Mahasyövän muuttuva ennuste ja hoito

Raija Ristamäki, Paulina Salminen, Arto Kokkola ja Ari Ristimäki KATSAUS Mahasyövän muuttuva ennuste ja hoito Mahasyövän ennuste on parantunut viime vuosikymmenten aikana, mutta viisivuotisennuste on edelleen huono, alle 30 %. Tärkein ennusteeseen vaikuttava tekijä on taudin levinneisyys diagnoosin aikaan, ja kasvaimen kirurginen poisto on kuratiivisen hoidon edellytys. Mahasyöpäpotilaan ennuste paranee tietyissä tilanteissa, jos solunsalpaajahoito aloitetaan jo ennen leikkausta ja sitä jatketaan toimen piteen jälkeen. Tämä ns. perioperatiivinen solunsalpaajahoito pienentää myös kasvainmassaa ja näin ohjaa useampia potilaita kuratiivisen leikkaushoidon piiriin. Pelkkä leikkauksen jälkeen annettu liitännäissolunsalpaajahoito ei ole länsimaisissa potilasaineistoissa ollut tehokasta. Sen sijaan liitännäiskemosädehoidolla on saatu pidennetyksi tauditonta ja kokonaiselinaikaa. Myös levinnyttä mahasyöpää kannattaa hoitaa solunsalpaajilla, ja ensimmäinen täsmähoito on saatu tämän vaikean sairauden hoitoarsenaaliin. Viisikymmentä vuotta sitten mahasyöpä oli maamme yleisin syöpätauti. Vuonna 2008 siihen sairastui Suomessa 389 miestä ja 312 naista (Suomen Syöpärekisteri, www.cancerregistry.fi/tilastot/aid18.html), mutta mahasyöpä ei enää yltänyt kummankaan sukupuolen osalta kymmenen yleisimmän syöpätaudin joukkoon. Mahasyövän vakavaa luonnetta kuvaa kuitenkin se, että tauti on miesten viidenneksi ja naisten kuudenneksi yleisin syöpäkuolleisuuden aiheuttaja maassamme. Vuonna 2008 mahasyöpään kuoli 294 miestä ja 240 naista. Vaikka mahasyövän ilmaantuvuus on pienentynyt nopeasti etenkin länsimaissa, se on maail manlaajuisesti neljänneksi yleisin syöpätauti ja toiseksi yleisin syöpäkuoleman syy (Parkin ym. 2005). Mahasyöpää esiintyy enemmän kehittyvissä kuin kehittyneissä maissa, mutta jopa saman maan sisällä ilmaantuvuus voi vaihdella moninkertaisesti. Siksi ympäristötekijöillä arvellaan olevan keskeinen rooli mahasyövän synnyssä. Mahasyövältä suojaavat mm. tuoreet hedelmät ja vihannekset, ja riskiä puolestaan lisäävät tupakointi, suolan runsas käyttö ja helikobakteeri-infektio. Australialaislääkärit B. J. Marshall ja J. R. Warren saivat lääketieteen Nobelin palkinnon vuonna 2005 tutkimuksistaan, joiden perusteella Helicobacter pylori tunnistettiin gastriitin ja peptisen haavataudin tärkeimmäksi aiheuttajaksi (Rautelin ja Kosunen 2005). Heidän läpimurtotutkimuksensa julkaistiin vuonna 1984, ja kymmenen vuotta myöhemmin International Agency for Research on Cancer, (IARC) luokitteli helikobakteerin ensimmäisen luokan karsinogeeniksi mahasyövän suhteen. Tärkeä syy mahasyövän ilmaantuvuuden pienenemiseen on helikobakteeri-infektioiden määrän väheneminen. Infektio aiheuttaa mahalaukun limakalvon tulehduksen, joka johtaa osalla potilaista krooniseen atrofiseen gastriittiin. Atrofinen limakalvo on tervettä kudosta alttiimpi syöpään johtaville muutoksille. Miksi atrofia syntyy vain osalle infektoituneista potilaista, on edelleen epäselvää, mutta sekä helikobakteerikanta että infektoituneen potilaan geneettinen tausta vaikuttavat riskiin. Kuvassa 1 on esitetty helikobakteeri-infektion aiheuttamia mahasyöpään johtavia muutoksia eli ns. Correan sekvenssi (Correa ja Houghton 2007). Mahasyövän sijainnilla on myös merkitystä etiologian kannalta, sillä kardian karsinooma syntyy ruokatorven adenokarsinooman tapaan yleensä refluksitaudin seurauksena eikä ole yhteydessä helikobakteeriinfektioon. 2363 Duodecim 2010;126:2363 71

