KATSAUS. Hermoston kemiallisen tiedonsiirron uusia käsitteitä. Sampsa Vanhatalo ja Seppo Soinila

Transkriptio

1 KATSAUS Hermoston kemiallisen tiedonsiirron uusia käsitteitä Sampsa Vanhatalo ja Seppo Soinila Vallitsevan käsityksen mukaan hermoston kemiallinen tiedonsiirto tapahtuu synapsivälitteisesti tiettyjen hermovälittäjäaineiden avulla. Hermovälittäjäaineina on pidetty sellaisia aineita, joita hermot pystyvät itse valmistamaan ja vapauttamaan ja jotka vapauduttuaan sitoutuvat synapsiraon sisällä aineen syntysolussa tai sen viereisessä solussa olevaan reseptoriin aiheuttaen biologisen vasteen. Vaikka tämä synaptinen hermovälitys on epäilemättä hermoston kemiallisen tiedonsiirron tukiranka, viime vuosina on löydetty useita sen rinnalla toimivia kemiallisia viestintämekanismeja, jotka muokkaavat hyvin olennaisesti sen kautta tapahtuvaa tiedon käsittelyä. Nykytietämyksen valossa 1) useat hermosolujen ulkopuolella syntyvät aineet osallistuvat tai vaikuttavat aktiivisesti hermovälitykseen, 2) hermoston toiminnalliset yhteydet eivät määräydy ainoastaan hermoratojen ja synapsiyhteyksien mukaan, 3) hermosolujen lisäksi gliasolukko osallistuu aktiivisesti tiedonsiirtoon, ja 4) yksittäisen hermosolun käyttämät tiedonsiirto- ja muokkausmekanismit ovat jatkuvan monimutkaisen sisäisen ja ulkoisen säätelyn alaisia. Täten hermoston samat rakenteelliset yhteydet voivat tuottaa useita erilaisia toimintoja näiden mekanismien muuttaessa hermojärjestelmän eri osien viritystilaa. Tämän katsauksen tarkoitus on esitellä eräitä neurobiologian piirissä viime vuosina syntyneitä käsitteitä, pyrkiä sovittamaan niitä yleisesti hyväksyttyihin hermovälityksen mekanismeihin sekä esittää kunkin mekanismin osalta kirjallisuudessa osoitettuja tai oletettuja kliinisiä yhtymäkohtia. Tämän vuosisadan alkupuolella vakiintuneen käsityksen mukaan informaation käsittely hermostossa tapahtuu hermosolujen toiminnan seurauksena. Hermosolujen välisen tiedonsiirron ajatellaan tapahtuvan synapsivälityksellä sellaisten kemiallisten välittäjäaineiden avulla, joita hermosolut pystyvät itse valmistamaan ja vapauttamaan. Vapauduttuaan nämä saavat aikaan biologisen vaikutuksen synapsiraon sisällä kohdesolussa tai aineen syntysolussa olevan reseptorin kautta. Tämän yleisesti hyväksytyn yksinkertaisen synaptisen viestintämallin (kuva 1) mukaan hermovälitys on kemialliselta koodiltaan yksinkertaista ja avaruudellisesti hyvin spesifistä, ja viestitystapahtuman osapuolet määräytyvät hermosolujen luomien rakenteellisten yhteyksien mukaan. Hermosolujen lähettämän kemiallisen viestin määrää tässä mallissa solun sähköinen aktivaatio (aktiopotentiaalit), joka säätelee synapsiin vapautuvan välittäjäaineen määrää. Edellä kuvattu synaptinen hermovälitys on ilmeisen kiistatta merkittävin hermojen viestitystapa, mutta siihen liittyen ja sen lisäksi on viimeisten parin vuosikymmenen aikana löydetty useita hermoston kemialliseen viestinsiirtoon liittyviä mekanismeja. Nämä havainnot ovat monipuolistaneet käsitystä hermoston kemiallisesta viestinsiirrosta (kuva 2). Nykyisin tiedetään, että 1) yksi hermopääte voi viestittää useilla eri välittäjäaineilla ja erilaisilla vapautusmekanismeilla, 2) hermosolu saattaa käyttää toisessa solussa syntynyttä välittäjäainetta nk. valevälittäjäaineenaan, Duodecim 113: ,

2 1 Presynaptinen hermosolu ) sekä hermosoluissa että muissa hermoston soluissa syntyneet hermovälittäjäaineet ja lukuisat muut hermovälitykseen vaikuttavat aineet kykenevät diffundoitumaan pitkiä matkoja ennen sitoutumistaan reseptoriin, ja 4) gliasolut ovat hyvin aktiivisesti mukana hermoston tiedonkäsittelyssä. Monet näistä mekanismeista ovat mitä todennäköisimmin osallisina useissa tavallisissa sairaustiloissa. Näiden ilmiöiden lääketieteellistä merkitystä korostaa se seikka, että oletettavasti jopa 80 % käytetyistä lääkeaineista vaikuttaa hermovälitykseen joko synaptisen mekanismin tai muiden mekanismien kautta. (Ilmiöiden teoreettista tarkastelua varten ks. Vanhatalo 1995) Nykykuva hermovälitykseen osallistuvista aineista 3 Postsynaptinen hermosolu K u v a 1. Vakiintuneen käsityksen mukainen kaavio synapsista. Sähköisen impulssin (1) saavuttua hermopäätteeseen se aukaisee jänniteherkät kalsiumkanavat (2). Kalsiumin sisäänvirtaus saa puolestaan aikaan välittäjäainerakkuloiden sulautumisen synaptiseen solukalvoon ja edelleen välittäjäaineen tyhjentymisen eksosytoosin kautta (3). Seuraavaksi välittäjäaine diffundoituu joko postsynaptisen hermosolun tai syntysolun solukalvolla olevaan reseptoriin (4). Välitystapahtuma päättyy välittäjäaineen sisäänottoon hermo- tai gliasoluun (5) ja sen jälkeen entsymaattiseen hajottamiseen (6). Klassisen määritelmän mukaan hermovälittäjäaineen (transmitter) tulee täyttää seuraavat kriteerit (Åkerman ym. 1985): 5 5 Gliasolu 6 1) sitä syntyy kyseisessä hermosolussa, 2) sitä vapautuu hermon stimulaation seurauksena, 3) stimulaatiosta seuraa postsynaptisessa solussa reseptorin välityksellä sama vaste kuin tämän aineen ulkoisesta lisäämisestä ja 4) kudoksessa täytyy olla mekanismi tämän aineen