Witold Mazur, Tarja Laitinen ja Vuokko Kinnula KATSAUS Keuhkoahtaumataudin kliiniset alatyypit Keuhkoahtaumatauti (COPD) on etenevä tulehduksellinen keuhkosairaus, joka ahtauttaa keuhko putkia pysyvästi ja tuhoaa keuhkokudosta. Tauti diagnosoidaan ja luokitellaan eri vaikeusasteisiin spirometriassa todetun bronkusobstruktion perusteella. Yksilötasolla spirometrian tulos korreloi huonosti potilaan oireisiin, fyysiseen suorituskykyyn, elämänlaatuun, pahenemisvaiheiden lukumäärään ja kuolemanriskiin. Krooninen tulehdus voi laukaista monenlaisia patologisia molekyylitason reaktioita, jotka puolestaan johtavat eroihin potilaiden oireissa ja löydöksissä. Osalla potilaista taudinkuvaa hallitsevat taudin toistuvat pahenemisvaiheet, osalla monet liitännäissairaudet ja kakeksia. Viime vuosina COPD:n alatyyppien merkitys on kasvanut hoitolinjavalinnoissa. Taudin kliinisesti tärkeimpiä ilmenemismuotoja ovat krooninen keuhkoputkitulehdus, toistuvat pahenemisvaiheet, sekamuotoinen astma-copd ja emfyseema; näiden perusteella tauti voidaan jakaa alatyyppeihin. Oikealla hoidolla vaikutetaan sairauden kulkuun, lisätään potilaan elinvuosia ja parannetaan hänen toimintakykyään. Keuhkoahtaumatauti (COPD, chronic obstructive pulmonary disease) syntyy hengitysteiden kroonisen tulehduksen seurauksena. Tulehduksen laukaisevat hengitysteihin tunkeutuneet vahingolliset hiukkaset ja kaasut. Altistumisen lisäksi kroonista tulehdusreaktiota ohjaavat ja sen voimakkuutta säätelevät muun muassa monet geneettiset tekijät, minkä vuoksi sairastuvuudessa ja sairauden oireissa ja löydöksissä ilmenee vaihtelua. Krooninen tulehdus aiheuttaa oksidanttien ja antioksidanttien sekä proteaasien ja anti pro teaasien välisen epätasapainon. Seurauksena tästä kehittyy hyvin erityyppisiä muutoksia sekä hengitysteissä (epiteelisolujen lisääntyminen, rauhassolujen hypertrofia, pikarisolujen metaplasia) että keuhkokudoksessa (keuhkorakkuloiden, bronkiolien ja verisuonten tuhoutuminen, paikallinen fibroosi) (KUVA 1). Kudosvauriot vaihtelevat saman henkilön keuhkojen eri alueilla ja potilaittain. Tähän asti COPD-diagnoosi on perustunut yksinomaan spirometriassa todettuun, pääosin korjautumattomaan obstruktioon (Keuhkoahtaumatauti: Käypä hoito suositus 2009). Jo jonkin aikaa on tiedetty, että yksilötasolla obstruktio yksinään kuvastaa huonosti taudin patofysiologiaa, hoitovastetta ja ennustetta sekä sairauteen liittyvää kuolleisuutta. Tästä huolimatta kaikkien potilaiden lääkehoito on perustunut kansainvälisissä ja kansallisissa hoitosuosituksissa bronkusobstruktioon riippumatta muusta taudinkuvasta. Vasta viime vuonna kansainvälinen asiantuntijapaneeli (Vestbo ym. 2012) (www.goldcopd.com) huomioi taudin pahenemisvaiheet (eksaserbaatiot) ja liitännäissairaudet (KUVA 2). Kun COPD vähitellen ymmärretään keuhkoputkiahtaumaa laajemmaksi, monia elinryhmiä vaurioittavaksi oireyhtymäksi, luodaan mahdollisuudet nykyistä tarkempaan diagnostiikkaan ja hoitoon. COPD:n kliinisillä alatyypeillä viitataan sairauden tiettyjen piirteiden korostumiseen. COPD:n klassiset tautimuodot pink puffer ja blue bloater on kuvattu jo 1950-luvulla (Thorax 1959), mutta vasta nyt niiden patofysiologiset, eri oireisiin johtavat erot tunnetaan paremmin (taulukko 1). COPD:n diagnostiikka on yleensä pohjautunut lähes yksinomaan hengitysfysiologiaan. Parantuneiden kuvantamistutkimusten myötä COPD on saamassa uudet kasvot. Ohut leike tietokonetomografia (HRCT, high-resolution computer tomography) on paljastanut merkittäviä kvantifioitavissa olevia muutoksia, joilla 127 = Toimitus suosittelee erityisesti opiskelijoille Duodecim 2013;129:127 36
