Katsaus Antti Aro Sepelvaltimotautia ja muita verisuonitauteja sairastavilla on plasmassa rikkipitoista aminohappoa homokysteiiniä runsaammin kuin terveillä. Plasman homokysteiinipitoisuus ei kuitenkaan ennusta sepelvaltimotaudin riskiä nuorilla terveillä ihmisillä. Homokysteiinin on epäilty vaikuttavan haitallisesti veren hyytymisjärjestelmään tai endoteelin toimintaan, mutta tiedot sen vaikutuksista sepelvaltimotaudissa esiintyviin mekanismeihin ovat ristiriitaisia. Runsaasti folaatteja sisältävä ruoka ja foolihappoa sisältävät ravinnon täydennykset ja erityisvalmisteet pienentävät plasman homokysteiinipitoisuutta. Käynnissä on useita kliinisiä kokeita, joissa selvitetään, voidaanko uusien sairaustapausten ilmaantuvuutta sepelvaltimotautia sairastavilla vähentää pienentämällä plasman homokysteiinipitoisuutta. Solunsisäisen aminohappoaineenvaihdunnan välituotteella homokysteiinillä ei ole tunnettua fysiologista tehtävää elimistössä. Sitä syntyy ravinnon metioniinista demetylaation kautta, ja se voi puolestaan muuttua kahta tietä, joko kystationiiniksi ja edelleen kysteiiniksi ns. transsulfuraatiotietä tai remetyloitua takaisin metioniiniksi reaktiossa, johon metyylitetrahydrofolaatti tai betaiini eli trimetyyliglysiini voivat luovuttaa metyyliryhmän (kuva). Tästä syystä plasman homokysteiinipitoisuutta voidaan pienentää lisäämällä folaattien (foolihapon) tai betaiinin saantia. Samansuuntaisesti vaikuttavat myös B 6 -vitamiini, jotka katalysoivat homokysteiinin muuttumista toisaalta kystationiiniksi (B 6 ), toisaalta metioniiniksi (B 12 ). Plasmasta mitataan kokonaishomokysteiiniä, joka käsittää homokysteiinin lisäksi homokystiinin ja sekadisulfidin. Kystationiini beeta -syntaasin puutoksesta johtuvassa homokystinuriassa plasman homokysteiinipitoisuus kasvaa erittäin suureksi. Tromboottiset komplikaatiot ovat taudissa tavallisia, vaikka aikaista ateroskleroosia ei ilmene. Tromboosien ilmaantuvuutta voidaan vähentää ja plasman homokysteiinipitoisuutta pienentää hoidolla, jossa käytetään foolihapon, B 6 - ja B 12 -vitamiinin sekä betaiinin yhdistelmää (Mudd ym. 1985). Tästä McCully sai aiheen hypoteesiin, jonka mukaan suuri homokysteiinipitoisuus voisi olla ateroskleroosin syytekijä (McCully ja Wilson 1975). Lukuisissa tapaus-verrokkitutkimuksissa on osoitettu merkitsevä yhteys plasman suuren homokysteiinipitoisuuden ja kardiovaskulaaristen sairauksien suurentuneen riskin välillä. Samanlainen yhteys on todettu sepelvaltimotaudin, aivoverenkierron häiriöiden ja perifeerisen valtimotaudin riskiin (Aro ja Alfthan 1997, Eikelboom ym. 1999, Meleady ja Graham 1999). Etenevissä kohorttitutkimuksissa ei ole kuitenkaan voitu yhtä selvästi osoittaa, että suuri homokysteiinipitoisuus liittyy koronaaritaudin suurentuneeseen vaaraan (Ford ym. 2002, The Homocysteine Studies Collaboration 2002). En- Duodecim 2003;119:1131 5 1131
Väestöissä folaattien saanti korreloi käänteisesti plasman homokysteiinipitoisuuteen. Folaattien saannin lisääminen pienentää plasman homokysteiinipitoisuutta. Maksimaalinen vaikutus eli keskimäärin 25 %:n vähenemä saadaan täydentämällä normaalia ruokavaliota 0,4 0,8 mg:lla foolihappoa (Eikelboom ym. 1999, Wald ym. 2001). Erityisvalmisteissa ja ravinnon täydennyksissä käytetyn foolihapon hyväksikäytettävyys on noin puolitoistakertainen ravinnon folaatteihin verrattuna (Brouwer ym. 1999). Plasman homokysteiinipitoisuutta voidaan kuitenkin pienentää tehokkaasti myös runsaasti folaatteja sisältävällä ruokavaliolla (Silaste ym. 2003). B 12 -vitamiinin annon on todettu myös pienentä- 5-metyylitetrahydrofolaatti