KATSAUS Normaali limakalvo Akuutti gastriitti Krooninen gastriitti Diffuusi adenokarsinooma Krooninen atrofinen gastriitti Intestinaalinen metaplasia Dysplasia Intestinaalinen adenokarsinooma Kuva 1. Mahalaukun adenokarsinooman patogeneesi. Helikobakteeri-infektion vaurioittama atrofinen limakalvo on altis metaplastisille ja dysplastisille muutoksille. Näiden muutosten seurauksena syntyy yleensä intestinaalista tyyppiä oleva syöpä. Diffuusi syöpä syntyy ilman selviä esiastemuutoksia, ja todennäköisesti siksi sitä esiintyy myös nuorilla (Correa ja Houghton 2007). Hematosykliini-eosiinivärjäyksellä käsitellyt histologiset näytteet edustavat mahasyövän rauhasia muodostavaa intestinaalista tyyppiä ja rakenteetonta diffuusia tyyppiä (nuolet osoittavat ns. sinettisormussoluja). Alkuperäinen suurennos 200-kertainen. 2364 Histologiset tyypit Mahalaukun syövistä yli 90 % on adenokarsinoomia, jotka voidaan jakaa Pekka Laurénin (1965) luoman luokituksen perusteella rauhasrakenteita muodostavaan intestinaaliseen ja rakenteettomaan diffuusiin tyyppiin. Tällä tyypityksellä on merkitystä mahasyövän syntytavan ja kliinisen käyttäytymisen suhteen. Intestinaalinen syöpä syntyy vuosikymmenten kuluessa edellä mainittua Correan sekvenssiä noudattaen. Tämä on todennäköisesti syy siihen, että intestinaalista syöpää esiintyy lähinnä vanhoilla ihmisillä. Diffuusilla syövällä ei ole selkeästi tunnistettavia esiasteita, ja se voi syntyä ilman edeltävää pitkäaikaista karsinogeenista kaskadia (kuva 1). Siksi diffuusia syöpää esiintyy myös nuorilla. Nimensä mukaisesti diffuusi tyyppi leviää salakavalasti infiltroiden, kun taas intestinaalinen kasvain on yleensä tarkemmin rajoittunut. Molemmat tyypit metastasoivat hanakasti, mutta diffuusi tyyppi leviää tyypillisesti imusolmukkeisiin ja peritoneaalitilaan ja intestinaalinen puolestaan imusolmukkeisiin ja veriteitse maksaan. Mahasyövän eri histologiset tyypit eroavat toisistaan myös molekyylibiologisesti. Diffuusissa syövässä epiteelisolun adheesiomolekyyliä tuottavan E-kadheriinigeenin toiminta on usein sammunut säätelyalueen hypermetylaation seurauksena tai sen geenituote on mutatoitunut inaktiiviseksi (Ushijima ja Sasako 2004). E-kadheriinigeenin mutaatio on myös harvinaisen periytyvän (diffuusin) mahasyövän taustalla, ja näille potilaille suositellaan profylaktista mahalaukun poistoa. On mielen- R. Ristamäki ym.

Taulukko 1. Mahasyöpäpotilaiden viiden vuoden ikävakioidut suhteelliset elossaolo-osuudet (RS) 95 %:n luottamusväleineen (LV) Suomessa. Muokattu Klintin ym. (2010) artikkelista. Ajanjakso Miehet Naiset n RS LV n RS LV (%) (%) (%) (%) 1964 1968 4292 7 7 8 3329 7 6 9 1969 1973 3717 11 10 12 2925 12 10 13 1974 1978 3323 13 11 14 2702 13 12 15 1979 1983 3085 16 15 18 2779 18 16 20 1984 1988 2886 20 18 22 2658 20 18 22 1989 1993 2501 21 19 23 2234 24 22 27 1994 1998 2291 24 22 26 1962 30 28 33 1999 2003 2006 26 24 27 1660 30 28 33 kiintoista, että mutaatioiden kantajien profylaktisesti poistettujen mahalaukkujen limakalvosta löytyy mikroskooppisia muutoksia, joita voidaan luonnehtia diffuusin syövän esiasteiksi (Mecklin 2001). Toinen tärkeä ero liittyy HER-2-syöpägeenin ilmentymiseen ja monistumaan, joita tavataan lähinnä intestinaalisessa tyypissä (Tanner ym. 2005). Tämä rintasyövän täsmähoidossa hyödynnetty markkeri on myös mahasyövässä sekä ennusteellinen että prediktiivinen eli hoitovastetta kuvaava tekijä (Gravalos ja Jimeno 2008, Jørgensen 2010). HER-2- positiivisuuden tulkitseminen mahasyöpänäytteistä poikkeaa hieman rintasyöpänäytteiden tulkinnasta, mikä on huomioitava patologian laboratorioissa (Hofmann ym. 2008). Ennuste, levinneisyystutkimukset ja leikkaushoito Mahasyövän ennuste on huono, mutta viisivuotisennuste on parantunut 1960-luvun alle 10 %:sta nykyiseen 26 30 %:iin (taulukko 1). Valitettavasti suuri osa potilaista tulee hoitoon vasta taudin metastasoiduttua, jolloin he ovat kuratiivisen hoidon ulottumattomissa (Kokkola ym. 2008). Tärkein ennusteeseen vaikuttava tekijä on kasvaimen levinneisyys diagnoosin aikaan. Levinneisyysluokitus on kuvattu taulukossa 2 ja sen vaikutus ennusteeseen kuvassa 2. Mahasyövän