KATSAUS Yksilölliset tekijät Saasteet, biomassasavu Saasteet Alveoliseinämien tuhoutuminen Keuhko- tai sidekudoksen vaurio Apoptoosi Autofagia Tulehdus Oksidanttien ja antioksidanttien sekä proteaasien ja antiproteaasien epätasapaino Sileän lihaskudoksen hypertrofia Poikkeava korjausprosessi (hengitystiefibroosi) Vasta-aineiden tuotanto (autoimmuunireaktio) Paikallinen ja yleistynyt tulehdus Ennenaikainen vanheneminen (senesenssi) Endoteelin vaurio Endoplasmisen retikulumin ja mitokondrioiden toimintahäiriö COPD Kuva 1. Nykykäsitys COPD:n patofysiologisista mekanismeista. 128 tulevaisuudessa tulee todennäköisesti olemaan merkittävä rooli COPD:n vaikeusastetta ja alatyyppiä arvioitaessa. Vielä löydökset eivät ole päivittäisdiagnostiikkaa, mutta tutkimustyö on jo nyt muuttanut käsitystämme COPD:stä. COPD, jolle on ominaista krooninen keuhkoputkitulehdus COPD:n ensioireita voivat olla yskä, limannousu ja kroonisen keuhkoputkitulehduksen kehittyminen. Määritelmän mukaan kroonisessa bronkiitissa yskää ja limannousua esiintyy vähintään kolme kuukautta vuodessa ainakin kahtena peräkkäisenä vuotena. Tupakoinnin aiheuttaman ärsytyksen ohella oireita voivat aiheuttaa toistuva altistuminen allergeeneille, muille orgaanisille tai epäorgaanisille hiukkasille, saasteille tai mikrobeille. Kroonisessa bronkiitissa suurten keuhkoputkien lima rauhaset lisääntyvät ja hengitysteiden värekarvalliset solut korvautuvat vähitellen limaa erittävillä pikarisoluilla. Keuhkoputken limakalvomuutokset ovat korjautuvia, ja ennuste on yleensä hyvä. Jos ärsytys kuitenkin edelleen jatkuu, muutokset saatavat edetä ja potilaalle kehittyy kroonisen limaisuuden rinnalle korjautumaton obstruktio. Näyttö kroonisen keuhkoputki tulehduksen etenemisestä COPD:ksi perustuu ainoastaan epidemiologiseen näyttöön. Suomessa vuonna 1995 tehdyssä poikkileikkaustutkimuksessa Pohjois-Suomen aikuisväestöstä 10 %:lla esiintyi kroonista bronkiittia ja heistä puolella todettiin myös korjautumaton obstruktio (Pelkonen ym. 2006). Eurooppalaisten nuorten aikuisten seurantatutkimus paljasti, että krooninen keuhkoputkitulehdus kaksinkertaisti riskin sairastua COPD:hen seuraavien yhdeksän vuoden aikana (de Marco ym. 2009). Viime aikojen HRCT:hen perustuvat tutkimus tulokset viittaavat siihen, että krooninen keuhkoputkitulehdus liittyy erityisesti ilmateihin painottuvaan COPD:hen. Radiologisesti havaitaan ilmateiden ahtautuminen ja keuhkoputkiseinämän paksuuntuminen. Vauriota voi kehittyä pieniin, keskisuuriin tai suuriin keuhkoputkiin; emfyseemamuutokset tulevat esiin vasta pitkälle edenneessä sairaudessa. Ilmateiden Mazur W. ym.
Krooninen bronkiitti Astma Obstruktio Emfyseema COPD-potilaalla on vuosittain keskimäärin yhdestä neljään pahenemisvaihetta. Niiden yhteydessä oireet lisääntyvät akuutisti, niin että lääkitystä (kortikosteroidi- tai mikrobilääkekuuri) joudutaan väliaikaisesti tehostamaan tai potilaan on turvauduttava sairaalahoitoon hengitysvajauksen pahenemisen vuoksi (Celli ja Barnes 2007). Päinvastoin kuin tähän asti on luultu, taipumus pahenemisvaiheisiin on yksilöllinen eikä se määräydy niinkään sairauden vaikeusasteen mukaan. Kaikilla COPDpotilailla ei esiinny pahenemisvaiheita. ECLIPSE-seurantatutkimus osoitti, että lähes 40 %:lla vaikeaa tai erittäin vaikeaa COPD:tä sairastavista ei todettu vuoden aikana yhtään pahenemisvaihetta, kun taas yli 20 %:lla kes Hengitystietulehdus Yleistynyt tulehdus Oireet Suorituskyky Elämänlaatu Pahenemisvaiheet Ennuste COPD:n alatyyppien liitännäisilmiöitä Painon lasku (kakeksia) Lihavuus, diabetes Lihasatrofia, lihasdysfunktio Kardiovaskulaarinen tauti Masennus Osteoporoosi Syöpä Kuva 2. Hengitysteiden patofysiologisten prosessien, obstruktion ja tulehduksen sekä keuhkojen ulkopuolella yleistyneen tulehduksen yhteisvaikutukset taudin kehitykseen ja kulkuun COPD-potilaalla. Eri COPD-muodoissa sairauden tietyt piirteet korostuvat. kroonisen ahtautumisen kannalta olennaisimmat muutokset tapahtuvat bronkioleissa. Niiden pysyvä vaurioituminen aiheuttaa pienten ilma teiden obstruktion ja voimakkaan hengenahdistuksen. Kaikki COPD-potilaat eivät kärsi kroonisesta keuhkoputkitulehduksesta (Kim ym. 2011). Laajassa ECLIPSE-tutkimuksessa yli kahdentuhannen keskivaikeaa tai erittäin vaikeaa COPD:tä sairastavan potilaan aineistossa 35 %:lla havaittiin kroonista bronkiittia (Agusti ym. 2010). Mitä vaikeampi bronkusobstruktio todettiin, sitä tavallisempi oli krooninen keuhkoputkitulehdus. Seurantatutkimuksien valossa krooninen bronkiitti huonontaa potilaan