Neurotiede Tunteiden neurobiologiaa Asla Pitkänen Moni muistaa yksityiskohtaisesti television välittämän näkymän New Yorkin terroriiskusta 11. syyskuuta 2001. Muistikuva palavista World Trade Centerin torneista aiheuttaa edelleenkin pelkoa ja ahdistusta. Epäilemättä uutisen aiheuttama tunnekuohu vahvisti pysyvän muistijäljen muodostumista päivän tapahtumista. Mutta miten uutinen saattoi muuttaa aivojamme pysyvästi? Viimeisten kymmenen vuoden aikana tehdyissä kuvantamistutkimuksissa on paikannettu useita tunnevasteiden syntyyn ja ilmenemiseen osallistuvia aivorakenteita. Tärkeimpiä niistä on ohimolohkon sisäsyrjässä sijaitseva mantelitumake eli amygdala. Sillä on keskeinen rooli muodostaessamme pelkoreaktion aistijärjestelmiemme kautta tuleviin uhkaaviin ärsykkeisiin ja koordinoidessamme tilanteeseen sopivan käyttäytymisvasteen. Amygdalan aktivoituminen emotionaalisesti merkittävien ärsykkeiden vaikutuksesta tehostaa myös muistijäljen muodostumista hippokampuksessa. Uusimmat eläintutkimukset ovat valaisseet pelkoreaktion syntyyn ja ilmentymiseen liittyviä solutason tapahtumia. Voimmekin toivoa, että emootioiden molekulaaristen mekanismien ymmärtäminen tarjoaa uusia ideoita esimerkiksi posttraumaattisen oireyhtymän hoitoon tähtäävään lääkekehitykseen. Tunteen eli emootion määrittely on ollut haaste tutkijoille (LeDoux 1996, Damasio 1999). Joillekin tunne merkitsee erilaisia kehon vasteita, joiden tarkoituksena on auttaa yksilöä selviämään uhkaavista vaaratilanteista. Toisille emootiot ovat mielentiloja, jotka tulevat esille aivojen tunnistaessa erilaisia kehon vasteita. Emootiot voivat myös tarkoittaa sitä, mitä ilmaisemme kehon kielellä tai äänenpainoilla, tai ne saattavat olla mieleen tulevia tilannekohtaisia ajatuksia. Myös sosiaaliset tilanneyhteydet, joissa keskeisenä on ihmisten välinen vuorovaikutus, voidaan käsittää emootioksi. Yksimielisyys vallinnee kuitenkin siitä, että emootiot ovat elimistön fysiologisten järjestelmien tuottamia koordinoituneita adaptiivisia vasteita, joiden laatu ja voimakkuus riippuvat aistimuksen tunnelatauksesta (Adolphs 2002). Emootioita prosessoivia ratayhteyksiä ja molekulaarisia mekanismeja on tutkittu yksityiskohtaisimmin rottamalleilla. Klassinen Pavlovin pelkoehdollistuminen lienee tarjonnut erään palkitsevimmista koeasetelmista selvitettäessä pelkotuntemuksen syntyä ja sen aiheuttamia käyttäytymisvasteita. Koejärjestelyssä rotta on laatikossa, johon johdetaan yksitaajuista ääntä 20 sekunnin ajan (ehdollinen ärsyke, CS). Viimeisen puolen sekunnin aikana rotta saa laatikon pohjalla olevan metalliverkon kautta lievän sähköiskun (ehdoton ärsyke, US). Saadessaan sähköiskun rotta tyypillisesti jähmettyy paikoilleen ja sen karvat nousevat pystyyn ja verenpaine nousee. Kun rotta seuraavan kerran kuulee saman äänen, se jähmettyy paikoilleen ilman sähköiskuakin. On tapahtunut ehdollistuminen. Rotta on oppinut, että alun pitäen neutraali ärsyke eli ääni on yhteydessä epämiellyttävään ärsytykseen eli sähköiskuun. Aivorakenne, jossa assosiaatio tapahtuu, on amygdala. Duodecim 2003;119:1471 8 1471
