Miksi ihminen masentuu?

Tarja K. Melartin ja Erkki T. Isometsä TEEMA: MASENNUS Miksi ihminen masentuu? Masennustilan synty voidaan ymmärtää ajassa etenevänä monitekijäisenä prosessina, jossa perimä, temperamentti, varhaiset traumat, ajankohtainen stressi ja näiden tekijöiden keskinäiset, kumulatiiviset vaikutukset ovat altistavia tekijöitä. Masennuspotilailla on usein lieviä rakenteellisia aivomuutoksia, ja masennustilan aikana heillä esiintyy aivojen neurokemiallisia, aineenvaihdunnan aktiivisuuden ja plastisuuden muutoksia sekä neuroendokrinologisia poikkeavuuksia. Nämä korjautuvat enimmäkseen toipumisen myötä. Depressiolle altistava temperamentti voi heijastua aivojen toiminnallisissa kuvantamistutkimuksissa limbisen järjestelmän korostuneena reagointina emotionaalisiin ärsykkeisiin. Masennustilan yleensä laukaisee jokin kielteinen elämänmuutos, jonka henkilö oman kehityshistoriansa ja elämäntilanteensa valossa kokee kuormittavaksi. Depression riskitekijöiden ja sairausmekanismien tutkimus etenee intensiivisesti ja on yhä enemmälti kehityksellistä ja monitieteistä. Sen keskeinen haaste on aivojen ja mielen välisen suhteen parempi ymmärtäminen. Masennustila on yleinen, herkästi uusiutuva ja osalla potilaista myös kroonistuva oireyhtymä. Vuosittain masennustilasta kärsii noin 5 % aikuisista eli noin 200 000 suomalaista (Pirkola ym. 2005). Diagnoosi perustuu haastatteluun ja siten pitkälti potilaan kykyyn itse havainnoida ja kuvata sanoin oireitaan. Osa oireista on luonteeltaan psyykkisiä kokemuksia, osa taas ankkuroituu vahvemmin fysiologisen homeostaasin säätelyyn. Inhimillisen kärsimyksen ohella masennus johtaa vuosittain noin 600 700 itsemurhaan ja vie noin 5 000 suomalaista työkyvyttömyyseläkkeelle. Depression riskitekijöiden ja sairausmekanismien tutkimus on viime vuosina edistynyt merkittävästi (Belmaker ja Agam 2008). Sairauden olemuksen tyhjentävä ymmärtäminen on kuitenkin ongelmallista, koska tarvittavia tieteellisen selittämisen tasoja on useita molekulaarisesta yhteiskunnalliseen ja tehtävä edellyttäisi pohjimmiltaan aivojen ja mielen välisen suhteen valaisua tavalla, johon neurotieteet ja -filosofia eivät toistaiseksi ole yltäneet. Depressio, elämäntapahtumat ja sosiaalinen tuki Suurin osa masennustiloista ilmaantuu jonkin merkittävän kielteisen elämäntapahtuman jälkeen. Näitä ovat tyypillisesti menetykset, erot ja muut tapahtumat, joihin liittyy nöyryytyksen, häpeän tai umpikujaan joutumisen tunne (Kendler ym. 2003). Riski masentua on moninkertainen puolen vuoden ajan merkittävän kielteisen elämäntapahtuman jälkeen (Kendler ym. 2006). Kielteisiin elämäntapahtumiin liittyvä akuutti tai krooninen psykososiaalinen stressi on depression keskeinen riskitekijä. Vaikeissa elämäntilanteissa kokemus ympäristöltä saadusta tuesta voi suojata depressiolta. Kokemukset hyväksytyksi ja arvostetuksi tulemisesta, luottamuksesta ja läheisyydestä sekä myös konkreettinen apu ja tuki ovat merkityksellisiä. Siihen, miten vastavuoroisuuteen, kiintymykseen ja avun vastaanottamiseen pystyy ja miten ne kokee, 1771 Duodecim 2009;125:1771 9

TEEMA: MASENNUS 1772 YDINASIAT 88Perimä, temperamentti, ajankohtainen stressi ja varhaiset traumat ovat masennustilan syntyyn altistavia tekijöitä. 88Osa geneettisestä alttiudesta masennustiloihin välittynee temperamentin kautta, mikä näkyy limbisen järjestelmän korostuneena reagointina emotionaalisesti merkittäviin ärsykkeisiin. 88Masennustilaan liittyy aivojen toimintahäiriöitä, jotka pääosin normaalistuvat toipumisen myötä. 88Aivojen rakenne on masennuspotilailla yleensä normaali mutta lieviä poikkeavuuksia voi esiintyä ja osa näistä muutoksista saattaa vahvistua, jos sairaustila jatkuu pitkäaikaisesti. vaikuttaa varhaisten kiintymyssuhteiden turvallisuus (Sinkkonen 2004). Kiintymyssuhteilla ja hoivakäyttäytymisellä on neuraalinen, evoluution muovaama perustansa, jonka kannalta keskeisiä välittäviä mekanismeja ovat muun muassa neuropeptidit arginiinivasopressiini (AVP) ja oksitosiini (OT). Ne osallistuvat myös stressin neuraalisten vasteiden säätelyyn (Karlsson ym. 2007). Likvorin oksitosiinipitoisuus saattaa olla pienentynyt naisilla, jotka ovat lapsuudessaan kokeneet vakavaa laiminlyöntiä ja kaltoinkohtelua (Heim ym. 2008b). Varhainen vakava stressi saattaa estää AVP- ja