ennustetta kuvaavia molekyylimarkkereita tunnetaan useita (Mrena ym. 2010), mutta koska näitä tekijöitä on tutkittu toistaiseksi vain takautuvissa asetelmissa, ei niiden hyötyä kliinisessä työssä vielä tunneta. Kasvaimen poisto on mahasyövän hoidon perusta, ja vain kasvainkudoksen täydellinen poistaminen mahdollistaa paranemisen. Koko mahalaukun poisto käy hoidoksi kaikissa tapauksissa, mutta mahalaukun distaaliosan kasvainten hoidoksi voi riittää myös osittaispoisto. Luotettavan levinneisyysluokituksen ja ennusteen määrittämisen perusta on preparaatin huolellinen makroskooppinen ja mikroskooppinen tutkiminen. Leikkauksessa poistetaan myös imukudos yhdessä kasvaimen kanssa. Imusolmukkeita pyritään löytämään vähintään 16. Kaikista diagnosoiduista mahasyöpäpotilaista pystytään leikkaamaan parantavasti vain 30 50 %. Tarkat leikkausta edeltävät levinneisyystutkimukset ovat olennainen osa hoidon suunnittelua ja toteuttamista. Etäpesäkkeet löytyvät yleensä kuvantamistutkimuksissa, kuten tietokonetomografiassa (TT) tai positroniemissiotomografiassa (PET-TT), mutta niiden jälkeen tehdyn diagnostisen laparoskopian on todettu muuttavan leikkaushoitosuunnitelmaa jopa 20 30 %:ssa tapauksista (Coburn 2010). Mikäli laparoskopiassa todetaan metastasointi, vältetään turha avoleikkaus ja siihen liittyvä sairastavuus ja onkologiset hoidot päästään aloittamaan nopeammin (Smith ja Stabile 2007). Siksi leikkausta edeltävä laparoskopia on yleisesti käytössä myös Suomessa. 2365 Mahasyövän muuttuva ennuste ja hoito

KATSAUS Taulukko 2. Mahasyövän yksinkertaistettu TNM-luokitus ja levinneisyysasteluokitus. T = primaarikasvaimen invaasiosyvyys, N = paikallinen imusolmukemetastasointi, M = kaukometa s tasointi (Sobin, Gospodarowicz ja Wittekind 2009). Kriteerit Aste T1 Kasvain tunkeutuu lamina propriaan tai submukoosaan I T1 N0 1 M0 T2 Kasvain tunkeutuu muscularis propriaan T2 N0 M0 T3 Kasvain tunkeutuu subseroosaan II T1 N1 3 M0 T4 Kasvain läpäisee seroosan (a) tai tunkeutuu viereisiin elimiin (b) T2 N1 2 M0 T3 N0 1 M0 N0 Ei etäpesäkkeitä paikallisissa imusolmukkeissa III T4a T2 N0 N3 M0 M0 N1 Etäpesäkkeitä 1 2 paikallisessa imusolmukkeessa T3 N2 3 M0 N2 Etäpesäkkeitä 3 6 paikallisessa imusolmukkeessa T4a N1 3 M0 N3 Etäpesäkkeitä yli 7 paikallisessa imusolmukkeessa IV T4b T4 N0 3 N1 3 M0 M0 T1 4 N0 3 M1 M0 Ei kaukometastasointia M1 Kaukometastasointi todettu 2366 Imusolmukkeiden poiston laajuuden vaikutus ennusteeseen Tavanomaisen länsimaisen mahalaukunpoistoleikkauksen yhteydessä poistetaan myös perigastriset ns. ensimmäisen vyöhykkeen imusolmukkeet (D1-gastrektomia). Japanissa tehdään laajempi imusolmukkeiden poisto (D2-gastrektomia), jolloin viisivuotisennuste on ollut jopa yli 60 % (Adachi ym. 2001, Kasakura ym. 2002). Länsimaisissa satunnaistetuissa tutkimuksissa D2-leikkauksenjälkeinen viisivuotisennuste on ollut 33 47 % ja ehkä hieman yllättäen D1- ja D2-leikkauspotilaiden välillä ei todettu eroa elinajan suhteen. Tuloksiin vaikuttaa suurempi, jopa 10 13 %:n leikkauskuolleisuus D2-leikkausryhmässä (Cuschieri ym. 1996 ja 1999, Bonenkamp ym. 1999, Hartgrink ym. 2004). Japanilaisten ja länsimaisten tutkimustulosten eroa saattavat myös selittää erilaiset potilasaineistot ja levinneisyyserot taudin toteamisvaiheessa (Bonenkamp ym. 1993, Gotoda ym. 2006). Suomessa Danielsonin ym. (2007) tutkimus ei tuonut esiin eroa D1- ja D2-leikkausten välillä viisivuotisennusteen suhteen mutta kirurgisten komplikaatioiden esiintyvyys ja leikkauskuolleisuus olivat suurempia imusolmukkeiden laajemman poiston yhteydessä. Laajempi imusolmukkeiden poisto parantaa mahasyövän luokittelun tarkkuutta, mutta sen vaikutus ennusteeseen on edelleen ainakin länsimaissa kiistanalainen. Kuitenkin hiljattain julkaistun hollantilaisen satunnaistetun D1- ja D2-leikkauksia vertailleen tutkimuksen 15-vuotisseurannan