lopuksi Hypotyreoosin diagnoosi perustuu aina laboratoriokokeisiin. Kliinisellä hypotyreoosilla tarkoitetaan tilaa, jossa S-TSH on selvästi suurentunut, ja on yli viitevälin ylärajan (> 10 mu/l) ja V on pienentynyt alle viitevälin alarajan. Subkliinisessä hypotyreoosissa S-TSH on suurentunut yli viitevälin, mutta V on viitevälin sisällä. Kliininen hypotyreoosi voi aiheuttaa monia oireita. Iäkkäiden potilaiden oireet voivat olla lieviä, kun taas nuorille henkilöille jopa subkliininen hypotyreoosi voi aiheuttaa väsymystä, tarkkaavaisuuden ja uuden oppimisen vaikeutta sekä muistin häiriöitä ja mielialan muutoksia. Laboratoriodiagnostiikassa voi joskus syntyä pulmia määritysmenetelmiä häiritsevistä tekijöistä, joita ovat mm. heterofiiliset vasta-aineet. S-TPOAb:n määritys kuuluu myös diagnostiikkaan. Sen positiivinen suurentunut tulos viittaa krooniseen autoimmuunityreoidiittiin, joka on aikuisilla yleisin hypotyreoosin syy. Monet yleissairaudet ja lääkkeet voivat muuttaa kilpirauhasen toimintaa ja vaikuttaa kilpirauhasen toimintakokeiden tulokseen, ja erityisesti iäkkäillä nämä mahdollisuudet on otettava huomioon tuloksia arvioitaessa. Lievät poikkeavuudet on kontrolloitava 3 6 kk kuluessa ennen hoitopäätöksien tekoa. Raskaana olevan naisen hoitopäätös tehdään kuitenkin yksittäisen tuloksen perusteella. Subkliininen hypotyreoosi voi edetä kliiniseksi hypotyreoosiksi, etenkin jos potilaalla on positiivinen S-TPOAb ja S-TSH on merkittävästi suurentunut. English summary www.laakarilehti.fi in english Diagnosis of hypothyroidism in adults 1572

English summary Pasi Salmela Docent, Head of Unit Oulu University Hospital, Internal Medicine and Respiratory Medicine Unit pasi.salmela@ppshp.fi Diagnosis of hypothyroidism in adults Hypothyroidism is a pathological condition characterized by deficient thyroid hormone production. Thyroid dysfunction itself accounts for 99% cases of hypothyroidism. Thyroid failure in adults is usually acquired. It can be transient or permanent. Permanent hypothyroidism can be categorized on the basis of its severity as clinical, S-TSH usually over 10 mu/l and S-free T4 (S-fT4) below the normal reference range (NRR) or subclinical, S-TSH above the NRR and S-fT4 within the NRR. Chronic autoimmune thyroiditis is the most common cause of hypothyroidism. Clinical hypothyroidism causes various clinical symptoms and findings, but subclinical hypothyroidism is usually without significant symptoms. Elderly people often have only a few symptoms even in clinical hypothyroidism, whereas in some young individuals tiredness and mild cognitive impairment with difficulties in new learning and selective attention and concentration can already be observed in subclinical hypothyroidism. The symptoms of hypothyroidism are neither sensitive nor specific and the diagnosis of hypothyroidism is based on S-TSH and S-fT4 concentrations. Many drugs and non-thyroidal illnesses can result in abnormal test results, and there are various analytical assay interferences such as human anti-animal antibodies in a patient s serum, which can lead to falsely high S-TSH values. Subclinical hypothyroidism can progress to clinical hypothyroidism, especially in those with high positive values of serum TPO-ab and elevated S-TSH values. 1572a