Amygdala osana tunnereaktion synnyttävää hermoverkkoa Ihmisen mantelitumake sijaitsee ohimolohkon sisäsyrjässä noin 4 cm ohimolohkon kärjestä kaudaalisuuntaan. Sen lateraalipuolella on aivokammio ja takana hippokampus (kuva 1A). Toisin kuin usein luullaan, mantelitumake ei ole yksi tumake, vaan se koostuu yli kymmenestä eri tumakkeesta ja kortikaalisesta alueesta. Alayksiköt eroavat toisistaan geeni-ilmentymältään, solurakenteeltaan, hermosolujen sisältämiltä hermovälittäjäaineiltaan ja modulaattoreiltaan sekä ratayhteyksiltään (Pitkänen 1998 ja 2000, Zirlinger ym. 2001). Emotionaalisessa prosessoinnissa amygdalan lateraalinen ja sentraalinen tumake (kuva 1B ja C) osallistuvat muita aktiivisemmin pelkoehdollistumiseen ja siihen liittyvän käyttäytymisvasteen koordinointiin. Lateraalitumakkeessa on kolme osaa: dorsolateraalinen, ventrolateraalinen ja mediaalinen. Pelkoehdollistumisen kannalta on olennaista, että talamuksesta tulevat ratayhteydet päätyvät dorsolateraaliseen osaan. Kyseisessä projektiossa yksinkertainen talamusperäinen sensorinen informaatio, kuten tieto yksitaajuisesta äänestä, saapuu amygdalaan. Dorsolateraalisesta osasta informaatio kulkeutuu tumakkeensisäisiä ratayhteyksiä pitkin muihin osiin, joista on hermoratayhteyksiä sentraaliseen tumakkeeseen ja tyvitumakkeeseen (kuva 1C). Sentraalinen tumake on amygdalan toimeenpaneva yksikkö. Se projisoituu hypotalamuksen endokriinisiin keskuksiin ja aivorungon autonomisiin tumakkeisiin (kuva 2). Kohdealueitaan aktivoimalla se aiheuttaa erilaisia käyttäytymisvasteita, kuten verenpaineen nousun, sykkeen nopeutumisen ja luurankolihasten verenkierron lisääntymisen. Kaikki nämä ovat asianmukaisia reaktioita silloin, kun meidän tulee nopeasti reagoida ympäristössämme pelkoa aiheuttavaan uhkaan. Aikaisemmin myös tyvitumakkeella luultiin olevan keskeinen osa pelkoehdollistumisen synnyssä. Leesiotutkimukset, joissa vaurio on rajoittunut ainoastaan amygdalan yhden tumakkeen alueelle, ovat osoittaneet, että tyvitumakkeen vaurio ei vaikuta pelkoehdollistumiseen (Nader ym. 2001). Tyvitumakkeella on kuitenkin mielenkiintoinen tehtävä omaan aktiivisuuteen perustuvassa pelkoreaktion eliminoinnissa, millä saattaa olla merkitystä myös hoidon kannalta. Amorapanthin ym. (2000) koejärjestelyssä ääneen ehdollistetuille rotille tarjottiin mahdollisuus siirtyä äänistimulaation aikana toiseen paikkaan tutkimusympäristössä. Jos ne käyttivät tätä mahdollisuutta hyväkseen, äänistimulaatio lopetettiin. Tällöin rotat»ymmärsivät», ettei sähköiskuakaan olisi tulossa eikä siksi ollut tarvetta synnyttää pakoreaktioon tarvittavia endokriinisia ja autonomisia vasteita. Ratayhteystasolla tämä tarkoittanee lateraalitumakkeesta lähtevän informaation ohjaamista sentraalisen tumakkeen sijasta tyvitumakkeeseen, joka ei projisoidu aivorunkoon vaan ventraalisen striatumin motorisiin keskuksiin (kuva 2). Pelkoa aiheuttavan informaation uudelleen suuntaaminen johti edellä kuvatussa kokeessa passiivisen autonomisen pelkoreaktion muuttumiseen aktiiviseksi motoriseksi selviytymisstrategiaksi. Olennaista koejärjestelyssä oli se, että rotan täytyi aktiivisesti toimien hakeutua uuteen paikkaan tutkimusympäristössä välttääkseen pelkokäyttäytymisen. Kyse oli siis omaehtoisesta»jaloilleen pääsystä» emotionaalisesti ahdistavassa tilanteessa. Miten pelko syntyy amygdalassa? Hebbin ym. (1949) klassisen hypoteesin mukaan kahden toisiinsa synaptisessa yhteydessä olevan hermosolun ärsyyntyessä samanaikaisesti niiden väliset synapsiyhteydet voimistuvat ja säilyvät voimistuneina pitemmän aikaa. Havainto pitkäaikaisvahvistumisesta (long-term potentiation, LTP) antoi kokeellisen vahvistuksen Hebbin ajatuksille. LTP:ssä hippokampukseen tulevien hermoratojen nopeataajuinen sähköärsytys aiheuttaa hermovälityksen pitkäaikaisen vahvistumisen synapsiraossa (Bliss ja Lomo 1973). LTP on sittemmin pystytty tuottamaan myös amygdalan lateraalitumakkeessa stimuloimalla sinne tulevia sensorisia ratayhteyksiä. Kun vielä on selvinnyt, että pelkoehdollistumisessa keskeiset ääniärsyke ja kipua tuottava ärsyke (sähköisku) voivat konvergoitua samaan hermosoluun late- 1472 A. Pitkänen