perusteella D2-leikkausryhmässä oli vähemmän uusiutumia ja myös mahasyöpäkuolleisuus oli pienempi kuin D1-ryhmässä (Sogun ym. 2010). Länsimaisen suosituksen mukaan D2-imusolmukkeiden poistoa voidaan harkita mahasyövän asteissa II tai III (taulukko 2), mikäli leikkaavassa yksikössä on kokemusta D2-leikkaustekniikasta (van Cutsem ym. 2008). Perioperatiivinen solunsalpaajahoito Mahasyöpäpotilaiden ennustetta on pyritty parantamaan ennen leikkausta tai sen jälkeen tai molempina ajankohtina annettavalla solunsalpaajahoidolla. Ennen leikkausta annetun solunsalpaajahoidon tarkoitus on pienentää kasvainmassaa, lisätä radikaalien leikkausten määrää ja parantaa ennustetta. Ainakin teoriassa tämä hoito voi myös tuhota mikrometastaaseja. Ennen leikkausta potilaat sietävät solunsalpaajahoitoa paremmin kuin leikkauksen jälkeen, ja toisaalta pelkkä leikkauksenjälkeinen solunsalpaajalääkitys ei ole parantanut R. Ristamäki ym.

A Eloonjäämisosuus 1,0 0,8 Aste 1 B Eloonjäämisosuus 1,0 0,8 Imusolmukemetastasointi N0 0,6 Aste 2 0,6 0,4 0,4 0,2 0,0 Aste 4 Aste 3 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Aika (kk) Kuva 2. Mahasyövän levinneisyyden vaikutus kuratiivisen leikkauksen jälkeiseen ennusteeseen. A) Levinnäisyysaste 1: 83 potilasta, aste 2: 37 potilasta, aste 3: 64 potilasta ja aste 4: 9 potilasta. B) Ei imusolmukemetastasointia (sininen viiva, 108 potilasta) ja paikallisia imusolmukemetastaaseja (punainen viiva, 82 potilasta). Potilaat on leikattu HYKS:n Meilahden sairaalassa vuosien 1987 2003 aikana, ja tutkimussarja sisälsi sekä D1- että D2-imusolmukedissektiotapauksia. 0,2 0,0 N1 3 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Aika (kk) ennustetta leikkaukseen verrattuna länsimaisissa tutkimuksissa (Bouchè ym. 2005, De Vita ym. 2007, Di Costanzo ym. 2008). Solunsalpaajahoidon vasteen arvioinnissa on saatu lupaavia tuloksia kuvaamalla potilaat ennen lääkityksen aloitusta PET-menetelmällä käyttäen merkkiaineena fluorideoksiglukoosia (¹⁸F-FDG) ja arvioimalla vastetta hoidon aloituksen jälkeen kontrollikuvauksen SUV-arvojen (standardized uptake value) muutosten perusteella (Lordick ym. 2007). PET-vastearvio on Suomessakin kokeellisessa kliinisessä käytössä TYKS:ssa liitettynä perioperatiiviseen EOX-hoitoon (epirubisiini, oksaaliplatiini ja oraalinen fluoropyrimidiini kapesitabiini). MAGIC-tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin joko suoraan leikkaushoitoon tai saamaan ECF-solunsalpaajahoitoa (epirubisiini, sisplatiini ja jatkuva 5-fluorourasiililääkitys) sekä ennen että jälkeen leikkaushoidon (Cunningham ym. 2006). Perioperatiivista hoitoa saaneiden potilaiden viiden vuoden elossaoloosuus oli 36 %, pelkän leikkaushoidon saaneiden 23 %. Kokonaiselossaoloajan mediaanit olivat vastaavasti 24 ja 20 kuukautta. MAGICtutkimuksessa käytetty lääkeyhdistelmä on potilaalle raskas ja hankalasti toteutettavissa, ja myöhemmässä REAL-2-tutkimuksessa on osoitettu, että se voidaan korvata helpommin annettavalla EOX-yhdistelmällä (Cunningham ym. 2008). Tutkimusten perusteella levinneisyysluokan II ja III potilaat hyötyvät perioperatiivisesta solunsalpaajalääkityksestä, ja se onkin näillä potilailla käypää hoitoa Euroopassa. Liitännäishoidot Leikkauksenjälkeisen liitännäissolunsalpaajahoidon hyötyä mahasyövässä on tutkittu useissa satunnaistetuissa tutkimuksissa, ja meta-analyysejä aiheesta on julkaistu ainakin kuusi (Morabito ym. 2009, Sun ym. 2009). Liitännäishoidon on osoitettu pienentävän hieman kuoleman riskiä. Selkeä hyöty on kuitenkin osoitettu vain aasialaisilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa, kun taas länsimaisissa tutkimuksissa liitännäishoidon hyöty on ollut vähäinen tai puuttunut. Yksiselitteisiä päätelmiä liitännäishoidon hyödystä on vaikea tehdä 2367 Mahasyövän muuttuva ennuste ja hoito