OT-järjestelmien normaalia kehitystä ja vaikuttaa kykyyn kokea vastavuoroisuutta ja tukea sosiaalisissa suhteissa (Karlsson ym. 2007). Depressio ja varhainen traumaattinen stressi Useissa kohorttitutkimuksissa on osoitettu joidenkin lapsuudenaikaisten vakavien kielteisten elämäntapahtumien kuten vanhemman kuoleman, fyysisen ja emotionaalisen kaltoinkohtelun sekä seksuaalisen hyväksikäytön lisäävän depression ja muiden mielenterveyshäiriöiden riskiä aikuisiällä (Widom ym. 2007). Kaikkien depressioiden taustalla ei silti ole traumakokemuksia, eivätkä kaikki traumoja kokeneet masennu. Lapsen kokemuksen muodostuminen mielenterveyden häiriöille altistavaksi riippuu lukuisista tekijöistä, kuten perimästä, temperamentista, saadusta hoivasta, iästä, stressin kestosta ja myöhemmistä korjaavista kokemuksista (Karlsson ym. 2007). Varhaisilla traumoilla on todennäköisesti pitkäaikaisia neuroendokrinologisia vaikutuksia (Danese ym. 2008, Heim ym. 2008a, Uher 2008), jotka depressiopotilailla liittynevät muun muassa stressivasteiden herkkyyteen, glukokortikoidiresistenssiin, kortikotropiinin vapauttajahormonin (CRH) eritykseen, immuunivasteiden aktivoitumiseen ja hippokampuksen pienentyneeseen tilavuuteen. Nämä biologiset poikkeavuudet lisännevät riskiä masentua stressin yhteydessä (Heim ym. 2008a). Vaikutuksen ajankohdan merkitys ja seurausten spesifisyys tunnetaan puutteellisesti. Stressivaste depressiopotilailla Yli puolella vaikeaa masennusta potevista todetaan kortisolin liikaeritystä ja vuorokausirytmin aikaistumista tai latistumista (Monteleone ja Maj 2008). Glukokortikoidien tuotantoa säätelee hypotalamus-aivolisäkelisämunuais akseli eli HPA-akseli. CRH on neuropeptidi, jota syntetisoituu erityisesti hypotalamuksessa ja joka toimii kortikotropiinin eli ACTH:n vapauttajahormonina aivolisäkkeestä. CRH myös välittää koetun stressin vaikutuksia autonomiseen hermostoon ja käyttäytymiseen, ACTH lisää kortisolin eritystä lisämunuaisista (KUVA 1). Eläinkokeissa perinnölliset tekijät, ajankohtainen stressi ja varhain koettu stressi, kuten emon riisto, aikaansaavat aikuisikään säilyvän taipumuksen CRH:n liikaeritykseen. Depressiopotilailla on todettu likvorin pienentyneitä CRH-pitoisuuksia masennuksen aikana (Heim ym. 2008a, Pariante ja Lightman 2008), ja sen erityksen häiriöt nivoutuvat aivojen hermovälityksen säätelyyn (Karlsson ym. 2007, Pariante ja Lightman 2008, Leonard ja Myint 2009). Stressin ja tulehdusmekanismien yhteydet depressioon ovat herättäneet suurta kiin- T. K. Melartin ja E. T. Isometsä

Aivokuori (kognitiivinen käsittely) Pihtipoimu (uhan havaitseminen) Lisääntynyt CRH-pitoisuus Mantelitumake (uhan havaitseminen) Hypotalamus Suurentunut pitoisuus aivo-selkäydinnesteessä Pienentynyt tilavuus Pienentynyt BDNF-pitoisuus Vähentynyt neurogeneesi Hippokampus CRH Aivolisäkkeen etuosa Suurentunut tilavuus Suurentunut tilavuus ACTH (veressä) Lisämunuaiskuori Kortisoli Negatiivinen palautejärjestelmä Joissain tilanteissa lisääntynyt Kuva 1. Hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisakseli (HPA-akseli) ja depressio. Glukokortikoidien tuotantoa säätelee HPA-akseli. Mustat nuolet osoittavat, että stressireaktiossa vapautuva kortikotropiininin vapauttajahormoni (CRH) välittää koetun stressin vaikutuksia autonomiseen hermostoon ja käyttäytymiseen ja kortikotropiini (ACTH) lisää kortisolin eritystä lisämunuaisista. Punainen nuoli osoittaa negatiivisen palautejärjestelmän. Yli puolella vaikeaa masennusta potevista todetaan kortisolin liikaeritystä ja vuorokausirytmin aikaistumista tai latistumista. Tällöin usein myös aivolisäkkeen etuosan ja lisämunuaiskuoren tilavuus ovat kasvaneet ja CRH:n pitoisuus on suurentunut aivo-selkäydinnesteessä ja laajemmin aivojen limbisillä alueilla. Hippokampuksen tilavuus ja gliasolujen tiheys saattavat olla pienentyneet kortisolin erityksen lisääntymisen tai hermokasvutekijöiden vähenemisen seurauksena (aan het Rot ym. 2009). BDNF = aivoperäinen neurotrofinen tekijä. Muokattu Massachusetts Medical Societyn luvalla artikkelista Belmaker RH, Agam G. Major depressive disorder. N Engl J Med 2008;358:55-68. nostusta. Osalla masennuspotilaista monien sytokiinien (esim. interleukiinien 1, 2 ja 6 sekä tuumorinekroositekijä alfan) perifeeriset pitoisuudet ovat suurentuneet (Pariante ja Lightman 2008). Syynä voi olla tulehdus, mutta myös psykososiaalisen stressin on osoitettu voivan johtaa sytokiinijärjestelmän aktivoitumiseen ja varhaisen stressin jopa tulehdusarvojen pysyvään lievään suurenemiseen. Sytokiinit läpäisevät veri-aivoesteen ja voivat vaikuttaa aivojen aineenvaihduntaan, toimintaan ja mahdollisesti rakenteeseenkin monien eri mekanismien kautta (Miller ym. 2009). Ne voivat altistaa masennukselle vähentämällä monoamiinien synteesiä ja lisäämällä niiden takaisinottoa synapseissa, vaikuttamalla glutamaattihermovälitykseen sekä vähentämällä keskushermoston gliasolujen tiheyttä ja määrää erityisesti etuaivokuoressa (Miller ym. 2009). Ne myös kiihdyttävät ainakin lyhytaikaisesti HPA-akselia lisäten CRH:n, ACTH:n ja kortisolin eritystä (Miller ym. 2009). Pitkäaikaisena seurauksena voivat olla glukokortikoidireseptorien toiminnan vaimeneminen ja osittainen glukokortikoidiresistenssi (Heim ym. 2008a, Pariante ja Lightman 2008, Miller ym. 2009). Tulehdustekijöiden yhteyttä depression sairausmekanismeihin tutkitaan aktiivisesti, mutta löydösten yleistettävyys ja spesifisyys suhteessa stressiin tai depressioon tunnetaan puutteellisesti. 1773 Miksi ihminen masentuu?

TEEMA: MASENNUS 1774 Depressio jo geeneissä? Kaksostutkimukset osoittavat, että depressioalttius on ainakin osin periytyvää. Kun toinen identtisistä kaksosista on masentunut, depressio esiintyy toisellakin keskimäärin noin 50 %:n todennäköisyydellä, kun taas ei-identtisten kaksosten vastaava konkordanssi on noin 20 % (Sullivan ym. 2000). Arviot periytyvyydestä (heritabiliteetti) vaihtelevat yleensä välillä 37 75 % (Sullivan ym. 2000), ja luvut ovat suurempia, kun masennus on vaikea, toistuva tai varhain alkanut tai on diagnosoitu luotettavin menetelmin tai kun aineisto on kliininen (Uher 2008). Adoptiotutkimuksissa löydökset ovat samansuuntaisia mutta ristiriitaisempia kuin kaksostutkimuksissa (Levinson 2006). Masennustilat ovat sekä geneettisesti että oirekuvaltaan heterogeenisia. Sairausalttiuteen vaikuttavat todennäköisesti lukuisat eri geenit. Toistaiseksi ei ole todennettu yhtään geenimuunnosta, joka suoraan selittäisi masennuksen esiintymistä (El Hage ym. 2009). Useissa toistetuissa tutkimuksissa on 2000-luvulla raportoitu, että serotoniininkuljettajaproteiinin geenin promoottoriosan polymorfia (5-HTT- LPR) muovaisi stressaavien elämäntapahtumien laukaisevaa vaikutusta depression syntyyn (Uher ja McGuffin 2008). Negatiivisia löydöksiä on kuitenkin ilmaantunut, ja tutkimusmenetelmien sekä sukupuoli- ja ikäryhmäerojen merkitystä aluksi hyvin uskottavilta vaikuttaneiden löydösten tulkinnassa on pohdittu kriittisesti (Monroe ja Reid 2008, Munafò ym. 2009). Kesäkuussa 2009 julkaistussa tuoreimmassa meta-analyysissä (Risch ym. 2009) ei enää löytynyt näyttöä tällaisesta muovaavasta vaikutuksesta. Lyhyeen (S) alleeliin näyttää kuitenkin liittyvän voimakkaampi stressivaste kuin pitkään (L), mikä on havaittavissa jo lapsilla (Gotlib ym. 2008, Chen ym. 2009). Geneettiset erot vaikuttanevat serotoniinijärjestelmän toimintaan ja hermoverkkojen kypsymiseen jo lapsuudessa ( Jacobs ym. 2006). Mahdollisia mekanismeja ovat serotonergisen hermovälityksen korostunut reaktiivisuus ja sen vaikutukset emotionaaliseen reaktiivisuuteen ja stressivasteisiin (Canli ja Lesch 2007). Osa vaikutuksesta välittynee HPA-akselin säätelyn kautta (Gotlib ym. 2008, Chen ym. 2009, El Hage ym. 2009). Nämä löydökset valaisevat osaltaan niitä kausaalisia polkuja, joiden kautta serotonergisen hermovälityksen mahdollisten alttiusgeenien vaikutuksen on oletettu välittyvän. Monilla geeneillä on todettu myös keskinäisiä yhdysvaikutuksia. Serotoniinikuljettajageeni ja aivoperäisen neurotro fisen tekijän (BDNF) geenit todennäköisesti säätelevät yhdessä joidenkin hermoverkkojen toimintaa (Heim ym. 2008a, Martinowich ja Lu 2008). Vastaavat yhdysvaikutukset voivat muovata myös varhaiseen stressiin liittyvää depressioalttiutta (Heim ym. 2008a). Vakavien ympäristöaltisteiden vaikutus myöhempään haavoittuvuuteen saattaa välittyä myös epigeneettisesti eli siten, että DNA:n emäsjärjestyksen ulkopuolinen geenien ilmentyminen muuttuu. Äskettäin on todettu, että glukokortikoidireseptoria säätelevän geenin (NR3C1) ilmentyminen hippokampuksessa on mahdollisesti