Kuva 1. A) Magneettikuva (koronaalinen leike) ihmisen aivoista amygdalan tasolta. Amygdala on ympäröity keltaisella katkoviivoituksella. B) Nissin värjäyksellä käsitelty histologinen leike ihmisen amygdalasta. Kuvaan on merkitty lateraalitumake (L), tyvitumake (B) ja sentraalinen tumake (CE). Ympäröivistä rakenteista ovat nähtävissä entorinaalinen aivokuori (EC) ja hippokampuksen rostraalikärki (HC). C) Histologinen leike rotan amygdalan keskiosasta. Talamuksesta tuleva yksinkertainen sensorinen ääni-informaatio aktivoi lateraalitumakkeen dorsolateraalista osaa (Ldl), josta tieto kulkeutuu tumakkeensisäisiä ratayhteyksiä pitkin mediaaliseen (Lm) ja ventrolateraaliseen osaan (Lvl). Lateraalitumakkeesta informaatio voi välittyä sentraaliseen tumakkeeseen ja sieltä edelleen aivorungon ja hypotalamuksen autonomisiin ja endokriinisiin keskuksiin. Kuvassa näkyvät sentraalisen tumakkeen lateraalinen (CEl) ja kapsulaarinen osa (c). Lateraalitumake projisoituu myös tyvitumakkeeseen (näkyvissä sen parvisellulaarinen (Bpc) ja intermediaarinen (Bi) osa), josta informaatio voi välittyä edelleen striatumiin. Pelkoehdollistumisen alkutapahtumat lateraalitumakkeen dorsolateraalisessa osassa (ympyröity alue) on esitetty tarkemmin kuvassa 3. Muut kuvaan merkityt amygdalan tumakkeet:»accessory basal» -tumakkeen magnosellulaarinen osa (ABmc), anteriorinen kortikaalinen tumake (COa), intercalatus-tumakkeet (I), mediaalitumakkeen sentraalisen alueen ventraaliosa (Mcv). raalitumakkeessa, on esitetty, että Hebbin synaptinen plastisuusteoria ja assosiatiivinen LTP voisivat selittää muistijäljen syntymisen pelkoehdollistumisessa. Hypoteesin mukaan neutraali ärsyke (ääni) saa aluksi kohdesolussa aikaan vain heikon eksitatorisen postsynaptisen poten- Tunteiden neurobiologiaa 1473
Pelkoa aiheuttava aistimus Kohdealue Käyttäytymisvaste Striatum Aktiivinen selviytymisreaktio Lateraalitumake Tyvitumake Amygdala Lateraalinen hypotalamus Vaguksen dorsaalinen motorinen tumake Nucleus ambiguus Passiivinen pelkoreaktio Sydämentykytys, galvaaninen ihovaste, kalpeus, pupilladilataatio, verenpaineen nousu Mahahaava, virtsaaminen, ulostaminen, sykkeen hidastuminen Sentraalinen tumake Nucleus parabrachialis Ventraalinen tegmentaalinen alue Locus caeruleus Lateraalinen dorsaalinen tegmentaalinen tumake Basaalinen etuaivo Huohotus Vireystilan ja tarkkaavaisuuden tehostuminen Nucleus reticularis pontis caudalis Lisääntynyt säpsähdysreaktio Sentraalinen harmaa aine Nucleus nervi trigemini ja nucleus nervi facialis Jähmettyminen, lisääntynyt kivunsieto Kasvojen pelkoilmeet Paraventrikulaarinen tumake Kortikosteroidien vapautuminen Kuva 2. Normaalisti pelkoa aiheuttavat aistiärsykkeet johtavat reaktioon, joka koostuu joukosta autonomisia ja endokriinisia vasteita. Pelkoehdollistamisessa samantyyppinen käyttäytymisreaktio aiheutetaan yhdistämällä alun perin emotionaalisesti merkityksetön ärsyke epämiellyttävään ärsykkeeseen. Kyseisen assosiaation muodostuminen tapahtuu amygdalassa. Äskettäin on havaittu, että passiivisen pelkoreaktion lisäksi koe-eläin voi kehittää selviytymisstrategian, joka pysäyttää