KATSAUS 2368 YDINASIAT 88Vaikka mahasyövän ilmaantuvuus pienenee, sen osuus syöpäkuolemien aiheuttajana on edelleen merkittävä maassamme. 88Mahasyövän ennuste on parantunut mutta on edelleen varsin huono. 88Ennustetta on pyritty parantamaan leikkaustekniikoita kehittämällä sekä perioperatiivisilla solunsalpaaja- ja liitännäishoidoilla. 8 8 Myös levinnyttä mahasyöpää kannattaa hoitaa solunsalpaajilla. näiden analyysien pohjalta, koska tutkimusten potilasmäärät ovat olleet vähäisiä ja hoidot enimmäkseen vanhanaikaisia. Lupaavia tuloksia on sen sijaan saatu japanilaisessa tutkimuksessa, jossa mahasyöpäpotilaat satunnaistettiin pelkkään postoperatiiviseen seurantaan tai saamaan vuoden ajan oraalista fluoropyrimidiiniä S-1:tä. S-1 on fluorourasiilin aihiolääkkeen tegafuurin ja gimerasiilin (dihydropyridiinidehydrogenaasin estäjä) ja oterasiilin (fluorourasiilin fosforylaation estäjä) yhdistelmä. Kolmen vuoden kuluttua S-1-ryhmässä oli elossa 80 %, mikä oli merkitsevästi enemmän kuin seurantahaarassa (70 %) (Sakuramoto ym. 2007). Näitä tutkimustuloksia ei valitettavasti voida suoraan soveltaa länsimaisiin potilaisiin, koska heillä mahasyövän levinneisyys ja kirurginen hoito ovat erilaiset. Lisäksi S-1:n käytöstä länsimaisilla potilailla ei ole riittävästi tutkimustietoa, eikä lääkettä ole käytettävissä Euroopassa. Macdonald ym. (2001) vertasivat leik kaus ta ja liitännäiskemosädehoitoa pelkkään leik kaukseen ja totesivat taudittoman ja kokonaiselinajan ensin mainitussa ryhmässä merkitsevästi pidemmäksi (30 vs 19 kk ja 35 vs 26 kk). Tämä ns. McDonaldin kaavio on ollut laajalti käytössä etenkin Pohjois-Amerikassa ja osittain Euroopassa. Tutkimusta on kritisoitu siitä, että vain 10 %:lle potilaista oli tehty D2-tasoinen lymfadenektomia ja 54 %:lle vähäisempi kuin D1-tasoinen toimenpide. Suurin hyöty hoidosta tuli paikallisten uusiutumien eikä niinkään kaukometastaasien vähenemisenä. Liitännäiskemosädehoidon hyöty asianmukaisesti leikatuilla potilailla on vielä lopullisesti osoittamatta, mutta näitä tutkimuksia on käynnissä. Levinneen mahasyövän hoito Levinnyttä mahasyöpää sairastavan kokonaiselinaika on ilman onkologista hoitoa keskimäärin vain 3 6 kuukautta. 1990-luvulla julkaistut tutkimukset, joissa solunsalpaajahoitoa verrattiin hyvään oireenmukaiseen hoitoon, osoittivat, että levinnyttä mahasyöpää kannattaa hoitaa solunsalpaajilla ja että elinaika pitenee tällöin keskimäärin kuusi kuukautta. Lisäksi solunsalpaajayhdistelmillä saavutetaan elinaikaetu verrattuna yksittäin annettuihin solunsalpaajiin (Wagner ym. 2006). ECF-yhdistelmä on Euroopassa levinneen mahasyövän standardihoito. Yhdistelmä on kuitenkin palliatiivisena hoitona potilaalle raskas sisplatiinin vaatiman erityisnesteytyksen, useimmiten osastolla tapahtuvan hoidon, sen aiheuttamien haittojen sekä 5-fluorourasiilin jatkuvan infuusion takia. REAL-2-tutkimuksessa selvitettiin, voitaisiinko ECF-yhdistelmä korvata levinneen mahasyövän hoidossa kevyemmällä EOX-yhdistelmällä (Cunningham ym. 2008). Polikliinisen EOX-hoidon ryhmässä keskimääräinen elinaika oli 11,2 kuukautta ja ECF-ryhmässä 9,9 kuukautta. Lisäksi EOX aiheutti vähemmän neutropeniaa, alopesiaa ja munuaishaittoja mutta toisaalta enemmän perifeeristä neuropatiaa ja ripulia. Uudemmista solunsalpaajista etenkin irinotekaania ja dosetakselia on tutkittu levinneen mahasyövän yhdistelmähoidossa. Verrattaessa irinotekaania sisältäviä yhdistelmiä sisplatiinipohjaisiin ensin mainituilla saavutettiin elämänlaatuhyöty muttei elinaikahyötyä (Curran ym. 2009). Dosetakselin antamaa lisähyötyä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin (CF) yhdistelmään tutkittiin V325-tutkimuksessa (van Cutsem ym. 2006). Dosetakseliryhmässä (DCF) aika taudin etenemiseen ja kokonaiselinaika olivat merkitsevästi pidemmät (me diaani 5,6 kk vs 3,7 kk ja 9,2 kk vs 8,6 kk), mutta R. Ristamäki ym.