ennustetta. Ainakin kolmessa tutkimuksessa lievää COPD:tä sairastavilla keuhkofunktioiden menetys oli nopeampaa, jos potilaalla havaittiin krooninen keuhkoputkitulehdus (Gerbase ym. 2008, de Marco ym. 2009). Lisäksi näillä potilailla todettiin enemmän oireita, pahenemisvaiheita ja liitännäissairauksia. Heidän terveydentilansa, elämänlaatunsa ja fyysinen suorituskykynsä oli muita heikompi. Myös lääkitysten ja terveydenhuollon palvelujen tarve oli lisääntynyt tässä potilasryhmässä. Kuolleisuuskin oli muita COPD:tä sairastavia suurempi (Ekberg-Jansson ym. 2001, Pelkonen ym. 2006, Gerbase ym. 2008, Agusti ym. 2010, Kim ym. 2011). COPD, jolle ovat ominaisia toistuvat pahenemisvaiheet 129 Keuhkoahtaumataudin kliiniset alatyypit
KATSAUS Taulukko 1. COPD:n tärkeimmät kliiniset alatyypit ja niitä kuvaavat piirteet ja ominaisuudet. COPD:n alatyyppi Taudinkuva Tyypilliset löydökset spirometriassa Muut diagnostiset löydökset, kuvantamislöydökset Lääkehoito Taudin kulku, ennuste COPD, jolle on ominaista krooninen keuhkoputkitulehdus Limainen yskä Hengenahdistus Syanoosi, hypoventilaatioon liittyvä hypoksemia ja hyperkapniataipumus Ventilaation ja perfuusion epäsuhta Ylipaino Perifeeriset turvotukset Polysytemia verenkuvassa Lähimpänä klassista blue bloater tyyppiä Normaalista vaikeaan vaihteleva obstruktiolöydös Dynaamisen restriktion (pienentynyt FVC) takia FEV1-FVC-suhde saattaa olla normaali Diffuusiokapasiteetti normaali tai lievästi pienentynyt HRTT*: Keuhkoputkien seinämän paksuuntuminen ja luumenin kapeutuminen Keuhkoparenkyymi normaali tai lievä emfyseema Taudin edetessä pitkävaikutteinen avaava lääkitys, vaikeassa tai erittäin vaikeassa taudissa inhaloitavan kortikosteroidin yhdistäminen Roflumilastia harkitaan, jos tauti on vaikea tai erittäin vaikea (spirometriakriteerein) ja ilmenee pahenemisvaiheita Johtaa usein bronkusobstruktion etenemiseen muita tautimuotoja voimakkaammin Usein liitännäissairauksia kuten sydänsairaus, metabolinen oireyhtymä, uniapnea Pitkäkestoinen mikrobilääkehoito Happihoito COPD, jolle ovat ominaisia toistuvat pahenemisvaiheet Taipumus hengitystieinfektioihin Yleistynyt tulehdus Usein kroonisen bronkiitin piirteet Usein vaikea tai erittäin vaikea obstruktio HRTT-löydökset kuten edellä Yhdistelmähoito Roflumilasti, kuten edellä Pitkäkestoinen mikrobilääkehoito Nopea hyppäyksittäinen bronkusobstruktion eteneminen, muita COPDmuotoja huonompi ennuste Sekamuotoinen astma-copd Vaihteleva Usein mukana allergia Korjautuvan hengitysteiden obstruktion (positiivinen tulos bronkodilataatiokokeessa) rinnalla korjautumaton hengitystieobstruktio Lisääntynyt keuhkoputkien supistumisherkkyys Astmapainotteinen hoito Yleensä saadaan hyvä vaste inhalaatiosteroidiin tai yhdistelmähoitoon Ennuste astmaa huonompi Lisääntynyt pahenemisvaiheiden riski Emfyseemavaltainen COPD Kuivaa yskää Vaikea (rasitus)hengenahdistus Alipaino, kakeksia Lihasatrofia, lihasdysfunktio (muscle wasting) Pitkittynyt uloshengitys (kompensatorinen hyperventilaatio) Ei ihosyanoosia (veren happipitoisuus usein jopa normaali) Lähimpänä klassista pink puffer tyyppiä Korjautumaton obstruktio, hengitysteiden kollapsitaipumus Dynaamisen restriktion (pienentynyt FVC) takia FEV1-FVC-suhde saattaa olla normaali HRTT:ssä usein ylälohkopainotteinen emfyseema, hyperinflaatio ja ilmansalpaus Pieni diffuusiokapasiteetti (lisääntynyt TLC** ja RV***) Kehopletysmografiassa ( body box ) ilmansalpaus ja hyperinflaatio Bronkodilatoiva lääkitys Keuhkojen tilavuudenpienennysleikkaus valikoiduille potilaille Kajoamaton ventilaatiotuki Huono suorituskyky ja rasituksensieto sekä voimakas rasitushengenahdistus, joihin usein myötävaikuttaa sydämen diastolinen dysfynktio Mahdollinen limaisuus huonontaa ennustetta *HRTT = ohutleiketietokonetomografia, **TLC = keuhkojen kokonaiskapasiteetti, ***RV = jäännöstilavuus Dynaaminen restriktio: obstruktioon liittyvä tilavuusvaje, jossa FVC on vähentynyt mutta VC on normaali. Yhdistelmähoito: hengitettävän kortikosteroidin ja pitkävaikutteisen sympatomimeetin yhdistelmä samassa inhalaatiolaitteessa. Mazur W. ym.