pelkoreaktion muodostumisen. Hermoverkkotasolla tämä tarkoittaa sitä, että pelkoa aiheuttava ärsyke ohjautuu uudelle reitille amygdalassa. Ärsyke ei kulkeudukaan lateraalitumakkeesta sentraaliseen tumakkeeseen vaan tyvitumakkeeseen ja sieltä aivojen motorisiin keskuksiin. Tuloksena on aktiivinen motorinen toiminta (selviytymisreaktio) ilman autonomisia vasteita. tiaalin (EPSP). Kun kohdesolu samanaikaisesti depolarisoidaan voimakkaalla pelkoa aiheuttavalla ärsykkeellä (sähköisku), solun vaste alunpitäen neutraaliin ärsykkeeseen vahvistuu (Blair ym. 2001). Mitkä molekyylit välittävät pelon syntyä? Assosiatiivisen LTP:n muodostuminen edellyttää kalsiumin virtausta postsynaptiseen soluun. Tämä indusoi useita solunsisäisiä tapahtumia, joiden yhteisvaikutuksena glutamaatin presynaptinen vapautuminen aiheuttaa aikaisempaa voimakkaampia AMPA-reseptorivasteita postsynaptisessa hermosolussa. On mielenkiintoista, että kalsiumin sisäänvirtausta assosiatiivisen LTP:n muodostuessa tapahtuu ainoastaan silloin, kun sekä pre- että postsynaptinen solu ovat samanaikaisesti aktivoituneita. Amygdalassa kalsiumin sisäänvirtaus voi tapahtua joko NMDA-reseptorien tai L-tyyppisten jännitteestä riippuvien kalsiumkanavien kautta (kuva 3A C) (Schafe ym. 2001). NMDAreseptorivälitteinen solunsisäisen kalsiumin lisääntyminen aktivoi joukon proteiinikinaaseja, jotka voivat autofosforyloitua ja myös fosforyloida useita muita kohdeproteiineja. Kinaasiaktiivisuuden seurauksena hermosolun ärtyvyys muuttuu. Muutos on kuitenkin lyhytkestoinen verrattuna pelkoehdollistumisen aiheuttaman muistijäljen kestoon. Kinaasiaktivaation arvel- 1474 A. Pitkänen
A Ennen ehdollistumista B Ehdollistumisen aikana c Ehdollistumisen jälkeen Mg 2+ VGCC Ca 2+ Merkityksetön ääniärsyke (CS) Hermopääte NMDA AMPA EPSP Dendriitti CS US LTM STM Depolarisaatio CS US EPSP Lateraalitumakkeen solu Aktiopotentiaali D Dendriitti (tuojahaarake) α-aktiniini VGCC Ca 2+ Ca NMDA BK Ca 2+ CamKII mglur camp GABA-A Gefyriini CamKIV MAPK PKA CREB Ubikitiiniligaasi Sooma (runko-osa) Tuma RC3/neurograniini Kohdegeenit NGFI-A NGFI-B c-fos nurr-1 Aksoni (viejähaarake) 16c8 n-katedriini Noradrenaliini Neurofilamentti Lateraalitumakkeen hermosolu Kuva 3. Pelkoehdollistumisen aiheuttamia solutason muutoksia. Osakuvat A C esittävät hypoteettisen mallin siitä, miten alun pitäen neutraali ehdollinen ärsyke (CS) assosioituu pelkoa aiheuttavaan ehdottomaan ärsykkeeseen (US) ja johtaa pelkomuistijäljen syntyyn amygdalan lateraalitumakkeen dorsolateraalisessa osassa (ympyröity alue kuvassa 1C). A) Ennen ehdollistumista neutraali ääniärsyke vapauttaa amygdalassa hermopäätteestä glutamaattia, joka sitoutuu AMPA- ja NMDA-reseptoreihin. Tämän seurauksena reseptorit ovat valmiustilassa kalsiumin sisäänvirtausta varten, jolloin voimakas ehdollistumaton ärsyke (US, sähköisku) aiheuttaa postsynaptisen solun depolarisaation. B) Sähköiskun aiheuttamalla depolarisaatiolla on useita vaikutuksia. Magnesiumin poistuttua kanava-aukosta kalsiumia virtaa solun sisään NMDA-reseptorien kautta, minkä seurauksena useat kinaasit aktivoituvat ja lyhytkestoinen LTP indusoituu (l-ltp). Jotta LTP:n kesto pitenisi, on kalsiumia virrattava myös jännitteestä riippuvien kalsiumkanavien (VGCC) kautta. VGCC:t avautuvat, kun kohdesolu depolarisoituu sähköiskun seurauksena ja aktiopotentiaali kulkeutuu takaisinpäin dendriitin okahaarakkeeseen ja ajoittuu siellä samanaikaiseksi sensorisen ärsykkeen aiheuttaman