Mielialahäiriöiden oireiden kirjo ja sitä

Transkriptio

1 Kaksisuuntainen mielialahäiriö Biologiset tekijät kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä Timo Partonen Kaksisuuntaisen mielialahäiriön taustalta on löydetty joitakin merkittäviä biologisia tekijöitä. Ongelmana on, että näillä löydöksillä on toistaiseksi ollut merkitystä lähinnä vain tutkimustyössä. Nämä tai uudet havainnot voivat kuitenkin myöhemmin osoittautua tärkeiksi myös kliinisessä työssä. Etenkin noradrenaliinin ja serotoniinin hermovälitykseen liittyvät häiriöt ovat keskeinen osa mielialahäiriöiden syntyä. Lisämunuaisten ja kilpirauhasen toiminnan säätely on ollut vilkkaan tutkimuksen kohteena, samoin univalverytmin ja sisäisen kellon muutokset. Uudet neuroradiologiset ja molekyylibiologiset menetelmät tuottavat jatkuvasti ja runsaasti mielenkiintoisia tuloksia, jotka tosin ovat vasta alku kaksisuuntaisen mielialahäiriön syiden yksityiskohtaiselle selvittämiselle ja hoidon kehittämiselle. Mielialahäiriöiden oireiden kirjo ja sitä vastaavat biologiset löydökset tukevat käsitystä, jonka mukaan limbisen järjestelmän, tyvitumakkeiden ja hypotalamuksen toiminnan tai joissakin tapauksissa myös niiden rakenteen muutokset ovat tärkeitä näiden häiriöiden taustatekijöitä. Näitä löydöksiä kuvataan tarkemmin jäljempänä. Raskaudenaikaisten ja perinataalisten komplikaatioiden osuudesta taustatekijöinä on vasta vähän tietoa (Kinney ym. 1998), mutta niillä lienee merkitystä samalla tavoin kuin muissa vakavissa mielenterveyden häiriöissä, kuten skitsofreniassa. Perimän merkityksen tutkiminen on ollut kasvavan mielenkiinnon kohteena molekyylibiologisten menetelmien kehityksen myötä (Berrettini ja Pekkarinen 1996). Neurobiokemia Käsitys biogeenisten amiinien (monoamiinien) toiminnasta erityisesti noradrenaliinin ja serotoniinin hermovälitykseen liittyvistä häiriöistä on ollut keskeinen osa mielialahäiriöiden syntyä selittävästä teoriasta. Potilailla on lisäksi havaittu poikkeavuuksia myös dopaminergisessa ja kolinergisessa hermovälityksessä. Lähes poikkeuksetta jokainen tehokas masennuksen biologinen hoitokeino vähentää (normaalistaa) postsynaptisten noradrenaliinin β 2 -reseptorien ja serotoniinin 5-HT 2 -reseptorien sitomisherkkyyttä. Tähän muutokseen kuluva aika vastaa kliinisessä työssä usein havaittavaa 1 3 viikon mittaista viivettä, joka kuluu lääkehoidon aloittamisesta vasteen ilmaantumiseen. Masennuspotilailla monoamiinien metaboliittien pitoisuudet ovat normaalia pienempiä aivo-selkäydinnesteessä tai virtsassa masennusjakson aikana. Tämä pätenee myös ainakin niihin kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä kärsiviin potilaisiin, joilla ei ole psykoosioireita, sillä useimmiten (etenkin naisilla) häiriön kulkua leimaavat aluksi toistuvat masennusjaksot. Sitä vastoin maniajakson aikana havaittavista löydöksistä on niukasti tietoa (taulukko 1). Noradrenaliini. Postsynaptisten β 2 -reseptorien vaimennussäätelyn ohella myös presynaptisten α 2 -reseptorien toiminta muuttuu mielialahäiriöissä. Viimeksi mainittujen reseptorien aktivointi vähentää noradrenaliinin vapautumista 1928 Duodecim 1999; 115: T. Partonen