poistamiseksi synapsiraosta. Nämä kriteerit ovat joutuneet uuteen tarkasteluun ensiksikin sen vuoksi, että hermosolujen on osoitettu käyttävän tiedonsiirtoon lukuisia sellaisia aineita, jotka eivät täytä edellä mainittuja kriteereitä. Toisaalta taas monet jo kauan hermovälittäjäaineina tunnetut aineet eivät aina toimikaan hermovälitystehtävässä, vaan ne saattavat toimia esimerkiksi kasvutekijöinä. Hermovälitykseen osallistuvat aineet jaetaan nykyisin karkeasti kolmeen ryhmään (Kupfermann 1991): klassisiin välittäjäaineisiin (amiinit, asetyylikoliini, aminohapot) (Saransaari ja Oja 1991, Tuomisto ja Ahtee 1991), neuropeptideihin (useita kymmeniä erilaisia peptidejä) (Panula ja Kivipelto 1991) ja muihin neuroaktiivisiin aineisiin (esim. typpioksidi, hormonit, protoni, askorbaatti, inositolit, arakidonihappo). Näistä kaksi viimeistä ryhmää laajenevat jatkuvasti, kun mitä erilaisimpia viestintäaineita löydetään hermosoluista tai niiden osoitetaan vaikuttavan hermostoon. Neuropeptidien osalta on hyvin yleistä, että ensin muualta elimistöstä kuvattu peptidi on löydetty myöhemmin myös aivoista (mm. enkefaliini, kolekystokiniini ja somatostatiini), jossa se toimii usein hermovälitystä muokkaavana (Panula ja Kivipelto 1991). Neuroaktiivisista aineista ovat viime aikoina herättäneet runsaasti huomiota havainnot radikaalikaasujen, typpioksidin ja hiilimonoksidin (Dawson ja Snyder 1994) ja toisaalta eri hormonien (Demotes-Mainard ym. 1993) spesifisestä toiminnasta hermovälityksessä. Yhteisvälitys 1970-luvulla syntyi ajatus siitä, että hermosolu käyttää kemialliseen tiedonsiirtoon useita eri välittäjäaineita (cotransmitter, cotransmission). Vakiintuneen käsityksen mukaan useimmat hermosolut sisältävät jotain nk. klassista välittäjäainetta ja sen lisäksi yhtä tai useampaa neuropeptidiä tai jotain muuta neuroaktiivista ainetta tai 126 S. Vanhatalo ja S. Soinila

3 PRE 1 NO POST POST GLIA + 2 PRE GLIA K u v a 2. Tiivistetty kaavio ilmiöistä, joiden on osoitettu toimivan synaptisen tiedonsiirron (1) ohella. Yhteishermovälityksessä hermosolu käyttää hyväkseen useampaa välittäjäainetta (2), jotka ovat usein pakattuina rakenteellisesti erityyppisiin varastoihin. Valehermovälitys syntyy silloin, kun pumppausmekanismi siirtää jotain kyseiselle hermopäätteelle vierasta välittäjäainetta epäspesifisesti hermopäätteen sisään ja sitä vapautuu hermon oman välittäjäaineen mukana (3). Nonsynaptisessa eli tilavuushermovälityksessä välittäjäaine joko diffundoituu soluvälitilassa kohden kauempana sijaitsevaa reseptoria tai kun kyseessä on solukalvon läpäiseviä aineita (esim. typpioksidi) välittäjäaine diffundoituu solujen läpi saavuttaen reseptorinsa jossain toisessa hermosolussa (4). Kalsiumista riippuvaisen eksosytoottisen vapautuksen (1) lisäksi välittäjäaineita vapautuu joskus myös sisäänottomekanismin välityksellä (5) noneksosytoottisesti (kalsiumista riippumatta). Aukkoliitosten (gap junction, 6) avulla sekä hermo- että gliasolut voivat muodostaa keskenään sytoplamisen yhteyden omaavia verkostoja, joissa kalsium ja jotkut toisiolähetit (mm. camp ja IP3) pääsevät diffundoitumaan suhteellisen vapaasti. Vastoin aiempia peruskäsityksiä gliasolujen on myös osoitettu olevan aktiivinen osa kemiallista tiedonsiirtoa (7) mm. siten, että gliasolut kykenevät ottamaan sisäänsä, syntetisoimaan sekä vapauttamaan useita eri välittäjäaineita näiden yhdistelmää (Kupfermann 1991, Panula ja Kivipelto 1991). Kirjallisuudessa on julkaistu jo tuhansia tutkimuksia mitä erilaisimpien välittäjäaineyhdistelmien sijainnista samoissa hermosoluissa (colocalization) keskus- ja ääreishermostossa. Näyttääkin siltä, että lähes kaikki yhdistelmät ovat mahdollisia, joskin samantyyppiset hermot (sensoriset, sympaattiset, laskevat kipuradat jne.) sisältävät useimmiten samoja yhdistelmiä (Kupfermann 1991). Huolimatta yhteissijainnin yleisyydestä ja tätä ilmiötä käsittelevästä mittavasta kirjallisuudesta tähän mennessä on opittu tuntemaan vasta verrattain vähän yhteisvälityksen toimintamekanismeja. Itse asiassa vasta muutamien välittäjäaineyhdistelmien on kiistatta osoitettu toimivan yhdessä hermosolun viestinnässä. Yksi nykytutkimuksen keskeisimpiä kysymyksiä on selvittää se, miten hermot muuntavat monimutkaisen sähköisen viestinsä (aktiopotentiaalit) eri välittäjäaineyhdistelmien oikeanlaiseksi vapautukseksi. Tähän kemiallisen viestin muokkaukseen osallistuu sekä hermosolun kuljettama sähköinen informaatio (aktiopotentiaali) että lukuisat itse hermopäätteessä tapahtuvat paikalliset säätelymekanismit (mm. aktivoituvien kalsiumkanavien tyyppi ja välittäjäainerakkulan sijainti) (Kupfermann 1991). Toistaiseksi tutkittujen välittäjäaineyhdistelmien osalta tiedetään, että useimmat niistä toimivat eri tavoin synergisesti, mutta yhteinen vaikutus voi yhdistelmän mukaan ilmetä synaptisen välitystapahtuman missä vaiheessa tahansa (taulukko 1). Yhdessä vapautuvat aineet voivat säädellä, lisäten tai hidastaen, toistensa vapautusta hermopäätteestä. Ne voivat myös vaikuttaa vaikutusaikaan synapsiraossa hidastamalla toistensa