DCF-ryhmässä esiintyi enemmän neutropeniaa sekä myös neutropeenisia infektioita. Haitoista huolimatta DCF-ryhmän potilaiden elämänlaatu oli parempi (Ajani ym. 2007). Vanhempiin yhdistelmähoitoihin verrattuna nämä uudemmat yhdistelmät eivät ole pidentäneet merkitsevästi levinnyttä mahasyöpää sairastavien elinaikaa. Yleisesti mediaanielinaika on alle 12 kuukautta, jolloin hoitoa valittaessa tulee potilaiden elämänlaatuun kiinnittää erityistä huomiota. Levinnyttä mahasyöpää sairastavien ennusteeseen on tavoiteltu parannusta uusilla biologisilla hoidoilla. Elokuussa 2010 julkaistiin ToGA-tutkimuksen tulokset (Bang ym. 2010). Siinä selvitettiin trastutsumabin (monoklonaalinen HER-2-vasta-aine) antamaa lisä hyötyä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin tai kapesitabiinin yhdistelmään levinnyttä HER- 2-positiivista mahasyöpää sairastavilla. Alun perin testattiin 3 803 potilasta, joista 810 eli 22,1 % oli HER-2 positiivisia ja joista 594 satunnaistettiin tutkimukseen. Trastutsumabia saaneilla aika taudin etenemiseen ja kokonaiselinaika olivat merkitsevästi pidemmät (6,7 kk vs 5,5 kk ja 13,8 kk vs 11,1 kk). Alaryhmäanalyysien mukaan intestinaalista mahasyöpää sairastaneet hyötyivät trastutsumabista selvimmin verrattuna muihin histologisiin tyyppeihin, ja sama todettiin myös voimakkaimmin HER-2-positiivisten alaryhmässä (kokonaiselinaika 16,0 kk vs 11,8 kk). Oireetonta sydämen ejektio fraktion pienenemistä todettiin trastutsumabia saaneilla enemmän, mutta muuten lääke ei lisännyt haittoja pelkkään solunsalpaajahoitoon verrattuna. Trastutsumabi onkin ensimmäinen biologinen lääke, jolla on pidennetty levinnyttä mahasyöpää sairastavien elinaikaa. On suositeltu, että levinnyttä mahasyöpää sairastavilta hoitokuntoisilta potilailta määritetään taudin HER-2-positiivisuus ja trastutsumabi yhdistetään solunsalpaajahoitoon HER-2-positiivisissa taudeissa. ASCO:n vuoden 2010 kongressissa esitettiin tulokset myös AVAGAST-tutkimuksesta (Kang ym. 2010). Siinä selvitettiin 774 potilaalla bevasitsumabin (verisuonten endoteelikasvutekijään kohdistuva vasta-aine) merkitystä sisplatiinin ja kapesitabiinin yhdistelmän lisänä. Bevasitsumabin lisäys pelkkään solunsalpaajahoitoon verrattuna ei kuitenkaan pidentänyt merkitsevästi kokonaiselinaikaa (12,1 kk vs 10,1 kk), vaikka hoitovasteluvut paranivat ja aika taudin etenemiseen piteni. Lopuksi Mahasyövän ennuste on edelleen huono, koska tauti todetaan usein vasta levinneessä vaiheessa. Pelkästään leikkauksen jälkeen annettujen liitännäishoitojen teho on marginaalinen, joten nämä hoidot tulisi aloittaa jo ennen leikkausta. Tämän käytännön ansiosta useampi potilas saadaan kirurgisen hoidon piiriin. Myös levinnyttä mahasyöpää näyttäisi olevan hyödyllistä hoitaa solunsalpaajilla. Ensimmäinen täsmälääke mahasyövän hoidossa on HER-2-vasta-aine trastutsumabi. Myös muita biologisia hoitoja tutkitaan aktiivisesti, ja ensimmäisiä tuloksia on odotettavissa tämän vuoden aikana. Raija Ristamäki, dosentti, osastonylilääkäri TYKS:n syöpätautien klinikka PL 52, 20521 Turku Paulina Salminen, LT, erikoislääkäri TYKS:n kirurgian klinikka Arto Kokkola, dosentti, erikoislääkäri HYKS:n kirurgian klinikka ARI RISTIMÄKI, kliinisen patologian professori, osastonylilääkäri HUSLAB, Patologian keskuslaboratorio Helsingin yliopisto, Patologian osasto, Haartman-instituutti ja Genomibiologian tutkimusohjelma, Biomedicum Helsinki 2369 Mahasyövän muuttuva ennuste ja hoito