eksitatorisen postsynaptisen potentiaalin (EPSP) kanssa. C) Ehdollistumisen tapahduttua CS:n aihettama EPSP on suurempi kuin ennen ehdollistumista, mikä todennäköisesti selittyy AMPA-reseptorin kautta kulkevilla voimistuneilla ionivirtauksilla. D) Tiivistelmä esitetyistä pelkoehdollistumisen aiheuttamista molekulaarisista muutoksista lateraalitumakkeen solussa. Lateraalitumakkeen projektioneuroneille on ominaista oskillointi theta-taajuudella. Tämän synnyssä VGCC:llä ja kalsiumista riippuvilla kaliumkanavilla (BK Ca ) on ratkaiseva merkitys. Noradrenaliini (ks. kuva 4) ja GABA-reseptorikompleksiin sitoutuvat ligandit (esim. bentsodiatsepiinit) voivat moduloida emotionaalisesti merkittävien ärsykkeiden aiheuttamia hermosoluvasteita. Solun sisällä kalsiumista, camp:stä ja kasvutekijöistä riippuvat prosessit aktivoituvat, mikä johtaa pelkomuistijäljen muodostumiseen. Transkriptiotekijöistä CREB koordinoi monia solunsisäisiä tapahtumia. Punaisella on merkitty mikrosirutekniikoilla osoitetut geenit, joiden ekspressio on muuttunut, ja geenituotteiden sijoittuminen solun eri osiin. laankin liittyvän varhaisen LTP:n muodostumiseen, jonka kesto on minuutteja. Tämä tapahtuma ei edellytä proteiinisynteesiä, ja sen taustalla on todennäköisesti proteiinien modifikaatio. Varhaista LTP:tä pidetäänkin eräänlaisena lyhytkestoisen emotionaalisen muistin mallina. Tunteiden neurobiologiaa 1475
Myöhäiselle, jopa tunteja kestävälle LTP:lle on ominaista RNA- ja proteiinisynteesistä riippuva plastisuus, jota edeltää kalsiumin sisäänvirtaus sekä NMDA-reseptorien että jännitteestä riippuvien kalsiumkanavien kautta. Solunsisäisen kalsiumin lisääntyminen aktivoi camp:stä riippuvaisen proteiinikinaasin (PKA) ja solunulkoisen säätelyn alaisen proteiinikinaasin (ERK) ja mitogeenin vaikutuksesta aktivoituvan proteiinikinaasin (MAPK). Aktiiviset kinaasit siirtyvät tumaan, jossa ne voivat aktivoida transkriptiotekijöitä, mikä puolestaan indusoi useiden geenien transkription. Tämä johtaa proteiinisynteesiin ja solukalvon rakenteellisiin muutoksiin, joiden arvellaan liittyvän LTP:n indusoimaan plastisuuteen (kuva 3D). Parhaiten edellä esitetyt biokemialliset prosessit on kuvattu hippokampuksessa tapahtuvassa LTP:ssä. Viimeaikaiset tulokset, jotka on saatu hyödyntäen ionikanavan salpaajia, spesifisiä entsyymiinhibiittoreita, RNA- ja proteiinisynteesi-inhibiittoreita, geneettisesti muunneltuja hiirikantoja ja virusvälitteistä transkriptiotekijöiden (CREB) yliekspressiota, ovat antaneet vahvoja viitteitä siitä, että samantyyppiset mekanismit todennäköisesti aktivoituvat pelkoehdollistumisen yhteydessä amygdalan lateraalitumakkeessa (Blair ym. 2001, Maren 2001, Schafe ym. 2001). Mitkä geenit lopulta aktivoituvat pelkoehdollistumisen yhteydessä? Ehdokaslistalle ovat tähän mennessä päässeet ERG1 (early growth response 1), c-fos (early gene transcription factor) NGFI-A (nerve growth factor induced clone, tunnetaan myös nimillä zif268, kroz24 ja Erg- 1), NGFI-B ja ubikitiinin aktivoimat entsyymit ja ubikitiiniligaasit (Stork ja Pape 2002). Toistaiseksi on julkaistu kaksi mikrosirututkimusta, joissa pelkoehdollistumiseen liittyvää geeniekspressiota on tutkittu laajemmin. Stork ym. (2001) selvittivät geenimuutoksia hiiren amygdalan tyviitumakkeessa pelkoehdollistumisen aikana. Yliekspressoituneista geeneistä mainittakoon monoamiinimetaboliaan osallistuva aldehydireduktaasi ja ubikitinaatioon osallistuva tekijä praja 1. Kokonaisuudessaan