vähentynyt niillä itsemurhaan kuolleilla, jotka ovat kokeneet lapsuudessa vakavaa kaltoinkohtelua (McGowan ym. 2009). Todennäköistä on, että ainakin osa alttiusgeenien kielteisistä vaikutuksista ilmenee vain tiettyjen ympäristötekijöiden vallitessa. Sairastumisriskiin vaikuttavat siis lukuisat geenit, niiden mahdolliset yhdysvaikutukset ja ympäristö tekijät yhdessä. Depressio ja monoamiinit Monoamiinihypoteesi, jonka mukaan depression keskeinen sairausmekanismi on monoamiineihin (noradrenaliiniin, serotoniiniin ja dopamiiniin) liittyvä hermovälityksen vajaatoiminta, syntyi 1960-luvulla depressiolääkkeiden vaikutusmekanismien tutkimuksen myötä. Se on yksinkertaisimmassa muodossaan kuitenkin osoittautunut virheelliseksi. Vaikka masennuslääkkeet suurentavat monoamiinipitoisuuksia synapsiraoissa nopeasti, kliininen lääkevaste syntyy hitaammin, eli myös muilla tekijöillä täytyy olla osuutta lääkevaikutuksen synnyssä. Silti masennuspotilailla esiintyy yleisesti erilaisia serotonergisen hermovälityksen häiriöitä, joista erityisesti 5-HT1A-reseptoreiden poikkeavaa toimintaa T. K. Melartin ja E. T. Isometsä

Puutos aiheuttaa relapsin lääkehoidetuilla Monoamiinioksidaasin sitoutumisen lisääntyminen Toimintahäiriö Vähentynyt Vähentynyt herkkyys SSRI-lääkkeet salpaavat Muuttunut toiminta Vähentynyt Vähentynyt Inositoli 5-HT1A Tryptofaani Tryptofaani hydroksylaasi Serotoniini p11-proteiini 5-HT1B PLC G- proteiinit IP 3, DAG Tyrosiini Tyrosiini; hydroksylaasi Noradrenaliini MAO-A:n metaboliitit PKC PKA Presynaptinen neuroni Aivojen rakenne on masennuspotilailla yleensä normaali, mutta lieviä poikkeavuuksia voi esiintyä (KUVA 3). Osalla erityisesti psykootti- Serotoniinitransportteri Noradrenaliinitransportteri Alfa 2 -noradrenerginen autoreseptori G- proteiinit AC camp Solulima Estyminen aiheuttaa relapsin lääkehoidetuilla Postsynaptinen neuroni Vähentynyt Lisääntynyt Muodostuminen vähentynyt CREB Tuma Kuva 2. Depression monoamiinihypoteesin mukaan depression keskeinen sairausmekanismi on monoamiineihin liittyvä hermovälityksen vajaatoiminta aivoissa. Serotoniinia (esiaste tryptofaani) ja noradrenaliinia (esiaste tyrosiini) vapautuu presynaptisista neuroneista. Molemmat välittäjäaineet vaikuttavat sekä pre- että postsynaptisiin reseptoreihin. Vaikutusta säätelevät spesifiset serotoniini- ja noradrenaliinitransportterit sekä presynaptiset serotoniinireseptorit 5-HT1A, 5-HT1B ja alfa 2 -noradrenergiset autoreseptorit. Nykykäsityksen mukaan monoamiinihermovälityksen häiriöt liittyvät depression sairausmekanismeihin vain osatekijänä. MAO-A = monoamiinioksidaasi A, PLC = fosfolipaasi C, IP 3 = inositoli-1,4,5-trifosfaatti, DAG = diasyyliglyseroli, PKC = proteiinikinaasi C, camp = syklinen adenosiinimonofosfaatti, PKA = camp:stä riippuvainen proteiinikinaasi A, AC = A-kinaasi, CREB = camp:n vaste-elementin sitojaproteiini. Muokattu Massachusetts Medical Societyn luvalla artikkelista Belmaker RH, Agam G. Major depressive disorder. N Engl J Med 2008;358:55-68. on pidetty näille tyypillisenä piirreominaisuutena (Savitz ym. 2009). Serotonergisen hermovälityksen merkitystä depressiossa on tutkittu tryptofaanidepleetiokokeiden avulla. Kun koehenkilö saa aminohapposeosta, josta puuttuu kokonaan serotoniinin esiaste tryptofaani, aivojen serotoniinisynteesi lamaantuu. Tämä johtaa useimmilla selektiivistä serotoniinin takaisinoton estäjää (SSRI) käyttävillä potilailla jo hoituneen depression nopeaan ja voimakkaaseen palaamiseen. Vastaavasti vointi kohenee nopeasti tryptofaanipitoisuuden korjaamisen jälkeen. Vaikutusta ei havaita, jos käytetty lääke on noradrenaliinin takaisinoton estäjä. Osalla masennustilasta toipuneista lääkkeettömistä potilaista tryptofaanidepleetio aiheuttaa oireiden palaamiseen. Terveille koehenkilöille ilmaantuu lieviä depressiivisiä oireita lähinnä vain, jos lähisuvussa on masennustaipumusta. Pelkkä serotoniiniaineenvaihdunnan vaimentuminen itsessään ei siis laukaise depressiota kellä tahansa. Depleetiotutkimukset noradrenergisesta hermovälityksestä ovat antaneet samansuuntaisia tuloksia (Ruhé ym. 2007). Monoamiinihermovälityksen häiriöt liittyvät siten depression sairausmekanismeihin, mutta vain osatekijänä (Belmaker ja Agam 2008) (KUVA 2). Masennus ja aivojen rakenne 1775 Miksi ihminen masentuu?