KATSAUS 2370 Kirjallisuutta Adachi Y, Kitano S, Sugimachi K. Surgery for gastric cancer: 10-year experience worldwide. Gastric Cancer 2001;4:166 74. Ajani JA, Moiseyenko VM, Tjulandin S, ym. Quality of life with docetaxel plus cisplatin and fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil from a phase III trial for advanced gastric of gastroesophageal adenocarcinoma: the V-325 Study Group. J Clin Oncol 2007;25:3210 6. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376:687 97. Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako M, ym. Extended lymph-node dissection for gastric cancer. N Engl J Med 1999;340:908 14. Bonenkamp JJ, van de Velde CJ, Kampschöer GH, ym. Comparison of factors influencing the prognosis of Japanese, German, and Dutch gastric cancer patients. World J Surg 1993;17:410 4. Bouché O, Ychou M, Burtin P, ym. Adjuvant chemotherapy with 5-fluorouracil and cisplatin compared with surgery alone for gastric cancer: 7-year results of the FFCD randomized phase III trial (8801). Ann Oncol 2005;16:1488 97. Coburn NG. Improving survival for gastric cancer patients the role of the surgeon. J Surg Oncol 2010;101:103 4. Correa P, Houghton J. Carcinogenesis of Helicobacter pylori. Gastroenterology 2007;133:659 72. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, ym. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;355:11 20. Cunningham D, Starling N, Rao S, ym. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008;358:36 46. Curran D, Pozzo C, Zaluski J, ym. Quality of life of palliative chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction treated with irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid: results of a randomized phase III trial. Qual Life Res 2009;18:853 61. Cuschieri A, Fayers P, Fielding J, ym. Postoperative morbidity and mortality after D1 and D2 resections for gastric cancer: preliminary results of the MRC randomised controlled surgical trial. The Surgical Co operative Group. Lancet 1996;347:995 9. Cuschieri A, Weeden S, Fielding J, ym. Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long-term results of the MRC randomized surgical trial. Br J Cancer 1999;79:1522 30. Danielson H, Kokkola A, Kiviluoto T, ym. Clinical outcome after D1 vs D2 3 gastrectomy for treatment of gastric cancer. Scand J Surg 2007;96:35 40. De Vita F, Giuliani F, Orditura M, ym. Adjuvant chemotherapy with epirubicin, leucovorin, 5-fluorouracil and etoposide regimen in resected gastric cancer patients: a randomized phase III trial by the Gruppo Oncologico Italia Meridionale (GOIM 9602 Study). Ann Oncol 2007;18:1354 8. Di Costanzo F, Gasperoni S, Manzione L, ym. Adjuvant chemotherapy in completely resected gastric cancer: a randomized phase III trial conducted by GOIRC. J Natl Cancer Inst 2008;100:388 98. Gotoda T, Yamamoto H, Soetikno RM. Endoscopic submucosal dissection of early gastric cancer. J Gastroenterol 2006;41: 929 42. Gravalos C, Jimeno A. HER2 in gastric cancer: a new prognostic factor and a novel therapeutic target. Ann Oncol 2008;19: 1523 9. Hartgrink HH, van de Velde CJ, Putter H, ym. Extended lymph node dissection for gastric cancer: who may benefit? Final results of the randomized Dutch gastric cancer group trial. J Clin Oncol 2004;22:2069 77. Hofmann M, Stoss O, Shi D, ym. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study. Histopathology 2008;52:797 805. Jørgensen JT. Targeted HER2 treatment in advanced gastric cancer. Oncology 2010; 78:26 33. Kang Y, Ohtsu A, Van Cutsem E, ym. AVAGAST: A randomized douple-blind, placebo-controlled, phase III study of first-line capecitabine and cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with advanced gastric cancer. J Clin Oncol 2010;28(suppl):abstract LBA4007. Kasakura Y, Mochizuki F, Wakabayashi K, Kochi M, Fujii M, Takayama T. An evaluation of the effectiveness of extended lymph node dissection in patients with gastric cancer: a retrospective study of 1403 cases at a single institution. J Surg Res 2002;103:252 9. Klint A, Engholm G, Storm HH, Tryggvadóttir L, Gislum M, Hakulinen T, Bray F. Trends in survival of patients diagnosed with cancer of the digestive organs in the Nordic