metaboliaa, takaisinottoa tai reseptorien desensitisaatiota. Useimmiten yhteisvaikutus ilmenee kuitenkin kohdesolutasolla. Tällöin mekanismit ovat samanlaiset kuin silloin, jos välittäjäaineet olisivat lähtöisin useasta eri hermopäätteestä. Eri reseptoreiden aktivoimat solunsisäiset signaalinvälitystapahtumat (Scheinin ym. 1991) konvergoituvat yhteisiksi vaikutuksiksi, esimerkiksi ionikanavien säätelyksi tai entsyymiaktivaatioksi. Onpa esimerkkejä siitäkin, että yhdessä vapautuvilla välittäjäaineilla on eri kohdesolut, jolloin yhteisvaikutus näkyy vasta kohde-elintasolla, esimerkiksi syljen erityksen lisääntymisenä. Useimmille yhteisvälityksen mekanismeille yhteinen piirre on kuitenkin se, että yhdessä vapautuvat välittäjäaineet Hermoston kemiallisen tiedonsiirron uusia käsitteitä 127

4 T a u l u k k o 1. Esimerkkejä tunnetuista yhteisvälityksen mekanismeista. Mekanismi Esimerkki Esimerkki tunnetusta välittäjäaineyhdistelmästä paikasta tai vaikutuskohteesta Estää toisen välittäjäaineen vapautuksen substanssi P ja serotoniini selkäydin estoa = lisää vapautusta Toisen aineen vapautuksen hidastus ja neuropeptidi Y ja noradrenaliini sympaattiset samanaikainen kohdevaikutuksen hermosäikeet potentointi Välittäjäainetta hajoittavan entsyymin esto CGRP ja substanssi P sensorinen hermovälitys Reseptorin allosteerinen modulaatio glysiini tai typpioksidi ja keskushermosto glutamaatin NMDA-reseptori Toinen aiheuttaa nopean eksitaation, jota glutamaatti ja serotoniini seuraa toisen aikaansaama hidas esto Viestin konvergoituminen toisiovälittäjäreitin kaikki toisiolähettijärjestelmään kautta liittyvät reseptorit/välittäjäaineet Sama propeptidi; useita eri pilkkomistuotteita, substanssi P ja neurokiniini A joilla erilainen vaikutus kohdereseptoreihin Hermosoluaktivaatiosta riippuva vaikutus: CCK lisää dopamiinin vapautusta nucleus accumbens vähäinen aktivaatio ja siten postsynaptista estoa suuri aktivaatio CCK estää dopamiinin vapautusta ja stimuloi itse postsynaptista solua Sama kohdesolu sama vaikutus tyreoliberiini ja serotoniini selkäydin Sama kohdesolu vastakkainen vaikutus substanssi P ja adrenaliini medulla ja selkäydin glutamaatti ja adrenaliini Eri kohdesolut mutta sama fysiologinen asetyylikoliini ja vasoaktiivinen syljen eritys vaikutus suolipeptidi CGRP = kalsitoniinigeeniin liittyvä peptidi, CCK = kolekystokiniini, NMDA = N-metyyli-D-aspartaatti eroavat vaikutusajaltaan siten, että tois(t)en vaikutus on nopea (klassiset välittäjäaineet), kun taas tois(t)en vaikutus ilmaantuu hitaasti (neuropeptidit). Näiden yhteisvälityksen eri mekanismien lisäksi on kiistattomia todisteita siitä, että useat samassa paikassa sijaitsevat välittäjäaineet toimivat varsinaisen hermovälityksen ohella tai sijasta mm. troofisina tekijöinä kehityksen aikana tai hermovaurion jälkeen (Kupfermann 1991, Panula ja Kivipelto 1991). Välittäjäaineiden osallistumista kehityksen ohjailuun heijastavat mm. useiden välittäjäaineiden ilmaantuminen keskushermoston soluihin ennen hermosolujen sähköistä aktiivisuutta sekä useiden välittäjäaineiden poikkeava sijainti ja toiminta kehittyvässä hermostossa verrattuna aikuisen hermostoon (Sutor ja Luhmann 1995). Välittäjäaineiden merkitystä kehitykselle kuvaa myös se, että geenitekninen katekoliamiinisynteesin eliminaatio johtaa neonataalikuolemaan rotilla (Zhou ym. 1995). Hermovaurioissa hermosolun eri välittäjäaineiden suhteellinen ekspressio muuttuu vaurion seurauksena (Hökfelt ym. 1994). Tämän lisäksi hermot saattavat alkaa ekspressoida niille normaalioloissa vieraita välittäjäaineita (esimerkiksi typpioksidia) (Dawson ja Snyder 1994), joiden ajatellaan liittyvän hermon degeneraatio-regeneraatioprosessiin. Välittäjäaine-ekspression ja troofisten mekanismien saumatonta yhteyttä tähdentää vielä se, että välittäjäaine-ekspressio ja siten myös yhteisvälitykseen osallistuvien aineiden yhdistelmät ovat jatkuvan kasvutekijöistä riippuvan säätelyn alaisia (Henderson 1996). 128 S. Vanhatalo ja S. Soinila

5 Valehermovälitys Viime vuosikymmellä tehdyt verisuonien hermotusta käsitelleet tutkimukset osoittivat, että serotoniini kykenee toimimaan välittäjäaineena useiden verisuonien sympaattisissa, noradrenergisissä hermoissa. Nämä hermot eivät kykene itse valmistamaan serotoniinia mutta ottavat sisäänsä ja vapauttavat sitä, mikä lisää samojen hermojen vapauttaman noradrenaliinin aiheuttamaa verisuonten supistumista (Cohen 1988). Tämänkaltaista ilmiötä, jossa jokin vieraassa solussa syntynyt välittäjäaine pääsee epäspesifisen sisäänottomekanismin välityksellä hermopäätteeseen ja vapautuu myöhemmin muun välittäjäainevapautuksen mukana, kutsutaan valehermovälitykseksi (false transmission). Erona 1960-luvulla farmakologian piirissä vakiintuneeseen»false transmitter» -käsitteeseen on se, että tuolloin valevälittäjäaine tarkoitti jotain synteettistä, oikeaa välittäjäainetta rakenteellisesti muistuttavaa ainetta (Boksa ja Collier 1980), kun taas nykyisin valevälittäjäaineella tarkoitetaan elimistön muissa soluissa syntyvää, endogeenista ainetta. Kemiallisen viestinsiirron kannalta