kivaikeaa tautia potevista pahenemisvaiheita oli toistuvasti. Jos potilaalla esiintyy vähintään kaksi erillistä (vähintään 4 viikkoa pahenemisvaiheiden välillä) pahenemisvaihetta vuodessa, hänen katsotaan sairastavan COPD-muotoa, jolle ovat ominaisia toistuvat pahenemisvaiheet (Hurst ym. 2010). Yksi mahdollinen tekijä toistuvien pahenemisvaiheiden aiheuttajana on hengitysteiden mikrobikolonisaatio. Uudet tutkimusmenetelmät eivät perustu bakteerien viljelyyn, vaan mikrobiflooran erot tunnistetaan sekvensoimalla. Ne mahdollistavat aikaisempaa yksityiskohtaisemman analyysin. Tuoreessa tutkimuksessa on osoitettu, että terveiden tupakoimattomien ja tupakoivien henkilöiden ilmateiden bakteerikannat eroavat merkitsevästi niistä bakteereista, jotka kolonisoivat vaikeaa COPD:tä sairastavan keuhkot (Sze ym. 2012). Bronkuspuuston bakteerikannan monimuotoisuus vähenee, ja tietyt mikrobit saavat ylivallan. Ne ylläpitävät tulehdusta ja aiheuttavat mikrovaurioita hengitystie-epiteeliin. Tämä voi johtaa akuutteihin ala hen gi tystie infek tioihin ja laukaista samalla COPD:n pahenemisvaiheen. Toistuvat infektiot pahentavat noidankehämäisesti keuhkovaurioiden etenemistä ja bronkiektasioiden syntyä (Martinez-Garcia ym. 2011). Tämä tautimuoto on yhdistetty myös tiettyihin liitännäissairauksiin, kuten masennukseen, sepelvaltimotautiin ja ruokatorven refluksitautiin (Pinto-Plata ym. 2007, Stark ym. 2009). Verrattuna muihin COPD:n alatyyppeihin tässä tautimuodossa kuolleisuus on lisääntynyt bronkusobstruktion vaikeudesta riippumatta (KUVA 3) (Wedzicha ja Seemungal 2007). Sekamuotoinen astma-copd Pitkään kestänyt vaikea tai huonosti hoidettu astma on pysyvän bronkusobstruktion kehittymisen tunnettu riskitekijä. Keski-iän ohittaneilla potilailla pitkään jatkunut tupakointi muuttaa astman ilmenemismuotoa ja lääkevastetta sekä vaikeuttaa astman ja COPD:n välistä erotusdiagnostiikkaa. Nykyiset COPD:n hoitosuositukset jättävät etiologiset tekijät sairauden synnyssä täysin huomiotta. Huonontunut elämänlaatu Kiihtynyt keuhkofunktioiden heikentyminen Lisääntynyt kuolleisuus Pahenemisvaiheet Lisääntynyt riski joutua sairaalaan Nopeampi taudin eteneminen Lisääntynyt yleistynyt tulehdus Kuva 3. COPD:n pahenemisvaiheen monitasoinen vaikutus potilaaseen, taudin kulkuun ja tiettyihin lopputulemiin (Wedzicha ja Seemungal 2007). Sekamuotoisella astma-copd:llä tarkoitetaan tilaa, jossa potilaalla on astman kriteerit täyttävän korjautuvan hengitysteiden ahtauman ohella kliininen COPD (Gibson ja Simpson 2009). Taudin pääkomponentti on merkityksellinen hoitolinjauksia tehtäessä. Anamneesi on avainasemassa. Samanaikainen emfyseema puhuu COPD:n puolesta, kun taas perifeerisen veren eosinofilia tai yskösten eosinofilia, nenäpolypoosi, krooninen nuha, hengitystieallergiat, seerumin suurentunut kokonais-ige-pitoisuus ja muut atopian merkkiaineet puhuvat astman puolesta. COPD-potilaan hyperreaktiivisuus liittyy toistuviin pahenemisvaiheisiin ja lisääntyneeseen kuolleisuuteen, ja se voi viitata sekamuotoiseen alatyyppiin. Vielä on epäselvää, onko sekamuoto oma sairausentiteettinsä vai onko kyseessä kahden tavallisen sairauden yhtäaikainen esiintyminen. Näiden potilaiden keuhkofunktioiden menetys on tupakointihistoriaan nähden nopeampaa ja toistuvien ja vakavien pahenemisvaiheiden lukumäärä suurempi kuin potilailla, jotka sairastavat pelkkää COPD:tä (Hardin ym. 2011). Ero pahenemisvaiheiden lukumäärissä havaitaan kaikissa sairauden vaikeusasteissa. Lisäksi näiden potilaiden elämänlaatu on huonompi, heille kertyy enemmän sairauspäiviä ja he kuluttavat enemmän 131 Keuhkoahtaumataudin kliiniset alatyypit
KATSAUS 132 YDINASIAT 88COPD:n monimuotoisuus vaikuttaa merkitsevästi taudin ennusteeseen ja hoitovasteeseen. 88COPD:n kliinisesti tärkeimmät ilmenemismuodot ovat krooninen keuhkoputkitulehdus, toistuvat pahenemisvaiheet, sekamuotoinen astma-copd ja emfyseema. 88Tupakoinnin lopettaminen on tärkein osa hoitoa kaikissa COPD:n alatyypeissä. 88Liikunnallinen kuntoutus on keskeisessä osassa kaikissa tautimuodoissa suorituskyvyn ylläpitämiseksi ja hengenahdistuksen hallitsemiseksi. 88Lääkehoito tulee suuntautumaan yhä voimakkaammin taudin alatyypin mukaan. 8 8 Liitännäissairauksien hoito on keskeinen osa COPD:n hoitoa. terveyspalveluita verrattuna ikäisiinsä astmatai COPD-potilaisiin keskimäärin (Hardin ym. 2011, Kauppi ym. 2011). Yleensä sekamuotoista tautia sairastavat on jätetty pois kliinisistä lääketutkimuksista. Tämä on merkittävä ongelma, sillä sekamuotoinen astma-copd on tavallinen: 50 60-vuotiaiden obstruktiivista hengitystiesairautta potevien joukossa esiintyvyys on noin 20 %. Osuus kasvaa sitä mukaa, mitä iäkkäämmistä koostuvaa potilasryhmää tarkastellaan (Gibson ym. 2010). Yli 70-vuotiaiden joukossa osuus on jo lähes 40 %. Osuuden suurentumisen syyt vanhenevissa ikäluokissa ovat epäselviä. Kognitiivisten taitojen huononeminen iän myötä voi korostaa riittämättömän lääkityksen merkitystä tai ikääntyessä