countries 1964-2003 followed up to the end of 2006. Acta Oncol 2010;49:578 607. Kokkola A, Sipponen P, Arkkila P, Danielson H, Puolakkainen P. Does the eradication of Helicobacter pylori delay the diagnosis of gastric cancer? Scand J Gastroenterol 2008;43:1456 60. Laurèn P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. An attempt at a histo-clinical classification. Acta Pathol Microbiol Scand 1965;64:31 49. Lordick F, Ott K, Krause BJ, ym. PET to assess early metabolic response and to guide treatment of adenocarcinoma of the oesophagogastric junction: the MUNICON phase II trial. Lancet Oncol 2007;8:797 805. Macdonald JS, Smalley SR, Benetti J, ym. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345:725 30. Mecklin J-P. Erikoislääkärin uutiset: Ennakoivaa mahalaukun poistoa suositellaan mutaation kantajille. Duodecim 2001;117: 2073. Morabito A, Carillio G, Longo R. Systemic treatment of gastric cancer. Critical Crit Rev Oncol/Hematol 2009;70:216 34. Mrena J, Wiksten JP, Kokkola A, Nordling S, Ristimäki A, Haglund C. COX-2 is associated with proliferation and apoptosis markers and serves as an independent prognostic factor in gastric cancer. Tumour Biol 2010;31:1 7. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74 108. Rautelin H, Kosunen T. Nobelin palkinto helikobakteerin tutkijoille. Duodecim 2005;121:2631 3. Rubin LH, Wittekind Ch. International Union Against Cancer. TNM classification of malignant tumours. Sixth Edition, 2002. Sakuramoto 5, Sasako M, Yamaguchi T, ym. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1 an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med 2007;357:1810 20. Smith BR, Stabile BE. Gastric adenocarcinoma: reduction of perioperative mortality by avoidance of nontherapeutic laparotomy. J Gastrointest Surg 2007;11:127 32. Songun I, Putter H, Kranenbarg EM, Sasako M, van de Velde CJ. Surgical treatment of gastric cancer: 15-year follow-up results of the randomised nationwide Dutch D1D2 trial. Lancet Oncol 2010;11:404 5. Sun P, Xiang J-B, Chen Z-Y. Meta-analysis of adjuvant chemotherapy after radical surgery for advanced gastric cancer. Br J Surg 2009;96:26 33. Tanner M, Hollmén M, Junttila TT, ym. Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with topoisomerase IIalpha gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab. Ann Oncol 2005;16:273 8. Ushijima T, Sasako M. Focus on gastric cancer. Cancer Cell 2004;5:121 5. Van Cutsem E, Kang Y, Chung H, ym. Efficacy results from the ToGA trial: a phase Ill study of trastuzumab added to standard chemotherapy in first-line human epidermal growth factor receptor 2 positive advanced gastric cancer. J Clin Oncol 2009;27(suppl):abstract LBA4509. Wagner AD, Grothe W, Haerting J, Kleber G, Grothey A, Fleig WE. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 2006;24:2903 9. R. Ristamäki ym.

Summary Changing prognosis and treatment of gastric cancer The most important factor affecting the prognosis of gastric cancer is the extent of the disease at the time of diagnosis. Surgical excision of the tumor is a prerequisite for curative treatment. The patient s prognosis may improve, if cytotoxic therapy is started already before surgical treatment and continued after the treatment. This so-called perioperative cytotoxic therapy also reduces tumor mass. Concomitant chemoradiotherapy has resulted in a prolonged disease-free life span and total life span. It is worthwhile to treat even a disseminated gastric cancer with cytotoxic drugs, and the first targeted therapy is already available. Sidonnaisuudet RAIJA RISTAMÄKI, ari ristimäki: Kirjoittajat ovat toimineet lääkealan yritysten kutsumina luennoitsijoina ja osallistuneet ulkomaisiin kongresseihin lääkealan yrityksen rahoittamana. PAULINA SALMINEN, ARTO KOKKOLA: Kirjoittajilla ei ole sidonnaisuuksia. 2371