valehermovälitys merkitsee sitä, että hermojen viestin spesifisyys eri välittäjäainejärjestelmissä on suhteellista. Hermon välittäjäainesisällön määrää hermopäätteessä olevan välittäjäaineiden takaisinottomekanismin kyky valikoida omat välittäjäainemolekyylit solunulkoisesta tilasta. Tämä puolestaan riippuu eri välittäjäaineiden solunulkoisista pitoisuuksista siten, että vieraan välittäjäaineen pitoisuuden kasvaessa myös sen virheellinen sisäänotto hermopäätteeseen kasvaa. Onkin osoitettu, että useat välittäjäaineet serotoniinin lisäksi kykenevät toimimaan valevälittäjäaineena vieraissa hermosoluissa, mikäli niitä kerääntyy kyseisen hermopäätteen ympärille riittävän suuria pitoisuuksia. Vaikka valehermovälitys on metodologisesti vaikea osoittaa in vivo, kirjallisuudessa on suoria ja epäsuoria osoituksia siitä, että ainakin serotoniini, dopamiini, glutamaatti ja GABA voisivat toimia valevälittäjäaineina toistensa hermoissa (Arai ym. 1994, Dan ym. 1994, Johnson 1994, Vanhatalo 1995). Valehermovälityksen tutkimus on vasta alullaan, ja mekanismin toiminnallinen merkitys on toistaiseksi pitkälti spekulaatioiden varassa. Kuitenkin tunnetaan jo useita kliinisiä tilanteita, joissa tämä mekanismi on todennäköinen. Kiistattomin teoreettinen tausta lienee joissain verisuonien sairaustiloissa, joissa verihiutaleista vapautunut serotoniini pääsee solujen sisään ja toimii valevälittäjäaineena aiheuttaen vasokonstriktion verisuonia supistavien sympaattisten hermojen välityksellä. On jopa arveltu, että koronaarispasmi (Prinzmetalin angina) voisi osaltaan selittyä tällä mekanismilla (Shepherd ym. 1991). Toinen mielenkiintoinen hypoteesi liittyy hypertyreoosissa tavattavaan sympaattisen hermoston aktivaatioon: on ehdotettu, että taudin aikana ilmenevä monoamiinioksidaasientsyymin esto johtaisi tyrosiinipitoisuuden kasvuun ja sen metaboloitumiseen katekoliamiinien sijasta oktopamiiniksi, joka sitten toimisi sympaattisten hermojen valevälittäjäaineena (Prange ym. 1968). Keskushermoston osalta on puolestaan arveltu, että esimerkiksi monoamiinien takaisinoton estäjien tai tryptofaanisubstituution käyttö depression hoidossa aiheuttaisi serotonergisen valehermovälityksen aivojen katekoliamiinihermoissa (van Praag ja Asnis 1990). Psykiatristen lääkkeiden liikavaikutuksesta johtuva»serotoniinisyndrooma» (Sternbach 1991) on tila, jossa serotonerginen valehermovälitys on mahdollisesti yksi patofysiologinen mekanismi. Eläintutkimusten perusteella on oletettu, että Parkinsonin taudin lääkehoidon aikana solunulkoisen dopamiinipitoisuuden kasvu johtaisi dopaminergiseen valetransmissioon, jossa eidopaminergiset solut valmistavat ja vapauttavat dopamiinia (Melamed 1990, Arai ym. 1994). Huolimatta lukuisista mahdollisista kliinisesti relevanteista yhtymäkohdista valehermovälitys tunnetaan toistaiseksi huonosti ja sen fysiologisen ja patofysiologisen merkityksen selvittäminen vaatii vielä runsaasti tutkimuksia. Synapsien ulkopuolinen hermovälitys Yleisen käsityksen mukaan kaikki hermoston kemiallinen viestinsiirto tapahtuu synapsien eli hermosolujen rakenteellisten yhteyksien avulla. Kuitenkin 1980-luvulla havaittiin, että tiettyä välittäjäainetta sisältävien hermojen ja vastaavien reseptorien jakaumat eivät vastaa toisiaan (Herken- Hermoston kemiallisen tiedonsiirron uusia käsitteitä 129

6 ham 1987), ja toisaalta, että välittäjäaineita vapautuu myös synapsiraon ulkopuolella. Nämä johtivat ajatukseen synapseista riippumattomasta kemiallisesta hermovälityksestä, tilavuushermovälityksestä (nonsynaptic (diffusion) neurotransmission, volume transmission) (Bach 1993, Agnati ym. 1995). Synaptisessa hermovälityksessä viestiyhteys määräytyy kahden hermosolun rakenteellisen yhteyden mukaan. Sitä vastoin tilavuushermovälityksessä kohdesolut määräytyvät sen mukaan, mikä on niiden avaruudellinen yhteys välittäjäaineen vapautuskohtaan ja onko niissä kyseisen välittäjäaineen reseptoreita. Mitä lähempänä diffuusioajan ja -matkan kannalta solu (reseptori) sijaitsee välittäjäaineen vapautuskohdasta, sitä suurempi todennäköisyys tällä solulla (reseptorilla) on saada viesti kyseisestä vapautustapahtumasta, eli sitä pienemmällä todennäköisyydellä välittäjäaine ehtii joko sitoutua muihin reseptoreihin tai se eliminoituu soluvälitilasta. Eläinkokeiden perusteella on oletettu, että aivoissa olisi erityisiä»diffuusioreittejä», joita pitkin välittäjäaineet, erityisesti neuropeptidit, kulkeutuvat pitkiäkin matkoja (Bjelke 1994). Toisaalta mm. kaasumaiset välittäjäaineet typpioksidi ja hiilimonoksidi eivät ole lainkaan riippuvaisia solunulkoisista diffuusioreiteistä, vaan ne diffundoituvat suoraan solukalvojen läpi, kunnes ne sitoutuvat reseptoriinsa tai hajoavat itsestään (Dawson ja Snyder 1994). Viestin lähettävän ja vastaanottavan solun väliseen avaruudelliseen yhteyteen vaikuttavat solujen välimatka, solunulkoisen tilan koko ja koostumus, sisäänottomekanismien kapasiteetti ja välittäjäaineita metaboloivien entsyymien aktiivisuus. Kliinisesti on kiintoisaa, että lukuisat lääkeaineet muokkaavat juuri näitä hermokudoksen