Proteiinit Tetrahydrofolaatti B 12 Metyyliryhmä Metioniini RM TM Homokysteiini Metyyliryhmä Dimetyyliglysiini Seriini TS Betaiini B 6 Kystationiini B 6 Kysteiini alfa-ketobutyraatti Kuva. Kaavio homokysteiinin aineenvaihdunnasta (ns. metioniinisykli). RM = remetylaatio, TM = transmetylaatio, TS = transsulfuraatio. simmäinen havainto yhteyden puuttumisesta saatiin suomalaisesta Pohjois-Karjala-projektin vuoden 1977 aineistosta, jossa osoitettiin, ettei plasman homokysteiinipitoisuus ennustanut sepelvaltimotaudin ilmaantuvuutta seuraavien vuosien aikana (Alfthan ym. 1994). Samanlainen tulos saatiin myös kuopiolaisen aineiston seurannasta (Voutilainen ym. 2000). Pitkään seuratusta Autoklinikka-aineistosta havaittiin, että plasman suuri homokysteiinipitoisuus oli yhteydessä sepelvaltimotaudin suurentuneeseen vaaraan niillä henkilöillä, joilla tauti oli ilmennyt jo seurannan alkaessa, mutta ei terveillä tutkimukseen osallistujilla (taulukko) (Knekt ym. 2001). Tätä tulosta tukee laajan norjalaisen Hordalandin väestötutkimuksen havainto siitä, että plasman homokysteiinipitoisuus ennusti kardiovaskulaarisia sairastumisia vain iäkkäillä ja valtimotautia jo sairastavilla mutta ei terveillä ihmisillä, jotka olivat 40 42-vuotiaita seurannan alkaessa (Nurk ym. 2002). Diabeetikoilla yleisen valtimotaudin ja homokysteiinin välinen yhteys voi myös selittää sen, että plasman suuri homokysteiinipitoisuus ennusti sepelvaltimotautitapahtumia tyypin 2 diabeetikoilla mutta ei terveillä verrokeilla (Becker ym. 2003). Sydäninfarktin sairastaneilla plasman suuren homokysteiinipitoisuuden on todettu ennustavan uusia sepelvaltimotautitapahtumia ja liittyvän huonoon ennusteeseen (Nygård ym. 1997). Suuri homokysteiinipitoisuus näyttää siis olevan ainakin ateroskleroosin vaikeusasteen osoitin. Ravintotekijät ja homokysteiini 1132 A. Aro
Taulukko. Plasman homokysteiinipitoisuus sepelvaltimotautiin sairastuneilla ja verrokkimiehillä etenevissä seurantatutkimuksissa. Kummankaan ryhmän henkilöillä ei ollut oireista sepelvaltimotautia tutkimusten alkaessa. Tutkimus Seuranta- Sepelvaltimotautiin Verrokit p-arvo vuosia sairastuneet n Plasman kokonais- n Plasman kokonaishomokysteiini 1 homokysteiini 1 Pohjois-Karjala-projekti 1977 9 92 9,83 + 3,00 141 9,82 + 3,17 NS (Alfthan ym. 1994) Kuopio Ischaemic Heart Disease 9 163 11,24 + 2,86 163 11,20 + 3.39 0,80 Study (Voutilainen ym. 2000) Autoklinikka (Knekt ym. 2001) 13 272 10,80 + 3,40 524 11,24 + 4,66 0,35 1 µmol/l, keskiarvo + keskihajonta NS = ero ei merkitsevä vän hieman (noin 7 %) homokysteiinipitoisuutta, mutta B 6 -vitamiinilisän vaikutus on kyseenalainen (Eikelboom ym. 1999). Niin ikään betaiinin on suurina annoksina (6 g/vrk) todettu pienentävän plasman homokysteiinipitoisuutta (Schwab ym. 2002). Tutkimuksessa käytetty määrä oli paljon suurempi kuin tavallisesta ruokavaliosta voidaan saada. Folaattien niukka saanti voi siten mahdollisesti vaikuttaa sepelvaltimotaudin riskiin suurentamalla plasman homokysteiinipitoisuutta. Folaattien puutteella saattaa olla myös homokysteiinistä riippumattomia vaikutuksia endoteelin toimintaan (Doshi ym. 2002) ja sepelvaltimotaudin riskiin (Bunout ym. 2000, Silberberg ym. 2001). Toisaalta seerumin ja punasolujen folaattipitoisuus ja seerumin B 12 -vitamiinipitoisuus eivät ennustaneet kuolleisuutta sydän- ja verisuonitauteihin australialaisen Busseltonin tutkimuksen 29 vuoden seurannan aikana (Hung ym 2003). Suomalaiset saavat folaatteja erityisesti rukiista ja muusta viljasta, vihanneksista ja hedelmistä (Alfthan ym. 2002). Perinnölliset tekijät Folaattien