geeniekspressiossa havaittujen muutosten katsottiin tukevan käsitystä siitä, että emotionaalisen muistin muodostuminen edellyttää muutoksia signaalitransduktiossa ja plastisuuden mahdollistavissa rakenneproteiineissa. Ressler ym. (2002) lähtivät työhypoteesissaan siitä, että pelkomuistin muodostumisessa on samantyyppisiä piirteitä kuin pitkittyneen epileptisen kohtauksen indusoimassa rakenteellisessa plastisuudessa. He tarkastelivat yksityiskohtaisesti 21:tä kaikkiaan 40 geenistä, joissa tapahtui selvä muutos kuusi tuntia kaiinihapolla aiheutetun status epilepticuksen jälkeen. Pelkoehdollistumisessa 13 geenin ekspressio 21:stä oli muuttunut (kuva 3D). Muutoksia havaittiin geeneissä, jotka koodaavat transkriptiotekijöitä, solun tukirangan proteiineja, proteaasinestäjiä tai neuropeptidejä taikka osallistuvat toisiovälittäjien modulaatioon, glysiini/gaba- tai NMDA-reseptorien stabilointiin, solunulkoisen matriksin muotoutumiseen tai soluadheesioon. Huomion arvoista on se, että geeniekspressiota havaittiin useilla amygdalaan ratayhteyksien kautta liittyvillä aivoalueilla, kuten piriformisessa, peririnaalisessa ja insulaarisessa aivokuoressa, endopiriformisessa tumakkeessa, hippokampuksessa, habenulassa, talamuksessa ja hypotalamuksessa. Aivoaluespesifisyyden lisäksi geeniekspressiomuutokset olivat myös aikaspesifisiä. Esimerkiksi muutokset transkriptiotekijöissä havaittiin tunnissa, solunulkoisen matriksin komponentteja koodaavat geenimuutokset tapahtuivat 1 4 tunnissa. Tutkijat pohtivat myös pelkoehdollistumista koskevia tutkimuksia leimaavaa perusluonteista pulmaa: varastoituuko muistijälki pelkoa aiheuttavasta stimulaatiosta amygdalaan vai siirtyykö se sieltä muualle (LeDoux 1996, McGaugh 2000)? Heidän mielestään kumpikin on mahdollista mutta laaja-alainen geeniekspressio tukee näkökantaa, jonka mukaan pelkoehdollistuminen vaatii useiden aivoalueiden koordinoitunutta yhteistoimintaa. Tunteiden ja muistin vuoropuhelu: miten mantelitumake muokkaa muiden aivorakenteiden toimintaa? Amygdala ei ole ohimolohkon yksinäinen erakko, vaan moninaiset ratayhteydet kytkevät sen lukuisiin kortikaalisiin ja subkortikaalisiin aivo- 1476 A. Pitkänen
alueisiin, kuten ohimolohkon hippokampaaliseen ja parahippokampaaliseen muistijärjestelmään (Pitkänen 1998, 2000). Viimeisten kymmenen vuoden aikana on selvinnyt, että pelkoehdollistumisen lisäksi mantelitumakkeen toinen tehtävä on tehostaa muistijäljen syntyä muilla aivoalueilla, kuten hippokampuksessa, jossa tietoja ja tapahtumia koskeva muistinkäsittely tapahtuu (Cahill ym. 1996). Sekä eläimillä että ihmisellä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että emotionaalisesti»sytyttävä tilanne», kuten kuultu dramaattinen uutinen lentokoneiden iskeytymisestä World Trade Centerin torneihin auttaa tuohon tilanteeseen liittyvien yksityiskohtien muistamista kauan tapahtuman jälkeenkin. On pohdittu, millä mekanismeilla tämä tapahtuu. Nykykäsityksen mukaan emotionaalisesti merkittävä ärsyke aiheuttaa adrenaliinin ja glukokortikoidien vapautumista lisämunuaisesta (McGaugh 2000). Vapautunut adrenaliini vaikuttaa vagaalisiin afferentteihin ratoihin, jotka hermottavat aivorungon noradrenergisiä hermosäikeitä (kuva 4). Ne projisoituvat amygdalaan, ja siellä stimulaation seurauksena hermopäätteistä vapautuva noradrenaliini on avaintekijä amygdalan muistia tehostavassa vaikutuksessa. Glukokortikoidit kulkeutuvat veri-aivoesteen läpi ja voivat sitoutua