ominaisuuksia: kehon (ja samalla hermoston) osmolaalisuutta säädellään monilla lääkkeillä, välittäjäaineiden sisäänoton estäjät ovat käytössä mm. depression ja epilepsian hoidossa, ja metaboliaan vaikuttavia entsyymejä säädellään mm. depression ja Parkinsonin taudin lääkehoidon yhteydessä. Toiminnallisesti tilavuushermovälitys on synaptiseen välitykseen verrattuna huomattavan hidasta ja hermoratayhteyksien suhteen epäspesifistä (Bach 1993, Agnati ym. 1995). Se kuitenkin mahdollistaa yksittäisen hermosolun viestityksen suurille kohdesoluryhmille, sillä yksittäisestä hermopäätteestä vapautuva välittäjäaine voi tavoittaa miljoonia läheisiä hermosoluja ja satoja miljoonia synapseja. Täten se on hitaaseen, tooniseen, viestinsiirtoon nähden erittäin taloudellinen ja tehokas viestinsiirtotapa. Nykykäsityksen valossa tilavuushermovälityksen ajatellaankin olevan merkittävä useissa hitaissa ja laaja-alaisissa aivotoiminnoissa, joita ovat mm. vireystilan säätely, kivun säätely, hermosolujen ärtyvyys, motorinen säätely ja regeneraatio (Bach 1993, Agnati ym. 1995). Esimerkiksi kivun säätelyssä lukumäärältään verrattain harvat selkäytimeen laskevat noradrenaliinia ja serotoniinia sisältävät hermosäikeet kykenevät täten toonisesti estämään nousevaa kipuviestiä hyvin tehokkaasti. Trisyklisten masennuslääkkeiden käytön kroonisen kivun hoidossa (Kalso ja Vainio 1993) ajatellaankin perustuvan serotoniinin ja noradrenaliinin solunulkoisten pitoisuuksien lisäämiseen ja sitä kautta edellä kuvatun mekanismin tehostamiseen. Tilavuushermovälitystä tapahtunee myös Parkinsonin taudin lääkehoidon yhteydessä silloin, kun lääkehoidolla korvattava dopamiini joutuu diffundoitumaan pitkiäkin matkoja synteesipaikastaan striatumiin (Bjelke 1994, Schneider ym. 1994). Tilavuusvälityksen kautta hermovälitys tulee hyvin lähelle endokrinologisia mekanismeja. Raja hämärtyy myös toisin päin: useiden hormonien tiedetään vaikuttavan suoraan mm. hermoston rakenteeseen, hermojen ärtyvyyteen ja geeniekspressioon, ja hermosolut valmistavat itsekin hormoneja, nk. neurosteroideja (Demotes-Mainard ym. 1993, Joels ja de Kloet 1995). Hyvänä kliinisenä esimerkkinä hormonien vaikutuksesta aivojen toimintaan ovat epileptikon katameniaaliset eli kuukautisiin ajoittuvat kohtaukset (Duncan ym. 1993). Niissä ajatellaan olevan osaltaan kyse siitä, että kuukautisten aikainen suuri progesteronipitoisuus ja pieni estrogeenipitoisuus heikentävät aivojen inhibitorista (GABA-välitteistä) tonusta (Demotes-Mainard ym. 1993) altistaen näin epilepsiakohtauksille. Hermokudoksen solunulkoisen nesteen ionipitoisuuksien jatkuva aktiivinen säätely on sinänsä (eli sen lisäksi, että se vaikuttaa aineiden diffuusio-ominaisuuksiin) toiminnallisesti erittäin merkittävä tekijä hermosolujen ärtyvyyden säätelyssä (Jefferys 1995). Ajatus hermosolujen välisestä 130 S. Vanhatalo ja S. Soinila

7 sähköisestä vuorovaikutuksesta paikallisten ionipitoisuusgradienttien välityksellä on elänyt jatkuvasti synaptisen hermovälityksen tutkimuksen varjossa. Viimeisten kymmenen vuoden aikana kertyneet tutkimukset tukevat kuitenkin vahvasti sitä ajatusta, että paikallisen ionitasapainon välityksellä voi syntyä hermosolujen välille toiminnallisesti merkittäviä yhteyksiä. Nykyisin tiedetään vielä verrattain vähän näiden mekanismien vaikutuksesta hermojen normaaliin tiedonkäsittelyyn. Kliinisesti on kuitenkin mielenkiintoista, että mm. demyelinisaatiossa, perifeerisessä hermovauriossa tai neuroomassa hermosäikeet voivat joutua niin lähellä toisiaan, että niiden välille syntyy sähköinen yhteys (ephatic transmission). Lievässä tapauksessa tämä näkyy kyseisten hermojen herätepotentiaalien muutoksina, mutta äärimmäisessä tapauksessa se voi nk. kenttävaikutuksen (field effect) välityksellä johtaa suurten hermosoluryhmien synkronisaatioon ja sitä kautta jopa epilepsiakohtaukseen (Jefferys 1995). Noneksosytoottinen vapautus Aivan viime vuosiin asti on ajateltu, että välittäjäaineiden vapautus tapahtuu ainoastaan eksosytoottisesti eli vakiosuuruisten välittäjäainerakkuloiden välityksellä (quantal release) (Kriebel ym. 1990). Useat tuoreet tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että hermo- ja gliasolut kykenevät tämän lisäksi vapauttamaan välittäjäaineita hitaasti, toonisesti. Välittäjäaineen vapautuminen tapahtuu tällöin sisäänottomekanismin välityksellä sen siirtäessä kyseistä välittäjäainetta solusta ulospäin (Attwell ym. 1993). Noneksosytoottinen vapautus on toisin kuin eksosytoottinen vapautus kalsiumista riippumatonta (siitä ilmiön toinen nimi calcium independent release), eikä se aktivoidu aktiopotentiaalista. Koska sisäänottomekanismin suunnan määrää solukalvon yli vallitseva ionigradientti, noneksosytoottinen vapautus käynnistyy (esim. reseptoriaktivaation aiheuttamasta) paikallisen ionigradientin huomattavista muutoksista (Attwell ym. 1993). Tutkimusten mukaan noneksosytoottisen vapautuksen säätely tapahtuu ainakin mm. glutamaatin, dopamiinin, serotoniinin ja typpioksidin välityksellä (ks. Vanhatalo 1995). Kliinisesti on mielenkiintoista, että