aineenvaihdunnan säätelyjärjestelmässä on tavallinen geneettinen polymorfia, joka vaikuttaa välillisesti homokysteiinin aineenvaihduntaan. Metyleenitetrahydrofolaattireduktaasi (MTHFR) katalysoi 5-metyylitetrahydrofolaatin muodostumista 5,10-metyleenitetrahydrofolaatista. Sitä säätelevästä geenistä tunnetaan verraten tavallinen mutaatio 677 C T, jonka homotsygoottinen TT-variantti aiheuttaa lämpölabiilin ja vajaatehoisen entsyymin muodostumisen. TT-variantin omaavilla plasman homokysteiinipitoisuus on normaalia suurempi erityisesti folaattien saannin ollessa niukkaa (Jacques ym. 1996, Alfthan ym. 2002). Homotsygoottien osuuden on todettu vaihtelevan valkoihoisissa väestöissä välillä 5 17 % (Klerk ym. 2002). Suomessa esiintyvyys on vain 5 % (Alfthan ym. 2002). Jos voitaisiin osoittaa, että geneettisistä seikoista johtuva plasman homokysteiinipitoisuuden kasvu liittyy suurentuneeseen sepelvaltimotaudin riskiin, tämä puoltaisi homokysteiinin etiologista roolia taudin kehityksessä. MTHFRgenotyyppien välisistä eroista suhteessa sydänja verisuonitautien riskiin on tehty useita analyyseja, jotka eivät yleensä ole osoittaneet tilastollisesti merkitseviä eroja (Brattström ym. 1998). On kuitenkin väitetty tulosten puoltavan jopa syysuhteen olemassaoloa (Wald ym. 2002). Laajimmassa tutkimuksessa sydäntautiriski oli TT-genotyypin omaavilla eurooppalaisilla 14 % suurempi kuin muilla, mutta yhdysvaltalaisissa aineistoissa riski olikin 13 % pienempi (Klerk ym. 2002). Tulosten vaihtelun syitä ei tunneta, mutta erot folaattien saannissa ja aineistojen valinnassa voivat olla vaikuttavia tekijöitä. 1133
Mahdolliset vaikutusmekanismit Homokysteiinillä ei ole sellaista yleisesti hyväksyttyä vaikutusmekanismia, joka voisi selittää sydän- ja verisuonitautien kehittymistä edistävän vaikutuksen. Munuaisten toiminnan heikentyminen vähentää homokysteiinin puhdistumaa ja suurentaa plasman homokysteiinipitoisuutta. Suuren homokysteiinipitoisuuden ja sydäntautiriskin yhteys on pyritty selittämään korkean verenpaineen ja ateroskleroosin aiheuttaman munuaisten toiminnan heikkenemisen perusteella (Brattström ja Wilcken 2000). Sydäninfarktiin sairastuminen suurentaa homokysteiinipitoisuutta, joka voi siten olla myös akuutin vaiheen reagoija ja kuvastaa ateroskleroosiin liittyvien tulehdusprosessien voimakkuutta (Christen ym. 2000). Homokysteiinillä on yhteyksiä hyytymistapahtumiin ja tromboosiin. Se saattaa vahingoittaa suoraan endoteelia, vähentää typpioksidin tuotantoa ja johtaa endoteelin toiminnan häiriöön. Sen on myös arveltu stimuloivan sileän lihaksen proliferaatiota ja lisäävän LDL:n hapettumista. On esitetty, että terveessä endoteelissa typpioksidi eliminoi homokysteiinin vaikutukset, mutta vaurioituneen endoteelin kyvyttömyys homokysteiinin eliminointiin johtaisi homokysteiinin auto-oksidaatioon, vetyperoksidin tuotantoon ja kudosvaurioihin (Meleady ja Graham 1999). Hapettumismekanismin mahdollisuutta puoltaa havainto siitä, että suureen homokysteiinipitoisuuteen liittyvä endoteelin toiminnan häiriö voidaan poistaa antamalla C-vitamiinia (Brattström ja Wilcken 2000). Hoitokokeet Havainnoivista tapaus-verrokkitutkimuksista saatujen viitteiden perusteella on luonnollisesti edetty kliinisiin kokeisiin, joissa selvitetään plasman homokysteiinipitoisuutta pienentävien toimien vaikutuksia. Käynnissä on tiettävästi ainakin yhdeksän kontrolloitua hoitokoetta, joihin on valittu sydän- ja verisuonitautipotilaita. Hoitona on foolihappo, yhtä tutkimusta lukuun ottamatta suurehkoina annoksina (2 5 mg/vrk), ja tavallisesti yhdessä B 6 -vitamiinin