lisääntyviä lääkehaittoja. Vaikka toistuvia pahenemisvaiheita aiheuttava tautimuoto näyttäisi olevan oma COPDalatyyppinsä, myös kroonisesta keuhkoputkitulehduksesta kärsivillä COPD-potilailla ja sekamuotoista astma-copd:tä sairastavilla on taipumusta toistuviin pahenemisvaiheisiin. Emfyseemavaltainen COPD Emfyseemalla tarkoitetaan keuhkokudoksen tuhoutumista mukaan lukien keuhkorakkulat, verisuonet ja bronkiolit (McDonough ym. 2011). Perifeerisen keuhkokudoksen tuhoutumisen lisäksi muita tyypillisiä löydöksiä emfyseemavaltaisessa COPD-muodossa ovat pienten hengitysteiden fibrotisoituminen ja lymfaattisen solukon kertymät (Hogg ym. 2004). Vanhassa luokittelussa pink puffer edusti tätä tautimuotoa, johon liittyy vähäinen liman eritys, keuhkofunktioihin suhteutettuna voimakas hengenahdistus ja taudin edetessä lihasmassan väheneminen ja kakeksian synty. COPD-termi otettiin käyttöön 1970-luvulla, ja jo silloin emfyseemaa aiheuttavaa tautimuotoa pidettiin omana alatyyppinään. Emfyseemavaltaisen COPD:n tunnetuin syy on periytyvä alfa 1 -anti trypsiinin (AAT) puutos. Entsyyminpuutos selittää kuitenkin vain murto-osan COPD:istä, arviolta 2 %. Vaikka ICD-10-tautiluokituksesta löytyy edelleen emfyseeman diagnoosi, nykysuositusten mukaan sitä ei tulisi käyttää kliinisenä diagnoosina millekään COPD-potilasryhmälle (Vestbo ym. 2012). Emfyseema on tavallisesti histopatologinen löydös, mutta HRTT:n myötä diagnoosi voidaan perustaa myös radiologisiin löydöksiin. Emfyseemankin vaikeusaste, sijainti suhteessa eri lohkoihin (sentri- ja panlobulaarinen sekä paraseptaalinen emfyseema) ja alatyypit voidaan todentaa luotettavasti radiologisesti. HRTT:llä voidaan diagnosoida alkava emfyseema henkilöllä, jonka keuhkofunktiot ovat vielä normaalit. Myös taudin eteneminen pystytään toteamaan luotettavammin HRTT:n avulla kuin keuhkofunktiomuutoksien perusteella. Tuoreiden HRTTtutkimusten perusteella lievää emfyseemaa esiintyy myös tupakoimattomassa väestössä, eivätkä tulokset tue käsitystä, jonka mukaan emfyseemavaltainen tautimuoto liittyisi vain AAT:n puutteeseen (Mohamed Hoesein ym. 2011). Nykyään keuhkosairauksien erikoissairaanhoidossa tämä COPD-muoto diagnosoidaan diffuusiokapasiteettitutkimuksella. Diffuusiokapasiteetin pienentyminen ei kuitenkaan Mazur W. ym.
ole spesifinen löydös emfyseemalle, vaan tulokseen voivat vaikuttaa muut kaasunvaihtoa vaikeuttavat tekijät, esimerkiksi sydämen vajaatoiminta. Diffuusiokapasiteettitutkimus ei myöskään kuulu tutkimusvalikoimaan perusterveydenhuollossa, missä suurin osa COPDdiagnooseista tehdään. Tästä COPD:n alatyypistä on saatavilla vain vähän kliinisiä tutkimuksia, ja useimmat julkaisut perustuvat yksinomaan Yhdysvalloissa tehtyyn National Emphysema Treatment Trial (NETT) tutkimukseen. Aineisto koostui pienestä otannasta COPD-potilaita, joille oli kehittynyt vaikea emfyseemavaltainen tauti (Criner ym. 2011). Kirjallisuuden mukaan tämän tautimuodon esiintyvyyden arvellaan olevan aikuisväestössä 4 6 %:n luokkaa. Tulos perustuu keuhkojen diffuusiokapasiteettitutkimukseen. Arviot esiintyvyydestä tarkentunevat lähivuosina HRTT-tutkimuksien myötä. HRTT on mahdollistanut uusia mielenkiintoisia tutkimusasetelmia, jotka liittyvät muun muassa tupakoinnin lopettamiseen. Neljän vuoden seuranta paljasti, kuinka hengitysteiden tulehdus ja emfyseemamuutoksien eteneminen jatkuivat tupakoinnin lopettamisesta huolimatta (Miller ym. 2011). Hengenahdistus on COPD:ssä ja erityisesti emfyseemavaltaisessa taudissa keskeinen oire. Subjektiivisesti arvioitu hengenahdistus korreloi useisiin kliinisesti merkittäviin mittareihin (esim. toimintakykyyn, elämänlaatuun ja pahenemisvaiheisiin) paremmin kuin uloshengityksen sekuntikapasiteetti (FEV 1 ). Vaikeassa emfyseemassa voidaan spirometriassa havaita kollapsitaipumus, joka johtuu keuhkojen alveoli tason rakenteiden tuhoutumisesta. Lisäksi bronkodilataatiovaste on usein heikko tai se saattaa puuttua kokonaan. Emfyseemaan liittyy vähentyneen diffuusion lisäksi keuhkojen suurentunut kokonaiskapasiteetti (TLC), suurentunut jäännös- ja ansailman tilavuus (hyperinflaatio, vitaalikapasiteetti eli VC on suurempi kuin nopea vitaalikapasiteetti eli FVC) sekä pienentynyt sisäänhengityksen varatila. Rasituksensietoa heikentävä hyper inflaatio on itsenäinen kuoleman riskitekijä COPD:ssä. Siihen liittyy usein poikkeuksellisen pieni painoindeksi merkkinä kakeksiasta ja huonommasta ennusteesta. Limaisuus heikentää ennustetta edelleen. Monet huonon ennusteen riskitekijät COPD:ssä liittyvät nimenomaan emfyseemaan. COPD:n alatyypit hoidon suunnittelussa Tautimuodosta riippumatta kaikkien COPDpotilaiden hoidon ytimessä ovat tupakoinnin lopettaminen ja kuntoliikunta. COPD:n tavallisimpia oireita ovat hengenahdistus ja heikentynyt rasituksen sieto. Tämän takia potilaat usein välttävät fyysistä rasitusta, ja siksi heidän fyysinen suorituskykynsä edelleen heikkenee. Näin syntyvä noidankehä saattaa olla syy siihen, miksi keuhkopotilaat