TEEMA: MASENNUS 1776 Pihtipoimun etuosa Prefrontaalinen aivokuori Subgenuaalinen singulum Orbitofrontaalinen aivokuori Ventraalinen striatum Hypotalamus Aivolisäke Mantelitumake Hippokampus Kiertäjähermo Raphetumake Locus coeruleus Aivoalue Tilavuus Aineenvaihdunta Anteriorinen pihtipoimu Prefrontaalinen aivokuori Subgenuaalinen singulum Orbitofrontaalinen aivokuori Ventraalinen striatum Aivolisäke Mantelitumake (?) Hippokampus nuoli ylös = lisääntyy, nuoli alas = vähenee Kuva 3. Rakenteelliset ja toiminnalliset aivomuutokset masennuksessa. Aivojen rakenne on masennuspotilailla yleensä normaali mutta lieviä poikkeavuuksia voi esiintyä. Toiminnalliset muutokset normaalistuvat yleensä ainakin pääosin toipumisen myötä. sista masennuspotilaista esiintyy jonkin verran lateraalisten aivokammioiden laajentumista. Otsalohkojen koko on yleensä normaali, mutta joidenkin alarakenteiden tilavuus on usein pienentynyt, erityisesti pihtipoimun (gyrus cingulin) etuosan ja orbitaalisen aivokuoren alueil la. Näyttäisi siltä, että näitä muutoksia esiintyisi jo sairauden alussa ja nuorilla aikuisilla, joilla on perinnöllinen riski masentua (Drevets ym. 2008, Savitz ja Drevets 2009). Sairauden myötä osa näistä muutoksista vahvistuu, jos tila jatkuu pitkäaikaisesti (Frodl ym. 2008). Hippokampuksen tilavuus on jonkin verran pienentynyt etenkin vaikeita ja toistuvia masennusjaksoja sairastaneilla (McKinnon ym. 2009, Savitz ja Drevets 2009). Pitkään jatkunut stressi ja suuret kortisolipitoisuudet voivat vaurioittaa hippokampusta, jolloin myös sen tärkeä jarruttava rooli HPA-akselin toiminnan säätelyssä saattaa häiriintyä (Karlsson ym. 2007, Heim ym. 2008a, Pariante ja Lightman 2008). Eläinkokeiden mukaan stressitekijät vähentävät hermokasvutekijöiden (esim. BDNF:n) synteesiä hippokampuksessa, mikä saattaa johtaa solukatoon. Masennuslääkkeet taas lisäävät uusien hermosolujen syntyä ja vaihtumista hippokampuksessa sekä neuronien välisten yhteyksien syntymistä (Castrén tässä numerossa). Neurotrofisen hypoteesin mukaan masennus on mielialan säätelyyn osallistuvien hermoverkkojen sairaustila, jossa hermoverkot harvenevat ja lamaantuvat stressin seurauksena. Toipuminen tapahtuu, kun hermokasvutekijöiden vaikutuksesta hermosolujen väliset yhteydet lisääntyvät ja vahvistuvat ja uusia hermosoluja syntyy (Belmaker ja Agam 2008, Castrén tässä numerossa). BDNF-pitoisuuden kasvu liittyy kliinisesti todettuun masennusoireiden korjaantumiseen (Brunoni ym. 2008). Mantelitumakkeen tilavuuden poikkeavuudet depressiopotilailla liittyvät masennuslääkehoitoon. Hoitoa vaille jääneillä tilavuus on keskimäärin pienentynyt, lääkehoitoa saaneilla usein suurentunut (Hamilton ym. 2008). Myös masennuksen alttiusgeenien yhteyttä aivojen rakenteeseen tutkitaan aktiivisesti, mutta löydökset ovat vielä alustavia. Tuoreet tutkimukset viittaavat siihen, että BDNF-geenin toiminnallinen SNP-geenimerkki (single nucleotide polymorphism) val66met on sekä terveillä että masentuneilla yhteydessä hippokampuksen pienentyneeseen tilavuuteen (Savitz ja Drevets 2009). Yhteys oli terveillä koehenkilöillä merkittävämpi, jos taustalla oli lapsuuden aikaista vakavaa stressiä (Gatt ym. 2009). Serotoniinikuljettajageenin vaihtelun suhteen löydökset ovat olleet ristiriitaisia (Savitz ja Drevets 2009). Mielenkiintoinen tuore havainto eläinkokeista on, että hermosolujen vähentynyt synty hippokampuksessa kiihdyttää stressihormoniakselin toimintaa (Schloesser ym. 2009). Osalla iäkkäämpänä sairastuneista masen- T. K. Melartin ja E. T. Isometsä