kanssa (Eikelboom ym. 1999). Nämä sekundaaripreventiotutkimukset, joiden tuloksia ei toistaiseksi ole julkaistu, eivät kerro mahdollisista vaikutuksista terveeseen väestöön. Apinoissa foolihapon sekä B 6 -vitamiinin yhdistelmällä ei kyetty estämään valtimoiden sisäkerroksen paksuuntumista (Lenz ym. 2001), mutta yhdessä sveitsiläisessä tutkimuksessa vitamiiniyhdistelmä vähensi uusia sairaustapauksia ja revaskularisaation tarvetta sepelvaltimoiden pallolaajennuksella hoidetuilla sepelvaltimotautipotilailla toimenpidettä seuranneen vuoden aikana (Schnyder ym. 2002). Päätelmät ja ennustelut Plasman suuri homokysteiinipitoisuus on lukuisten tutkimusten mukaan sepelvaltimotaudin itsenäinen tilastollinen riskitekijä. Ei kuitenkaan vaikuta todennäköiseltä, että homokysteiinillä olisi etiologista merkitystä itse ateroskleroottisessa prosessissa. Pikemminkin se näyttäisi olevan yhteydessä tromboottisiin ilmiöihin ja endoteelin toimintahäiriöihin. Terveillä nuorilla henkilöillä homokysteiini ei vaikuta sepelvaltimotaudin riskiin, mutta valtimomuutosten kehityttyä se kuvastaa taudin vaikeusastetta ja ennustetta. Syysuhteiden arvioiminen ei ole mahdollista ennen kuin kliinisten interventiokokeiden tuloksia alkaa valmistua. Nämä tulokset koskevat aluksi homokysteiinipitoisuutta pienentävän hoidon vaikutuksia valtimotautia jo sairastavilla. Toistaiseksi lupaavimmat tulokset on saatu pallolaajennuksen jatkohoidossa, mutta tämäkin havainto kaipaa vahvistamista riippumattomissa tutkimuksissa. Folaattipitoista ruokavaliota on helppo suositella, saahan siitä folaattien ohella myös monia vitamiineja, kivennäisaineita, kuitua ja muita fytokemikaaleja. Miten pitäisi suhtautua markkinoille ilmaantuneisiin foolihappovalmisteisiin ja foolihapolla rikastettuihin elintarvikkeisiin, on mutkikkaampi asia. Tavallinen terve suomalainen ei niitä näyttäisi tarvitsevan. Ehkäpä niille löytyy tulevaisuudessa käyttöä sepelvaltimotautia sairastavien erityisruokavalioissa, kunhan vaikutukset ensin ehditään selvittää käynnissä olevissa kliinisissä kokeissa. 1134 A. Aro
Kirjallisuutta Alfthan G, Laurinen M, Valsta L, Pastinen T, Aro A. Plasman folaatti- ja homokysteiinipitoisuudet sekä folaattien saanti suomalaisilla aikuisilla. Suom Lääkäril 2002;57:1895 9. Alfthan G, Pekkanen J, Jauhiainen M, ym. Relation of serum homocysteine and lipoprotein (a) concentrations to atherosclerotic disease in a prospective Finnish population based study. Atherosclerosis 1994;106:9 19. Aro A, Alfthan G. Homokysteiini ateroskleroosin riskitekijä. Duodecim 1997;113:1509 12. Becker A, Kostense PJ, Bos G, ym. Hyperhomocysteinaemia is associated with coronary events in type 2 diabetes. J Intern Med 2003; 253:293 300. Brattström L, Wilcken DEL. Homocysteine and cardiovascular risk: cause or effect? Am J Clin Nutr 2000;272:314 23. Brattström L, Wilcken DEL, Öhrvik J, Brudin L. Common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease. The result of a meta-analysis. Circulation 1998;98:2520 6. Brouwer IA, van Dusseldorp M, West CE, ym. Dietary folate from vegetables and citrus fruits decreases plasma homocysteine concentrations in humans in a dietary controlled trial. J Nutr 1999; 129:1135 9. Bunout D, Petermann M, Hirsch S, ym. Low serum folate but normal homocysteine levels in patients with atherosclerotic vascular disease and matched healthy controls. Nutrition 2000;16:434 8. Christen WG, Ajani UA, Glynn RJ, Hennekens CH. Blood levels of homocysteine and increased risks of cardiovascular disease. Arch Intern Med 2000;160:422 34. Doshi SN, McDowell IFW, Moat SJ, ym. Folic