reseptoreihinsa sekä noradrenergisissa tumakkeissa että amygdalassa. Nettovaikutuksena on noradrenaliinin Emotionaalisesti värittynyt oppimistilanne Muistijäljen muodostuminen alkaa NTS GR LC Pgi Adrenaliini Vagushermo β α 1 Noradrenaliinin vapautuminen Glukokortikoidit Amygdala Lateraali- ja tyvitumake camp GR Proteiinikinaasi Veri-aivoeste Lisämunuainen Isoaivokuori Hippokampus Nucleus caudatus Muut aivoalueet Amygdalan aktivoituminen moduloi muistijäljen muodostumista hippokampuksessa ja muilla aivoalueilla Kuva 4. Kaavio oletetuista keskeisistä välittäjäaineista ja hermoratayhteyksistä tilanteissa, joissa emotionaalisesti merkittävä ärsyke lisää yksityiskohtien mieleen painamista. Prosessin alussa emotionaalinen ärsyke aktivoi useita aivoalueita ja samalla lisää stressihormonien vapautumista lisämunuaisesta. Lisämunuaisesta vapautuva adrenaliini ei läpäise veri-aivoestettä, ja sen vaikutuksen arvellaankin välittyvän vagus-hermon kautta, joka projisoituu aivorungon noradrenergiseen tumakkeeseen (nucleus tractus solitarius, NTS). Tämän seurauksena noradrenergiset hermosolut vapauttavat amygdalassa noradrenaliinia, joka sitoutuu β- ja α1- reseptoreihin. Tämä aktivoi camp-synteesin ja proteiinikinaasintuotannon. Glukokortikoidit läpäisevät veri-aivoesteen ja sitoutuvat reseptoreihinsa (GR) NTS:ssä ja amygdalassa. Seurauksena on lisääntynyt noradrenaliinin vapautuminen ja noradrenaliinivälitteisten solunsisäisten biokemiallisten tapahtumien tehostuminen. Nettovaikutuksena on todettavissa stressihormonien aiheuttama noradrenergisen vaikutuksen lisääntyminen amygdalassa ja muistijäljen tehostunut muodostuminen amygdalan ulkopuolisilla aivoalueilla. Pgi = nucleus paragigantocellularis, LC = locus coeruleus. Tunteiden neurobiologiaa 1477
lisääntynyt vapautuminen amygdalassa, noradrenaliinivälitteisten signaalikaskadien aktivoituminen ja muistijäljen tehostuminen amygdalan ulkopuolisilla aivoalueilla. Amygdalan tehostavaa vaikutusta muistijäljen syntyyn hippokampuksessa tukevat myös eläintutkimuksissa saadut tulokset, joiden mukaan amygdalan sähköinen stimulaatio tehostaa LTP:tä hippokampuksen gyrus dentatuksessa (Frey ym. 2001). Amygdalan ja hippokampuksen välisen vuorovaikutuksen ymmärtämistä vaikeuttaa se, että mantelitumakkeesta ei ole suoria ratayhteyksiä gyrus dentatukseen eikä dorsaaliseen hippokampukseen, joissa muistia tehostavat vaikutukset on parhaiten osoitettu. Onkin arveltu, että amygdalan hippokampuksen toimintaa vahvistava vaikutus välittyisi epäsuorasti esimerkiksi amygdalastimulaation seurauksena tapahtuvan noradrenergisen tai kolinergisen aktivaation kautta (Frey ym. 2001). Tulevaisuuden haasteita Edellä on kuvattu amygdalan roolia pelkoehdollistumisessa ja emotionaalisen amygdala-aktivaation tehostavaa vaikutusta muistijäljen syntyyn hippokampuksessa. Useita kysymyksiä on vielä ratkaisematta. 1) Prosessoituvatko erilaiset tunnetilat, kuten ilo, suru, viha, rakkaus ja pelko, samoissa vai eri aivorakenteissa? Käytettävissä olevat tutkimustulokset viittaavat useiden emootioverkostojen olemassaoloon. 2) Miten tunteita välittävät hermoratayhteydet kommunikoivat aivojen muiden toiminnallisten järjestelmien kanssa? 3) Mikä on hermosoluoskillaatioiden merkitys tunteiden synnyssä (Pape ym. 1998, Pare ym. 2002)? 4) Onko käytettävissä tarkoituksenmukaisia eläinmalleja ihmisen emootioiden yksityiskohtaiseen tarkasteluun? 