liikkuvat monia muita kroonisia sairauksia potevia vähemmän ja miksi potilaan voi olla vaikea erottaa hengästymistä hengenahdistuksesta. Liikunta parantaa fyysistä suorituskykyä ja elämänlaatua sekä vähentää sairaalahoitoja, sairauden pahenemisvaiheita ja kuolleisuutta (Vestbo ym. 2012). Tähän saakka kaikkia COPD-muotoja on hoidettu samoilla lääkeyhdistelmillä. Näitä ovat ensisijaisesti lyhyt- ja pitkävaikutteiset keuhkoputkia laajentavat antikolinergiset tai sympatomimeettiset valmisteet. Bronkusobstruk tion vaikeutuessa yhdistelmään on lisätty hengitettävä kortikosteroidi (taulukko 2). Tämä käytäntö pohjautuu kansainvälisiin lääketutkimuksiin, joissa COPDpotilaiden sisäänottokriteerit ovat perustuneet ai noastaan keuhkofunktiolöydöksiin ja tupakointi histo riaan. Lääketutkimusten tulokset on sittemmin viety kansainvälisiin ja kansallisiin hoitosuosituksiin. Tutkimusasetelma on saattanut olla osasyyllinen siihen, että joidenkin lääkevalmisteiden tehoa ei ole kyetty osoittamaan suurissakaan kolmannen vaiheen tutkimuksissa. Samasta syystä nykyisiä hoitosuosituksia noudatettaessa esimerkiksi emfyseemavaltaista COPD:tä ylihoidetaan hengitettävällä kortikosteroidilla ja sekamuotoista astma-copd:tä puolestaan alihoidetaan, kun potilaille ei anneta tulehdusta hillitsevää hengitettävää kortikosteroidia tai sitä annetaan liian pieniä annoksia (Lee ym. 2010). Em 133 Keuhkoahtaumataudin kliiniset alatyypit
KATSAUS Taulukko 2. Vakaassa COPD:ssä ja pitkäaikaishoidossa yleisimmin käytettävät lääkkeet ja näyttö niiden tehosta (Keuhkoahtaumatauti: Käypä hoito -suositus 2009, Vestbo ym. 2012). Lääkeryhmä ja sen edustajat Vaikutusmekanismi Käyttötapa Näytönaste* Muskariinireseptorin salpaaja, pitkävaikutteinen tiotropium Bronkodilatoiva Inh. x 1/vrk A Beeta-2-agonistit formoteroli salmeteroli indakateroli Kortikosteroidi + beeta-2-agonisti beklometasoni-formoteroli budesonidi-formoteroli flutikasoni-salmeteroli Metyyliksantiinijohdos teofylliini Bronkodilatoiva Inh. x 2/vrk Inh. x 2/vrk Inh. x 1/vrk Anti-inflammatorinen ja bronkodilatoiva Inh. x 2 Inh. x 2 Inh. x 2 Bronkodilatoiva (heikko anti-inflammatorinen vaikutus) Tabletti p.o. x 1 2/vrk A A B (C) Fosfodiesteraasi 4:n estäjä roflumilasti Anti-inflammatorinen Tabletti p.o. x 1/vrk *A = näyttö perustuu useasta satunnaistetusta kliinisestä tutkimuksesta tai meta-analyysista saatuun tietoon, B = näyttö perustuu yhteen satunnaistettuun kliiniseen tutkimukseen tai useampaan, jos tulokset eivät ole yhteneviä, C = näyttö perustuu pieniin satunnaistamattomiin tutkimuksiin tai asiantuntijoiden konsensusmielipiteeseen B 134 fyseemavaltaisessa taudissa paras hoitotulos voidaan savuttaa tilavuudenpienennysleikkauksella tai bronkoskopiassa asennettavilla takaiskuventtiileillä. Ne sulkevat keuhkojen huonosti hengittävät alueet sekä parantavat potilaan keuhkokapasiteettia ja ventilaatioperfuusiosuhdetta. Toimenpiteet saattavat parantaa potilaan toimintakykyä erityisesti silloin, kun emfyseemamuutokset ovat paikantuneet keuhkojen yläosiin. Toistuvista pahenemisvaiheista kärsivälle potilasryhmälle tulisi harkita nykyisistä hoitosuosituksista poikkeavaa mikrobilääkekäytäntöä. Muuhun hoitoon liitetyn pitkäkestoisen mikrobilääkehoidon hyödystä on näyttöä COPD:n pahenemisvaiheiden estossa taudin vaikeusasteesta riippumatta (Albert ym. 2011). Moksifloksasiini, erytromysiini ja hengitettävä tobramysiini ovat vähentäneet pahenemisvaiheiden määrää merkitsevästi; tobramysiini vähensi niitä jopa 42 % suun kautta otettavaan mikrobilääkkeeseen ja lumelääkkeeseen verrattuna (Dal Negro ym. 2008, Seemungal ym. 2008, Sethi ym. 2010). Tuoreessa katsauksessa suositellaan pahenemisvaiheiden estohoidoksi atsitromysiiniä (250 mg kolme kertaa viikossa) potilaille, joiden QT-aika ja kuulo ovat normaalit ja joilla ysköksen mykobakteeriviljelytulos on negatiivinen (Wenzel ym. 2012). Mikrobilääkkeet näyttäisivät olevan tehokkaita myös COPD-muodossa, johon liittyy krooninen keuhkoputkitulehdus ja bakteerikolonisaatio. Antimikrobisten vaikutusten lisäksi makrolideilla voi olla COPD:ssä suotuisia tulehdusta hillitseviä ja immunomodulatorisia vaikutuksia (Martinez ym. 2008). Laajat kliinis-epidemiologiset aineistot ovat osoittaneet hengitettävien kortikosteroidien (pitkävaikutteiseen sympatomimeettiin tai antikolin ergiin yhdistettynä) hyödyn pahenemisvaiheiden ehkäisyssä (Szafranski ym. 2003, Barr ym. 2006, Calverley ym. 2007). Kliiniseen käyttöön on saatu ensimmäinen COPD:n tautimuotospesifinen valmiste eli fosfodiesteraasi 4:n estäjä roflumilasti (Rabe 2011). Kyseessä on steroideihin kuulumaton anti-inflammatorinen valmiste, joka hillitsee sekä systeemistä että keuhkoissa esiintyvää tulehdusta. Se on hyväksytty pahenemisvaiheiden ehkäisyyn potilaille, jotka kärsivät vaikeasta tai erittäin vaikeasta bronkiittivaltaisesta COPD:stä ja joilla on toistuvia pahenemisvaiheita (Vestbo ym. 2012). Valmistetta tulee käyttää keuhkoputkia laajentavan hoidon lisänä. Mazur W. ym.