sympatomimeettina käytetty tyramiini lisää noneksosytoottista vapautusta lisäämällä hermopäätteessä olevaa sytoplasmista välittäjäainepitoisuutta. Toisaalta taas välittäjäaineiden takaisinoton estäjät (mm. trisykliset depressiolääkkeet, fluoksetiini, sitalopraami ja tiagabiini) vähentävät tämänkaltaista vapautusta. Toistaiseksi ei ole varmaa näyttöä siitä, missä hermoston normaaleissa toiminnoissa tämä mekanismi on mukana. Hermoston patofysiologisista tapahtumista noneksosytoottisen vapautuksen ajatellaan toimivan ainakin eksitotoksisissa tapahtumissa, epilepsiassa ja hypoksiassa. Näissä tilanteissa patologisesti muuttuneet ionipitoisuudet johtavat glutamaatin massiiviseen, noneksosytoottiseen vapautukseen erityisesti gliasoluista, mikä puolestaan välittää hermosolujen eksitotoksisen kuoleman (Attwell ym. 1993, Longuemare ja Swanson 1995). Nykyiset arvelut ilmiön kliinisestä merkityksestä ovat kuitenkin vailla selkeää näyttöä. Aukkoliitokset Hermosolut voivat tietyissä tilanteissa muodostaa sytoplasmisia yhteyksiä aukkoliitosten (gap junctions) välityksellä (Kandler 1995, Wolfburg ja Rohlmann 1995). Aukkoliitokset ovat konneksiiniproteiinien muodostamia putkia kahden solukalvon välillä ja sallivat useiden solunsisäisten aineiden (mm. kalsiumin ja toisiolähettimolekyylien, kuten syklinen AMP ja IP 3 ) ja osittain myös sähköisten impulssien kulun solusta toiseen (Wolfburg ja Rohlmann 1995). Näiden yhteyksien ajatellaan olevan merkittäviä hermoston kehityksen aikana (Peinado ym. 1993). Aivan hiljattain on kuitenkin osoitettu, että osa näistä yhteyksistä säilyy aina aikuisiälle asti ja niiden ekspressiota ja toimintaa säätelevät monet eri mekanismit (Wolfburg ja Rohlmann 1995). Täten aukkoliitosten kautta välittyvä tiedonsiirto muodostaa uuden ulottuvuuden hermojen väliselle kemialliselle viestinnälle. Hermosolujen ohella gliasolukon tiedetään muodostavan aukkoliitosten välityksellä runsaasti yhteyksiä toisiinsa. Tämän gliasoluverkoston parhaiten tunnettu viestienvälitysmuoto ovat nk. kalsiumaallot, jotka etenevät gliasolusta toiseen hy- Hermoston kemiallisen tiedonsiirron uusia käsitteitä 131

8 vinkin pitkiä matkoja (Dani ym. 1992). Gliaverkoston kautta tapahtuvan viestinnän merkitystä ei vielä juuri ymmärretä. Joka tapauksessa gliasolut muodostavat rinnakkain hermosolujen kanssa toimivan verkoston, joka kykenee itsenäisesti kuljettamaan kemiallisia viestejä pitkiäkin matkoja. Useat anestesia-aineet ovat tehokkaita aukkoliitosten sulkijoita (Mantz ym. 1993). Toistaiseksi ei ole kuitenkaan selvää näyttöä siitä, miten suuri vaikutus hermo- tai gliasolujen tai molempien aukkoliitosten sulkemisella on kyseisten lääkkeiden anesteettiseen toimintaan. Aukkoliitosten yhteydestä neurologisten sairauksien patogeneesiin tiedetään, että ainakin hermosolujen ärtyvyyden säätelyn häiriönä ilmenevään neuropatian perinnölliseen muotoon Charcot Marie Toothin tautiin liittyy aukkoliitosten toiminnan häiriö (Spray ja Dermietzel 1995). Eläinkokeiden perusteella on puolestaan esitetty, että aukkoliitosten kautta välittyvä hermosolujen sähköinen synkronisaatio saattaisi joissain tapauksissa olla sinänsä epilepsiakohtauksen syntymekanismi, ja tutkimuksia tehdään tällä rintamalla kiivaasti (Kandler 1995). Mielenkiintoista tässä yhteydessä on se tuoreen suomalaisen tutkimuksen osoittama seikka, että mm. aukkoliitoksiin vaikuttava suonensisäinen anesteetti propofoli (Mantz ym. 1993) on tehokas bentsodiatsepiiniresistentin status epilepticuksen hoidossa (Kuisma ja Roine 1995). Gliasolut ja hermo-gliavuorovaikutus Vakiintuneen käsityksen mukaan gliasolukko huolehtii hermoston mekaanisesta tukemisesta ja hoitaa keskeisiä tehtäviä energia- ja glutamaattimetaboliassa (Saransaari ja Oja 1991, Tsacopoulos ja Magistretti 1996). Tämän lisäksi on havaittu, että gliasolut kykenevät aktiivisesti ottamaan lukuisia muita välittäjäaineita sisäänsä (Kimelberg 1986) ja sekä syntetisoimaan että vapauttamaan useita hermosolujenkin käyttämiä välittäjäaineita (Martin 1992). Sisäänottoa varten gliasoluissa on samoja mekanismeja kuin hermosoluissakin. Välittäjäaineiden vapautus tapahtuu puolestaan sisäänottomekanismin käänteisellä toiminnalla (ks. noneksosytoottinen vapautus) (Attwell ym. 1993). Hermosolujen viestinsiirron kannalta gliasolukon keskeinen tehtävä on hermoston osmolaalisuuden, elektrolyyttitasapainon ja ph:n säätely (Orkand ja Opava 1994). Osmolaalisuuden muutokset altistavat hermoston herkästi jopa epilepsiakohtauksille (Andrew 1991, Jefferys 1995). Happamuuden säätelyn merkitystä hermovälityksessä on opittu ymmärtämään vasta hiljattain, kun on havaittu, että eksitatorinen (glutamaatti) ja inhibitorinen (GABA) välittäjäainejärjestelmä, jotka ovat aivojen tärkeimmät välittäjäainejärjestelmät, ovat erittäin herkkiä ph:n muutoksille (Taira 1995). Hyvin tunnettu kliininen osoitus tästä on hyperventilaation laukaisema epilepsiakohtaus (Esquivel ym. 1991), jolloin ilmeisesti hyperventilaation aiheuttama nopea alkaloosi lisää glutaminergistä ja vähentää GABA-ergistä hermovälitystä johtaen näin suhteelliseen