nuspotilaista todetaan magneettikuvissa aivojen subkortikaalisessa valkeassa aineessa signaalinvoimistumia erityisesti otsalohkojen ja tyvitumakkeiden alueella. Ne ovat todennäköisesti aivoverenkierron häiriöiden seurauksia ja korreloituvat kognitiivisten toimintojen heikentymiseen. Aivoverenkierron häiriöiden aiheuttamat toimintahäiriöt limbisen järjestelmän, tyvitumakkeiden ja aivokuoren välisissä hermoratayhteyksissä lienevät keskeinen vanhuusiän ns. vaskulaarisen masennuksen taustatekijä (Savitz ja Drevets 2009). Masennus ja aivojen toiminta Pelkistetty yleiskuva aivojen toiminnan häiriöistä masennuksessa on, että aivokuoren aineenvaihdunta on vaimentunutta ja limbisen järjestelmän aineenvaihdunta vilkastunutta (KUVA 3). Tunne-elämän kannalta keskeisten aivoalueiden kiihtynyt toiminta ei siis pysy kognitiivisesta säätelystä huolehtivien aivoalueiden hallinnassa. Erityisesti otsalohkon dorsolateraalisten osien, pihtipoimun etuosan dorsaalisten osien ja tyvitumakkeiden aineenvaihdunta on vaimentunut. Limbisen järjestelmän mantelitumakkeiden ja pihtipoimun etuosan aineenvaihdunta on useimmiten todettu vilkastuneeksi. Nämä löydökset yleensä normaalistuvat ainakin pääosin toipumisen myötä (Savitz ja Drevets 2009). Masennuspotilaiden mantelitumakkeen reagointiherkkyys on usein lisääntynyt. Serotoniininkuljettajageenin vaihtelu näyttää osaltaan selittävän tätä reaktiivisuutta ja myös mantelitumakkeen perusaktiivisuutta (Munafò ym. 2008, Savitz ja Drevets 2009). Depressiopotilaiden lasten emotionaalisia reaktioita pelottaviin kasvokuviin on tutkittu aivojen kuvantamismenetelmillä ja todettu heidän mantelitumakkeensa poikkeuksellisen aktiiviseksi (Savitz ja Drevets 2009). Herkkyys kielteisten tunteiden kokemiseen on persoonallisuuden piirre, joka altistaa masennus- ja ahdistuneisuusoireille. Temperamentin ajatellaan yleisesti Masennusta ei voi ymmärtää ottamatta huomioon potilaan aktiivisen psyykkisen prosessoinnin merkitystä. edustavan persoonallisuudessa lapsuudesta lähtien ilmeneviä, pääosin perittyjä reaktiovalmiuksia. Ajatellaankin, että ainakin osa masennukseen liittyvästä geneettisestä haavoittuvuudesta välittyy temperamentin kautta, mm. limbisen järjestelmän taipumuksena reagoida korostuneesti emotionaalisesti merkittäviin ärsykkeisiin (Canli 2008). Depressio ja psyykkinen itsesäätely Depressiolla on neurobiologinen taustansa, johon liittyvät peritty alttius, monet erilliset mutta yhteen nivoutuvat neuraaliset mekanismit, kumuloituvat kehitykselliset tekijät ja ympäristövaikutukset (KUVA 4). Suuri merkitys on sekä varhaisen kehityksen haavoittuvilla vaiheilla että ajankohtaisella vakavalla psyykkisellä stressillä. Sosiaaliset suhteet Psyyke Käyttäytyminen Geenit Useita eri alleeleja, joilla kaikilla pieni vaikutus Synaptinen taso Monoamiinit ja muut välittäjäaineet Solutason muutokset Hermoverkot, neuraaliset systeemit (reagointiherkkyys) Käyttäytymisen ja psyyken toiminnallinen taso, sosiaalinen ympäristö Kuva 4. Hermoston organisaatiotasot ja depressio. Depression kompleksisia etiologisia polkuja ja kausaaliverkkoja voidaan ymmärtää hermoston eri organisaatiotasojen ja niiden keskinäisten suhteiden kautta. 1777 Miksi ihminen masentuu?