Nykytiedon mukaan COPD:lle ominainen tulehdus ja oksidatiivinen stressi eivät rajoitu yksistään keuhkoihin vaan ne esiintyvät kaikkialla elimistössä. COPD:n onkin esitetty olevan pelkän keuhkosairauden sijasta systeemisairaus. Joillakin COPD-potilailla tulehduksen biomerkkiaineiden, esimerkiksi CRP:n ja fibrinogeenin, pitoisuudet veressä ovat suurentuneet pysyvästi, ja heidän katsotaan sairastavan omaa COPD-muotoaan, jolle on ominaista krooninen yleistynyt tulehdus. Siihen liittyy taipumus toistuviin pahenemisvaiheisiin, etenevä kakeksia ja lisääntynyt kuolleisuus (Agusti ym. 2012). Tässä potilasryhmässä oikealla ravinnolla on vaikutusta taudin ennusteeseen. COPD:tä potevat ovat usein monisairaita. COPD-potilaan liitännäissairauksien diagnostiikka ja hoito noudattavat samoja periaatteita kuin niillä, jotka eivät sairasta tätä tautia. Kaikki hoidot toteutetaan ensisijaisesti perusterveydenhuollossa. Tavallisia liitännäissairauksia ovat sydänsairaus, aikuistyypin diabetes, osteoporoosi, metabolinen oireyhtymä, uniapnea, ruokatorven refluksitauti ja keuhkosyöpä. Myös masennus, ahdistushäiriöt ja addiktiosairaudet ovat yleisiä. COPD:hen liittyy kohonnut keuhkoverenpaine ja pienellä osalla potilaista oikean puolen lisääntynyt kuormitus. He hyötyvät kotihappihoidosta ja diureeteista. COPD-potilaan sydämen vajaatoiminta tunnetaan vielä huonosti. Erityisesti emfyseemavaltaiseen tautiin liittyy sydämen diastolinen vajaatoiminta. Hyperinflaation tehokas hoito tilavuudenpienennysleikkauksella tai lääkkeillä ja kajoamattomalla hengitystuella voi hidastaa myös sydänsairauden etenemistä ja ehkäistä sydämen vajaatoiminnan pahenemista. Kokonaisvaltaisen hoidon tulisi olla oireita vähentävää, elämänlaatua parantavaa sekä pahenemisvaiheiden ehkäisyyn suunnattua. Lopuksi COPD aiheuttaa huomattavat kulut terveydenhuollolle, vaikka se on ehkäistävissä ja hoidettavissa oleva sairaus. Kyseessä on edelleen alidiagnosoitu tauti. Oireettomana tai vähäoireisena se jää usein helposti toteamatta, kunnes sairaus on edennyt jo pitkälle ja aiheuttaa potilaalle pysyvän vamman. COPD:n diagnoosi perustuu edelleen spirometriaan, mutta keuhkofunktioiden arviointi yksinään ei riitä arvioimaan sairauden vaikutusta potilaan suorituskykyyn. Niin sanottu BODE-indeksi on ensimmäinen yritys määritellä COPD:n elinvauriot entistä laajemmin. Indeksissä otetaan huomioon bronkusobstruktion lisäksi painoindeksi (erityisesti laihtuminen), kuuden minuutin kävelytestin tulos (suorituskyky ja lihasvoima) sekä subjektiivinen hengenahdistuksen tunne (Celli ym. 2004). COPD:n hoidossa on edelleen tärkeintä, että potilas lopettaa tupakoinnin, koska tällä on positiivinen vaikutus sairauden kulkuun myös taudin myöhäisemmissä vaiheissa. Keuhkofunktioita säilyttävänä, hyvää elämänlaatua ylläpitävänä ja riskejä vähentävänä tekijänä liikunnan ja liikunnallisen kuntoutuksen rooli on vahvistunut. Oikealla lääkehoidolla voidaan hillitä pienten ilmateiden tulehdusta, vähentää limanmuodostusta, ehkäistä pahenemisvaiheita ja laajentaa hengitysteitä. Liitännäissairauksien huolellinen diagnostiikka ja hoito ovat oleellinen osa potilaan hoitoa. Suuntaamalla hoidot oikein voidaan parantaa COPD-potilaan toimintakykyä, vähentää sairaalahoitoja ja lisätä odotettavissa olevia elinvuosia samassa suhteessa kuin mitä olemme viime vuosikymmeninä nähneet tapahtuvan sydän- ja verisuonisairauksissa. WITOLD MAZUR, dosentti, keuhkosairauksien ja allergologian erikoislääkäri HYKS, Keuhkosairauksien klinikka, Meilahden sairaala TARJA LAITINEN, professori, ylilääkäri TYKS ja Turun yliopisto, Keuhkosairauksien klinikka VUOKKO KINNULA, professori Sidonnaisuudet Witold Mazur: Asiantuntijapalkkio (Leiras), Luentopalkkio (Boehringer Ingelheim, Leiras, Mediverkko, Novartis, Pfizer), Koulutus/ kongressikuluja yrityksen tuella (Leiras) Tarja Laitinen: Asiantuntijapalkkio (Almirall, Boehringer Ingelheim, GSK, Leiras, Novartis, Pfizer), Luentopalkkio (Almirall, Boehringer Ingelheim, GSK, Leiras, Novartis, Pfizer), Koulutus/ kongressikuluja yrityksen tuella (Almirall, Boehringer Ingelheim, GSK, Leiras, Novartis, Pfizer) 135 Keuhkoahtaumataudin kliiniset alatyypit
KATSAUS KIRJALLISUUTTA Agusti A, Calverley PM, Celli B, ym. Characterisation of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort. Respir Res 2010; 11:122. Agusti A, Edwards LD, Rennard SI, ym. Persistent systemic inflammation is associated with poor clinical outcomes in COPD: a novel phenotype. PLoS One 2012;7:e37483. Albert RK, Connett J, Bailey WC, ym. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011;365:689 98. Barr RG, Bourbeau J, Camargo CA, Ram FS. Tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease: A metaanalysis. Thorax 2006;61:854 62. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, ym. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356:775 89. Celli BR, Barnes PJ. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2007;29:1224 38. Celli BR, Cote CG, Marin JM, ym. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004;350:1005 12. Criner GJ, Cordova F, Sternberg AL, Martinez FJ. The National Emphysema Treatment Trial (NETT): Part I: Lessons learned about emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:763 70. Dal Negro R, Micheletto C, Tognella S, Visconti M, Turati C. Tobramycin nebulizer solution in severe COPD patients colonized with Pseudomonas aeruginosa: effects on bronchial inflammation. Adv Ther 2008;25:1019 30. de Marco R, Accordini S, Anto JM, ym. Long-term outcomes in mild/moderate chronic obstructive pulmonary disease in the European community respiratory health survey. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:956 63. Ekberg-Jansson A, Andersson B, Bake B, ym. Neutrophil-associated activation markers in healthy smokers relates to a fall in DL(CO) and to emphysematous changes on high resolution CT. Respir Med 2001;95:363 73. Gerbase MW, Soccal PM, Spiliopoulos A, Nicod LP, Rochat T. Long-term healthrelated quality of life and walking capacity of lung recipients with and without bronchiolitis obliterans syndrome. J Heart Lung Transplant 2008;27:898 904. Gibson PG, McDonald VM, Marks GB. Asthma in older adults. Lancet 2010; 376:803 13. Gibson PG, Simpson JL. The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it? Thorax 2009;64:728 35. Hardin M, Silverman EK, Barr RG, ym. The clinical features of the overlap between COPD and asthma. Respir Res 2011;12:127. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, ym. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004;350:2645 53. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, ym. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2010;363:1128 38. Kauppi P, Kupiainen H, Lindqvist A, ym. Overlap syndrome of asthma and COPD predicts low quality of life. J Asthma 2011;48:279 85. Keuhkoahtaumatauti. Käypä hoito suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Keuhkolääkäriyhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 1999 [päivitetty 16.11.2009]. www. kaypahoito.fi Kim V, Han MK, Vance GB, ym. The chronic bronchitic phenotype of COPD: an analysis of the COPDGene study. Chest 2011;140:626 33. Lee JH, Lee YK, Kim EK, ym. Responses to inhaled long-acting beta-agonist and corticosteroid according to COPD subtype. Respir Med 2010;104:542 9. Martinez FJ, Curtis JL, Albert R. Role of macrolide therapy in chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2008;3:331 50. Martinez-Garcia MA, Soler-Cataluna JJ, Donat Sanz Y, ym. Factors associated with bronchiectasis in patients with COPD. Chest 2011;140:1130 7. McDonough JE, Yuan R, Suzuki M, ym. Small-airway obstruction and emphysema in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2011;365:1567 75. Miller M, Cho JY, Pham A, Friedman PJ, Ramsdell J, Broide DH. Persistent airway inflammation and emphysema progression on CT scan in ex-smokers observed for 4 years. Chest 2011;139:1380 7. Mohamed Hoesein FA, de Hoop B, Zanen P, ym. CT-quantified emphysema in male heavy smokers: associ ation with lung function decline. Thorax 2011;66:782 7. Pelkonen M, Notkola IL, Nissinen A, Tukiainen H, Koskela H. Thirty-year cumulative incidence of chronic bronchitis and COPD in relation to 30-year pulmonary function and 40-year mortality: a follow-up in middle-aged rural men. Chest 2006;130:1129 37. Pinto-Plata VM, Livnat G, Girish M, ym. Systemic cytokines, clinical and physiological changes in patients hospitalized for exacerbation of COPD. Chest 2007;131:37 43. Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharmacol 2011;163: 53 67. Seemungal TA, Wilkinson TM, Hurst JR, Perera WR, Sapsford RJ, Wedzicha JA. Long-term erythromycin therapy is associated with decreased chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:1139 47. Sethi S, Jones PW, Theron MS, ym. Pulsed moxifloxacin for the prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Respir Res 2010;11:10. Stark H, Mazur W, Kinnula VL. Keuhkoahtaumatauti systeemisairaus? Suom Lääkäril 2009;64:263 8. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, ym. Efficacy and safety of budesonide / formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21:74 81. Sze MA, Dimitriu PA, Hayashi S, ym. The lung tissue microbiome in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2012;185:1073 80. Thorax. Terminology, definitions, and classification of chronic pulmonary emphysema and related conditions. A report of the conclusions of the Ciba guest symposium. Thorax 1959;14:286 99. Wedzicha JA, Seemungal TA. COPD exacerbations: defining their cause and prevention. Lancet 2007;370:786 96. Wenzel RP, Fowler AA, 3rd Edmond MB. Antibiotic prevention of acute exacerbations of COPD. N Engl J Med 2012; 367:340 7. Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG, ym. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, GOLD Executive Summary. Am J Respir Crit Care Med 2012 (painossa). Summary 136 Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) phenotypes COPD a progressive inflammatory disorder in the airways and lung parenchyma is also associated with manifestations beyond the lungs. Although the diagnosis of COPD is based on spirometry, severity of airflow obstruction poorly predicts clinically important outcomes. Recently a COPD phenotype was defined as a single or combination of disease attributes that describe differences between individuals with COPD as they relate to clinically meaningful outcomes. Four predominant clinical phenotypes were introduced. Awareness of them can lead to more accurate diagnostics and treatments specifically targeted for a specific subpopulation. Mazur W. ym.