ylieksitaatioon ja edelleen epilepsiakohtaukseen. Alkaloosi lisää myös aukkoliitosten läpäisevyyttä, joten onkin mahdollista, että ph-muutosten vaikutukset aivotoimintaan välittyvät osaksi myös hermo- ja gliasolujen lisääntyneiden aukkoliitosyhteyksien avulla. Kliinisesti merkittävää tässä yhteydessä on se, että hypoksia vähentää merkittävästi gliasolukon kykyä säädellä kaikkia näitä parametreja (Landis 1994, Orkand ja Opava 1994), ja tämä puolestaan altistaa hermostoa välillisesti eri häiriöille. Viime vuosina gliasoluista on osoitettu yhä enemmän myös eri hermovälittäjäaineiden reseptoreita. Reseptorien toiminnallisesta merkityksestä tiedetään, että hermosoluista vapautuvat välittäjäaineet säätelevät mm. gliassa tapahtuvaa hermoston energia-aineenvaihduntaa (Tsacopoulos ja Magistretti 1996). Lisäksi tiedetään, että hermot voivat välittäjäainereseptorien kautta käynnistää gliasoluissa mm. kalsiumaaltoja, rakenteellisia muutoksia ja geeniekspressioon liittyviä mekanismeja (Dani ym. 1992, Shao ja McCarthy 1994). Aivan hiljattain on osoitettu gliasolukon kykenevän viestittämään myös takaisin hermosoluille (Nedergaard 1994). Täten neurobiologian yksi kiehtovimpia kysymyksiä tulevaisuudessa onkin selvittää gliasolujen aktiivista roolia hermosolujen rinnalla aivojen tiedonkäsittelyssä. 132 S. Vanhatalo ja S. Soinila

9 Lopuksi Vaikka totunnaisen käsityksen mukainen synaptinen hermovälitys on epäilemättä hermoston kemiallisen tiedonsiirron tukiranka, lukuisat sen rinnalla toimivat kemialliset viestintämekanismit (kuva 2) muokkaavat hyvin perusluonteisesti synapsien kautta tapahtuvaa tiedonsiirtoa. Täten nykytietämyksen valossa 1) useat hermoston ulkopuolella syntyvät aineet osallistuvat tai vaikuttavat aktiivisesti hermovälitykseen, 2) hermoston toiminnalliset yhteydet eivät määräydy (ainoastaan) hermosolujen muodostamien ratojen ja synapsiyhteyksien mukaan, 3) hermosolujen lisäksi ainakin gliasolukko osallistuu tiedon käsittelyyn, ja 4) yhden yksittäisen hermosolun käyttämät tiedonsiirto- ja muokkausmekanismit ovat hyvin monimutkaisia ja jatkuvan sisäisen ja ulkoisen säätelyn alaisia. Koko hermoston toiminnan tasolla tämä merkitsee sitä, että hermoston sama rakenteellinen kytkentä voi tuottaa useita erilaisia toiminnallisia vasteita edellä kuvattujen ilmiöiden muuttaessa hermon tai hermoverkon eri osien viritystilaa (Mpitsos ja Soinila 1991). Nämä mekanismit tunnetaan toistaiseksi puutteellisesti, ja kirjallisuudessa on vasta hyvin hajanaista tietoa niiden merkityksestä neurologisten sairauksien patofysiologiassa. Onkin oletettavaa, että lähivuosien tutkimus osoittaa näille ilmiöille useita mielenkiintoisia yhteyksiä hermoston häiriötiloihin. Kirjallisuutta Agnati L F, Zoli M, Strömberg I, ym.: Intercellular communication in the brain: wiring versus volume transmission. Neuroscience 69: , 1995 Andrew R D: Seizure and acute osmotic change: clinical and neurophysiological aspects. J Neurol Sci 101: 7 18, 1991 Arai R, Karasawa N, Geffard M, ym.: Immunohistochemical evidence that central serotonin neurons produce dopamine from exogenous L-DOPA in the rat, with reference to the involvement of aromatic L-amino acid decarboxylase. Brain Res 667: , 1994 Attwell D, Barbour B, Szatkowski M: Nonvesicular release of neurotransmitter. Neuron 11: , 1993 Bach R: Nonsynaptic diffusion neurotransmission (NDN) in the brain. Neurochem Int 23: , 1993 Bjelke B: volume transmission: Experimental evidence for chemical communication via extracellular fluid pathways in the dopamine and -endorphin neurons in the brain. Väitöskirja, Tukholman yliopisto 1994 Boksa P, Collier B: Spontaneous and evoked release of acetylcholine and a cholinergic false transmitter from brain slices: comparison to true and false transmitter in subcellular stores. Neuroscience 5: , 1980 Cohen R A: Platelet 5-Hydroxytryptamine and vascular adrenergic nerves. News Physiol Sci 3: , 1988 Dan Y, Song H-J, Poo M-M: Evoked neural secretion of false transmitters. Neuron 13: , 1994 Dani J W, Chernjavsky A, Smith S J: Neuronal activity triggers calcium waves in hippocampal astrocyte networks. Neuron 8: , 1992 Dawson T M, Snyder S H: Gases as biological messengers: Nitric oxide and carbon monoxide in the brain. J Neurosci 14: , 1994 Demotes-Mainard J, Vernier P, Vincent J D: Hormonal control of neural function in the adult brain. Curr Opin Neurobiol 3: , 1993 Duncan S, Read C L, Brodie M J: How common is catamenial epilepsy? Epilepsia 34: , 1993 Esquivel E, Chaussain M, Plouin P, ym.: Physical exercise and voluntary hyperventilation in childhood absence epilepsy. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 79: , 1991 Henderson C E: Role of neurotrophic factors in neuronal development. Curr Opin Neurobiol 6: 64 70, 1996 Herkenham M: Mismatches between neurotransmitter and receptor localizations in brain: observations and implications. Neuroscience 23: 1 38, 1987 Hökfelt T, Zhang X, Wiesenfeld-Hallin Z: Messenger plasticity in primary sensory neurons following axotomy and its functional implications. Trends Neurosci 17: 22 29, 1994 Jefferys J G R: Nonsynaptic modulation of neuronal activity in the brain: Electric currents and extracellular ions. Physiol Rev 75: , 1995 Joels M, de Kloet E R: Corticosteroid hormones: Endocrine messengers in the brain. News Physiol Sci 10: 71 76, 1995 Johnson M D: Synaptic glutamate release by postnatal rat serotonergic neurons in microculture. Neuron 12: , 1994 Kalso E, Vainio A: Kipu. Kustannus Oy Duodecim, Vammala 1993 Kandler K: Neuronal coupling and uncoupling in the developing nervous system. Curr Opin Neurobiol 5: , 1995 Kimelberg H K: Occurrence and functional significance of serotonin and catecholamine uptake by astrocytes. Biochem Pharmacol 35: , 1986 Kriebel M E, Vautrin J, Holsapple J: Transmitter release: prepackaging and random mechanism or dynamic and deterministic process. Brain Res Rev 15: , 1990 Kuisma M, Roine R O: Propofol in prehospital treatment of convulsive status epilepticus. Epilepsia 36: , 1995 Kupfermann I: Functional studies of cotransmission. Physiol Rev 71: , 1991 Landis D M D: The early reactions of non-neuronal cells to brain injury. Ann Rev Neurosci 17: , 1994 Longuemare M C, Swanson R A: Excitatory amino acid release from astrocytes during energy failure by reversal of sodiumdependent uptake. J Neurosci Res 40: , 1995 Mantz M, Cordier J, Giaume C: Effects of general anesthetics on intercellular communications mediated by gap junctions between astrocytes in primary culture. Anesthesiology 78: , 1993 Martin D L: Synthesis and release of neuroactive substances by glial cells. Glia 5: 81 94, 1992 Melamed E: Interactions of exogenous L-dopa with nigrostriatal dopaminergic neurons in Parkinson s disease. Kirjassa: Advances in neurology. Vol. 53: Parkinson s disease: anatomy, pathology, and therapy, s Toim. M B Streifler, A D Korczyn, E Melamed ym. Raven Press, New York 1990 Mpitsos G J, Soinila S: In search of a unified theory of biological organization: What does the motor system of a sea slug tell us about human motor integration? Kirjassa: Issues in variation and motor control, s Toim. C M Newell, D Corcos. Human Kinetics, Champaign 1991 Nedergaard M: Direct signaling from astrocytes to neurons in cul- Hermoston kemiallisen tiedonsiirron uusia käsitteitä 133

10 tures of mammalian brain cells. Science 263: , 1994 Orkand R K, Opava S C: Glial function in homeostasis of the neuronal microenvironment. News Physiol Sci 9: , 1994 Panula P, Kivipelto L: Neuropeptidit hermoston hienosäätelijöinä. Duodecim 106: , 1991 Peinado A, Yuste R, Katz L C: Gap junctional communication and the development of local circuits in neocortex. Cerebral Cortex 3: , 1993 Prange A J, French F S, McCurdy R L ym.: Drug responses in hyperthyroid children suggesting an endogenous false transmitter. Clin Pharmacol Ther 9: , 1968 Saransaari P, Oja S O: Aminohapot aivojen tavallisimmat välittäjäaineet. Duodecim 106: , 1991 Scheinin M, Koulu M, Castrén E: Reseptorit ja toisiolähetit hermosoluissa. Duodecim 106: , 1991 Schneider J S, Rothblat D S, DiStefano L: Volume transmission of dopamine over large distances may contribute to recovery from experimental parkinsonism. Brain Res 643: 86 91, 1994 Shao Y, McCarthy K D: Plasticity of astrocytes. Glia 11: , 1994 Shepherd J T, Katusic Z S, Vedernikov Y ym.: Mechanisms of coronary vasospasm: role of endothelium. J Mol Cell Cardiol 23 [Suppl 1]: , 1991 Spray D C, Dermietzel R: X-linked dominant Charcot-Marie-Tooth disease and other potential gap-junction diseases of the nervous system. Trends Neurosci 18: , 1995 Sternbach H: The serotonin syndrome. Am J Psychiatry 148: , 1991 Sutor B, Luhmann H J: Development of excitatory and inhibitory postsynaptic potentials in the rat neocortex. Persp Dev Neurobiol 2: , 1995 Taira T: Mechanisms and consequences of interstitial ph transients evoked by synaptic activity in the brain. Väitöskirja, Helsingin yliopisto 1995 Tsacopoulos M, Magistretti P J: Metabolic coupling between glia and neurons. J Neurosci 16: , 1996 Tuomisto L, Ahtee L: Amiinit keskushermoston toiminnassa. Duodecim 106: , 1991 van Praag H M, Asnis G M: Monoamines and abnormal behaviour: A multi-aminergic perspective. Br J Psychiatry 157: , 1990 Vanhatalo S: Serotonergic false transmission: Interaction of serotonin with dopamine in the hypothalamo-pituitary pathway. Väitöskirja, Helsingin yliopisto 1995 Wolfburg H, Rohlmann A: Structure-function relationship in gap junctions. Int Rev Cytol 157: , 1995 Zhou Q-Y, Quaife C J, Palmiter R D: Targeted disruption of the tyrosine hydroxylase gene reveals that catecholamines are required for mouse fetal development. Nature 374: , 1995 Åkerman K E O, Heinonen E, Panula P: Ionikanavat ja neurotransmissio. Duodecim 101: , 1985 SAMPSA VANHATALO, LK, väitellyt Helsingin yliopiston biolääketieteen laitos, anatomian osasto, PL 9, Helsingin yliopisto SEPPO SOINILA, dosentti, vt. apulaislääkäri Helsingin yliopiston biolääketieteen laitos, anatomian osasto ja HYKS:n neurologian klinikka, Haartmaninkatu 4, Helsinki Jätetty toimitukselle , hyväksytty julkaistavaksi