TEEMA: MASENNUS Depression olemusta ei kuitenkaan voi ymmärtää ottamatta huomioon potilaan aktiivisen psyykkisen prosessoinnin merkitystä. Depressio on aina myös psyykkinen kokemus, jolla on oma mielensä ja merkityksensä. Tämän merkityksen vuorovaikutuksellinen tavoittaminen ja ymmärtäminen ovat hoidollisesti tärkeitä. Erilaisia päteviä psykologisia ja psykoterapeuttisia menetelmiä on useita, joissa lähes kaikissa on yhteisiä piirteitä (Aaltonen ym. tässä numerossa). Psyykkisen kehityksen eri vaiheissa kertyneet kokemukset sisäistyvät mielessä rakenteiksi, jotka vaikuttavat siihen, miten kukin meistä kokee erilaiset elämäntilanteet. Siksi erilaisilla kuormitustilanteilla on aina oma yksilöllinen merkityssisältönsä, ja jokainen kohtaa ne niillä selviytymiskeinoilla, joita on aiemman elämänsä varrella rakentanut. Lopuksi Masennustilan syntyyn vaikuttanevat sekä biologiset että psykologiset mekanismit ja koetun kuormituksen neuraaliset vasteet seurausilmiöineen. Näiden ymmärtäminen edellyttää monitieteistä tutkimusta. Depressiotutkimus tarvitsee tarkempaa tietoa aivojen ja mielen suhteesta mutta voi myös osaltaan olla tätä tietoa lisäämässä. TARJA K. MELARTIN, LT, erikoislääkäri, erikoistutkija Terveyden ja hyvinvoinnin laitos PL 30, 00271 Helsinki ERKKI T. ISOMETSÄ, LT, professori HYKS:n psykiatrian klinikka PL 22, 00014 Helsingin yliopisto Summary Why does a person become depressed? Genotype, temperament, early traumas, ongoing stress as well as the their mutual, cumulative effects are factors predisposing to depression. Depressed patients often have minor structural lesions of the brain, and during the depressive state they exhibit both neurochemical abnormalities and plasticity, metabolic activity and neuroendocrinological abnormalities of the brain. For the most part, these will return to normal with the convalescence. A temperament predisposing to depression may be reflected in functional imaging studies of the brain. The depressive state is usually triggered by a negative life event. 1778 Sidonnaisuudet: Tarja Melartin on toiminut toistuvasti kutsuttuna asiantuntijaluennoitsijana lääkealan yrityksen järjestämissä koulutustilaisuuksissa (Lilly, Lundbeck, Servier, Wyeth). Hän on saanut palkkion osallistumisesta lääkealan koulutuksen suunnitteluun (Astra Zeneca, Pfizer, Lilly, Lundbeck) ja on osallistunut kongressimatkalle lääkealan yritysten rahoittamana (Lundbeck, Lilly, BMS). Erkki Isometsä on toiminut lääkealan yritysten järjestämien koulutustilaisuuksien luennoijana ja puheenjohtajana (Astra Zeneca, BMS, Lilly, Lundbeck, Orion Pharma, Pfizer) ynnä osallistunut koulutustilaisuuksien suunnitteluun (BMS, Lilly, Lundbeck, Orion Pharma, Pfizer) saaden näistä tehtävistä palkkioita sekä osallistunut kongressimatkalle lääkealan yrityksen rahoittamana (Astra Zeneca, Lilly). Toistuvia luentopalkkioita Työeläkevakuuttajat ry:n (TELA) tukemista Facultasprojektin koulutustilaisuuksista. T. K. Melartin ja E. T. Isometsä

KIRJALLISUUTTA Belmaker RH, Agam G. Major depressive disorder. N Engl J Med 2008;358:55 68. Brunoni AR, Lopes M, Fregni F. A systematic review and meta-analysis of clinical studies on major depression and BDNF levels: implications for the role of neuroplasticity in depression. Int J Neuropsychopharmacol 2008;11:1169 80. Canli T. Toward a neurogenetic theory of neuroticism. Ann N Y Acad Sci 2008;1129:153 74. Canli T, Lesch KP. Long story short: the serotonin transporter in emotion regulation and social cognition. Nat Neurosci. 2007 Sep;10:1103 9. Chen MC, Joormann J, Hallmayer J, Gotlib IH. Serotonin transporter polymorphism predicts waking cortisol in young girls. Psychoneuroendocrinology 2009;34:681 6. Danese A, Moffitt TE, Pariante CM, Ambler A, Poulton R, Caspi A. Elevated inflammation levels in depressed adults with a history of childhood maltreatment. Arch Gen Psychiatry 2008;65:409 15. Drevets WC, Price JL, Furey ML. Brain structural and functional abnormalities in mood disorders: implications for neurocircuitry models of depression. Brain Struct Funct 2008;213:93 118. El Hage W, Powell JF, Surguladze SA. Vulnerability to depression: what is the role of stress genes in gene x environment interaction? Psychol Med 2009; 12:1 5. Frodl TS, Koutsouleris N, Bottlender R ym. Depression-related variation in brain morphology over 3 years: effects of stress? Arch Gen Psychiatry 2008;65:1156-65. Gatt JM, Nemeroff CB, Dobson-Stone C, ym. Interactions between BDNF Val66Met polymorphism and early life stress predict brain and arousal pathways to syndromal depression and anxiety. Mol Psychiatry 2009;14:681 95. Gotlib IH, Joormann J, Minor KL, Hallmayer J. HPA axis reactivity: a mechanism underlying the associations among 5-HT- TLPR, stress, and depression. Biol