5) Mitkä ovat tunteiden molekulaariset mekanismit ja miten tunnespesifisiä ne ovat? Hermoverkko- ja solutasolla on eniten tietoa pelkomuistin neurobiologisesta taustasta. Uudet molekulaariset tekniikat ovat avanneet kulkemattomia polkuja, joihin tutustumalla käsitys pelon ja muiden tunteiden synnystä tarkentuu. Mikä molekulaarisista löydöksistä on suorin tie tunteen ytimeen? Tähän kysymykseen saataneen vastaus lähivuosina. *** Kiitän lämpimästi tutkimusjohtaja Markku Penttosta käsikirjoituksen rakentavasta kommentoinnista. Kirjallisuutta Adolphs R. Neural systems for recognizing emotion. Curr Opin Neurobiol 2002;12(2):169 77. Amorapanth P, LeDoux JE, Nader K. Different lateral amygdala outputs mediate reactions and actions elicited by a fear-arousing stimulus. Nat Neurosci 2000;3(1):74 9. Blair HT, Schafe GE, Bauer EP, ym. Synaptic plasticity in the lateral amygdala: a cellular hypothesis of fear conditioning. Learn Mem 2001;8:229 42. Bliss TVP, Lomo T. Long-term potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of perforant path. J Physiol 1973;232:331 56. Cahill L, Haier RJ, Fallon J, ym. Amygdala activity at encoding correlated with long-term, free recall of emotional information. Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93(15):8016 21. Damasio A. The feelings of what happens. London: William Heinemann, 1999. Frey S, Bergado-Rosado J, Seidenbecher T, ym. Reinforcement of early long-term potentiation (early-ltp) in dentate gyrus by stimulation of the basolateral amygdala: heterosynaptic induction mechanisms of late-ltp. J Neurosci 2001;21(10):3697 703. Hebb DO. The organization of behavior. John Wiley and Sons, 1949. LeDoux J. The emotional brain. New York: Simon & Schuster, 1996. Maren S. Neurobiology of Pavlovian fear conditioning. Annu Rev Neurosci 2001;24:897 931. McGaugh JL. Memory a century of consolidation. Science 2000:287: 248 51. Nader K, Majidishad P, Amorapanth P, ym. Damage to the lateral and central, but not other, amygdaloid nuclei prevents the acquisition of auditory fear conditioning. Learn Mem 2001;8:156 63. Pape H-C, Pare D, Driesang RB. Two types of intrinsic oscillations in neurons of the lateral and basolateral nuclei of the amygdala. J Neurophysiol 1998;79:205 16. Pare D, Collins DR, Guillaume Pelletier J. Amygdala oscillations and the consolidation of emotional memories. TICS 2002;6(7):306 14. Pitkänen A. Mantelitumake. Duodecim 1998:114:2451 9. Pitkänen A. Connectivity of the rat amygdaloid complex. Kirjassa: Aggleton JP, toim. The Amygdala: a functional analysis. Oxford: Oxford University Press 2000, s. 31 115. Ressler KJ, Paschall G, Zhou X-L, ym. Regulation of synaptic plasticity genes during consolidation of fear conditioning. J Neurosci 2002; 22(18):7892 902. Schafe GE, Nader K, Blair HT, ym. Memory consolidation of pavlovian fear conditioning: a cellular and molecular perspective. Trends Neurosci 2001;24:540 9. Stork O, Stork S, Pape H-C, ym. Identification of genes expressed in the amygdala during formation of fear memory. Learn Mem 2001;8: 209 19. Stork O, Pape H-C. Fear memory and the amygdala: insights from a molecular perspective. Cell Tissue Res 2002;310:271 7. Zirlinger M, Kreiman G, Anderson DJ. Amygdala-enriched genes identified by microarray technology are restricted to specific amygdaloid subnuclei. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(9):5270 5. ASLA PITKÄNEN, professori asla.pitkanen@uku.fi Kuopion yliopisto, A. I. Virtanen instituutti PL 1627, 70211 Kuopio 1478