acid improves endothelial function in coronary artery disease via mechanisms largely independent of homocysteine lowering. Circulation 2002;105:22 6. Eikelboom JW, Lonn E, Genest JJr, Hankey G, Tusuf S. Homocyst(e)ine and cardiovasular disease: a critical review of the epidemiologic evidence. Ann Intern Med 1999;131:363 75. Ford ES, Smith SJ, Stroup DF, Steinberg KK, Mueller PW, Thacker SB. Homocyst(e)ine and cardiovascular disease: a systematic review of the evidence with special emphasis on case-control studies and nested case-control studies. Int J Epidemiol 2002;31:59 60. Hung J, Beilby JP, Knuiman MW, Divitini M. Folate and vitamin B 12 and risk of fatal cardiovascular disease: cohort study from Busselton, West Australia. BMJ 2003;326:131 6. Jacques PF, Bostom AG, Williams RR, ym. Relation between folate status, a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations. Circulation 1996;93:7 9. Klerk M, Verhoef P, Clarke R, ym. MTHFR C T polymorphism and risk of coronary heart disease. A meta-analysis. JAMA 2002;288:2023 31. Knekt P, Reunanen A, Alfthan G, ym. Hyperhomocystinemia: a risk factor or a consequence of coronary heart disease? Arch Intern Med 2001;161:1589 94. Lenz SR, Piegors DJ, Malinow MR, Heistad DD. Supplementation of atherogenic diet with B vitamins does not prevent atherosclerosis or vascular dysfunction in monkeys. Circulation 2001;103:1006-11. McCully KS, Wilson RB. The homocysteine theory of arteriosclerosis. Atherosclerosis 1975;22:215 27. Meleady R, Graham I. Plasma homocysteine as a cardiovascular risk factor: causal, consequential, or of no consequence? Nutr Rev 1999;57:299 305. Mudd SH, Skovby F, Levy HL, ym. The natural history of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. Am J Hum Genet 1985;37:1 31. Nurk E, Tell GS, Vollset SE, Nygård H, Ueland PM. Plasma total homocysteine and hospitalizations for cardiovascular disease. Arch Intern Med 2002;162:1374 81. Nygård O, Nordrehaug JE, Refsum H, ym. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary heart disease. N Engl J Med 1997;337:230 6. Schnyder G, Roffi M, Flammer Y, ym. Effect of homocysteine-lowering therapy with folic acid, vitamin B 12, and vitamin B 6 on clinical outcome after percutaneous coronary intervention. JAMA 2002; 288:973 9. Schwab U, Törrönen A, Toppinen L, ym. Betaine supplementation decreases plasma homocysteine concentrations but does not affect body weight, body composition or resting energy expenditure of human subjects. Am J Clin Nutr 2002;76:961 7. Silaste M-L, Rantala M, Alfthan G, Aro A, Kesäniemi YA. Plasma homocysteine concentration is decreased by a diet-induced increase in serum folate concentration. Br J Nutr 2003;89:295 301. Silberberg JS, Crooks RL, Wlodarczyk JH, Fryer JL. Association between plasma folate and coronary disease independent of homocysteine. Am J Cardiol 2001;87:1003 4. The Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic vascular disease and stroke. A meta-analysis. JAMA 2002; 288:2015 22. Wald DS, Bishop L, Wald NJ, ym. Randomized trial of folic acid supplementation and serum homocysteine levels. Arch Intern Med 2001; 161:695 700. Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ 2002;325:1202 8. Voutilainen S, Lakka TA, Hämelahti P, Lehtimäki T, Poulsen HE, Salonen JT. Plasma total homocysteine and the risk of acute coronary events: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. J Intern Med 2000;248:217 22. ANTTI ARO, LKT, professori antti.aro@ktl.fi Kansanterveyslaitos, terveyden ja toimintakyvyn osasto Mannerheimintie 166 00300 Helsinki 1135