Psychiatry 2008;63:847 51. Hamilton JP, Siemer M, Gotlib IH. Amygdala volume in major depressive disorder: a meta-analysis of magnetic resonance imaging studies. Mol Psychiatry 2008; 13:993 1000. Heim C, Newport DJ, Mletzko T, Miller AH, Nemeroff CB. The link between childhood trauma and depression: insights from HPA axis studies in humans. Psychoneuroendocrinology 2008a;33:693 710. Heim C, Young LJ, Newport DJ, Mletzko T, Miller AH, Nemeroff CB. Lower CSF oxytocin concentrations in women with a history of childhood abuse. Mol Psychiatry 2008b Oct 28; [Epub ahead of print] Jacobs N, Kenis G, Peeters F, Derom C, Vlietinick, van Os J. Stress-related negative affectivity and genetically altered serotonin transporter function. Evidence of synergism in shaping risk of depression. Arch Gen Psych 2006;63:989 96. Karlsson L, Melartin T, Karlsson H. Lapsuuden stressi uhkaa aikuisiän terveyttä. Suom Lääkäril 2007;62:3293 9. Kendler KS, Hettema JM, Butera F, Gardner CO, Prescott CA. Life event dimensions of loss, humiliation, entrapment, and danger in the prediction of onsets of major depression and generalized anxiety. Arch Gen Psychiatry 2003;60:789 96. Kendler KS, Gardner CO, Prescott CA. Toward a comprehensive developmental model for major depression in men. Am J Psychiatry 2006;163:115 24. Leonard BE, Myint A. The psychoneuroimmunology of depression. Hum Psychopharmacol 2009;24:165 75. Levinson DF. The genetics of depression: a review. Biol Psychiatry 2006;60:84 92. Martinowich K, Lu B. Interaction between BDNF and serotonin: role in mood disorders. Neuropsychopharmacology 2008;33:73 83. McGowan PO, Sasaki A, D Alessio AC, ym. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse. Nat Neurosci 2009;12:342 8. McKinnon MC, Yucel K, Nazarov A, MacQueen GM. A meta-analysis examining clinical predictors of hippocampal volume in patients with major depressive disorder. J Psychiatry Neurosci 2009;34:41 54. Miller AH, Maletic V, Raison CL. Inflammation and its discontents: the role of cytokines in the pathophysiology of major depression. Biol Psychiatry 2009;65:732 41. Monroe SM, Reid MW. Gene-environment interactions in depression research: genetic polymorphisms and life-stress polyprocedures. Psychol Sci 2008;190: 947 56. Monteleone P, Maj M. The circadian basis of mood disorders: recent developments and treatment implications. Eur Neuropsychopharmacol 2008;18:701 11. Munafò MR, Brown SM, Hariri AR. Serotonin transporter (5-HTTLPR) genotype and amygdala activation: a meta-analysis. Biol Psychiatry 2008;63:852 7. Munafò MR, Durrant C, Lewis G, Flint J. Gene X environment interactions at the serotonin transporter locus. Biol Psychiatry 2009;65:211 9. Pariante CM, Lightman SL. The HPA axis in major depression: classical theories and new developments. Trends Neurosci 2008;31:464 8. Pirkola SP, Isometsä E, Suvisaari J ym. DSM-IV mood-, anxiety- and alcohol use disorders and their comorbidity in the Finnish general population--results from the Health 2000 Study. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2005;40:1-10. Risch N, Herrell R, Lehner T, ym. Interaction Between the Serotonin Transporter Gene (5-HTTLPR), Stressful Life Events, and Risk of Depression. A Meta-analysis. JAMA 2009;301:2462 71. aan het Rot M, Matthew SJ, Charney DS. Neurobiological mechanisms in major depressive disorder. CMAJ 2009;180:305 13. Ruhé HG, Mason NS, Schene AH. Mood is indirectly related to serotonin, norepinephrine and dopamine levels in humans: a meta-analysis of monoamine depletion studies. Mol Psychiatry 2007;12:331 59. Savitz JB, Drevets WC. Imaging phenotypes of major depressive disorder: Genetic correlates. Neuroscience 2009 Apr 7; [Epub ahead of print]. Savitz J, Lucki I, Drevets WC. 5-HT(1A) receptor function in major depressive disorder. Prog Neurobiol 2009;88:17 31. Schloesser RJ, Manji HK, Martinowich K. Suppression of adult neurogenesis leads to an increased hypothalamo-pituitaryadrenal axis response. Neuroreport 2009;20:553 7. Sinkkonen J. Kiintymyssuhdeteoria tutkimuslöydöksistä käytännön sovelluksiin. Duodecim 2004;120:1866 73. Sullivan PF, Neale MC, Kendler KS. Genetic epidemiology of major depression: review and meta-analysis. Am J Psychiatry 2000;157:1552 62. Uher R. The implications of geneenvironment interactions in depression: will cause inform cure? Mol Psychiatry 2008;12:1070 8. Uher R, McGuffin P. The moderation by the serotonin transporter gene of environmental adversity in the aetiology of mental illness: review and methodological analysis. Mol Psychiatry 2008;13:131 46. Widom CS, DuMont K, Czaja SJ. A prospective investigation of major depressive disorder and comorbidity in abused and neglected children grown up. Arch Gen Psychiatry 2007;64:49 56. 1779