2 Taulukko 1. Biokemiallisia löydöksiä bipolaarihäiriön masennusjakson ja maniajakson ( 1 ) aikana. Näyte NA MHPG DA HVA 5-HT 5-HIAA GABA CRH E Plasma Virtsa 1 Likvori 1 Aivokudos 2 2 Tutkittu ruumiinavauksen yhteydessä = suurentunut, = pienentynyt, = ei muutosta, NA = noradrenaliini, MHPG = 3-metoksi-4-hydroksifenyylietyleeniglykoli, DA = dopamiini, HVA = homovanilliinihappo, 5-HT = serotoniini, 5-HIAA = 5-hydroksiindolietikkahappo, GABA = gamma-aminovoihappo, CRH = kortikoliberiini, E = endorfiinit. hermopäätteestä, ja kyseisiä reseptoreja sijaitsee myös serotonergisissa hermosoluissa, joten ne säätelevät noradrenaliinin lisäksi myös serotoniinin vapautumista synapsirakoon. Noradrenaliinin metaboliittien pitoisuudet aivo-selkäydinnesteessä ovat kuitenkin samanlaiset kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä, skitsofreniasta ja masennuksesta kärsivillä potilailla (Sharma ym. 1994). Sitä vastoin noradrenaliinin aineenvaihdunta on bipolaarihäiriöpotilailla vilkastunut terveisiin verrattuna otsa- ja ohimolohkoissa sekä talamuksen alueella (Young ym. 1994). Serotoniinin aineenvaihdunnan muutosten merkitys korostuu erityisesti masennusjakson aikana. Hermopäätteen tyhjentäminen serotoniinista (depleetio) pahentaa masennuksen oireita, ja masennusjakson aikana voidaan myös havaita normaalia niukempi kasvuhormonin, prolaktiinin tai kortikotropiinin eritys erilaisten serotonergisten lääkeaineiden annon (stimulaation) jälkeen. Itsemurhayllykkeistä kärsivillä potilailla serotoniinin metaboliittien pitoisuudet ovat aivo-selkäydinnesteessä normaalia pienempiä, ja itsemurhaan kuolleilla käpylisäkkeen melatoniinipitoisuus on havaittu normaalia pienemmäksi. Serotoniinin aineenvaihdunta on bipolaarihäiriöpotilailla hidastunut ohimolohkoissa ja häntätumakkeen alueella terveisiin verrattuna (Young ym. 1994). Dopamiini. Erään hypoteesin mukaan dopaminerginen hermovälitys on masennusjakson aikana yleisesti vaimentunut mutta sitä vastoin voimistunut maniajakson aikana erityisesti mesolimbisellä alueella. Havaintojen perusteella dopamiinin aineenvaihdunta on bipolaarihäiriöpotilailla hidastunut takaraivolohkoissa terveisiin verrattuna (Young ym. 1994). PET-tutkimuksissa on lisäksi todettu, että dopamiinin D 2 - reseptorien määrä on tyvitumakkeiden alueella normaalia suurempi psykoosioireisilla bipolaarihäiriöpotilailla (kuten muillakin psykoosipotilailla) ja myös merkitsevästi suurempi kuin niillä, joilla ei esiinny psykoosioireita (Pearlson ym. 1995). Kliinisessä työssä on jo pitkään toimittu soveltaen sitä tietoa, että psykoosilääkkeet tehoavat hyvin psykoottiseen maniaan (kuten muihinkin psykooseihin) ja että dopaminergiset lääkkeet ja huumeet voivat laukaista manian (tai muun psykoosin). Käytännössä on lisäksi havaittu, että dopamiinin pitoisuutta hermosoluissa vähentävät lääkkeet (esim. reserpiini) voivat aiheuttaa masennusta ja että sitä lisäävät lääkkeet (esim. bupropioni) lieventävät masennusoireita. Muut tekijät. Gamma-aminovoihappo ja neuropeptidit (mm. endogeeniset opioidit) voivat myös olla kaksisuuntaisen mielialahäiriön tärkeitä taustatekijöitä (Berrettini ym. 1983). Näyttöön perustuvaa tietoa niiden merkityksestä on tosin niukasti. Myös toisiolähettien (mm. inositolifosfaatit) toiminnan muutokset saattavat osaltaan vaikuttaa bipolaarihäiriön kulkuun (Baraban ym. 1989, Manji ym. 1995). Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoitoon käytetyllä litiumilla on ainakin teoriassa useita mahdollisia vaikutuksia solunsisäiseen viestinsiirtoon. Solukalvon G-proteiinien toimintaa ja inositoliaineenvaihduntaa muuttamalla litium ehkä vaikuttaa serotoniinin 5-HT 2 -reseptorien ja esimerkiksi myeliinin tuotantoa säätelevien geenien toimintaan (Friedman ym. 1993, Anderson ja Miskimins 1994). Biologiset tekijät kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä 1929

3 Neuroendokrinologia Umpieritystoiminta muuttuu sekä maanisen että masennusjakson aikana. Vilkkaan tutkimuksen kohteena on ollut etenkin lisämunuaisten ja kilpirauhasen toiminnan säätely hypotalamuksen ohjaamana. Hypotalamus sisältää runsaasti monoamiineja välittäjäaineinaan käyttäviä hermosoluja. Pysyvästi poikkeavia löydöksiä bipolaarihäiriöpotilailla ovat mm. kortikotropiinin (ACTH), kortisolin ja prolaktiinin normaalia niukempi eritys tryptofaanin annon (stimulaation) jälkeen, follitropiinin ja lutropiinin normaalia pienemmät peruspitoisuudet sekä (miehillä) normaalia vähäisempi testosteronipitoisuus. Lisäksi kortikotropiinireseptorigeenin on osoitettu kytkeytyvän kromosomissa 18 sijaitsevan alueen kanssa, joka sisältää kaksisuuntaisen mielialahäiriön mahdollisen alttiusgeenin (Berrettini ym. 1998). Lisämunuaiset. Kortisolin liikaeritys masennusjakson yhteydessä on ollut yksi biologisten löydösten kulmakivistä. Hypotalamuksen paraventrikulaarisen tumakkeen hermosolut tuottavat kortikoliberiiniä, joka (yhdessä beetaendorfiinin ja beetalipotropiinin kanssa) stimuloi ACTH:n vapautumista aivolisäkkeen etuosasta, mikä vuorostaan edistää kortisolin eritystä lisämunuaisten kuorikerroksesta. Tällä säätelyakselilla (HPA-akseli) on ainakin kaksi palautemekanismia. Niistä nopeampi reagoi hippokampuksessa sijaitsevien kortisolireseptorien välityksellä kortisolipitoisuuden kasvuun estämällä ACTH:n vapautumista. Palautemekanismeista hitaampi seuraa aivolisäkkeessä ja lisämunuaisissa sijaitsevien reseptorien välityksellä kortisolin vakaata pitoisuutta seerumissa. Deksametasonikokeen tulos on poikkeava noin puolella masennuspotilaista, mutta se poikkeaa usein normaalista myös muista mielenterveyden häiriöistä kärsivillä, eikä sitä voida siten pitää pätevänä mielialahäiriön osoittimena. Eräät tuoreet tutkimukset viittaavat siihen, että deksametasonikokeella on merkitystä häiriön ennusteen kannalta. Jos kokeen tulos ei normaalistu masennuksen hoidon aikana, uuden masennusjakson riski kasvaa. Tämä merkinnee toistuvasta masennuksesta kärsivillä myös suurentunutta vaaraa sairastua kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön. Kilpirauhasen sairauksiin liittyy tavallisesti mielialahäiriöiden oireita. Myös mielialahäiriöstä potevilla esiintyy usein kilpirauhasen toiminnan häiriöitä, minkä takia kilpirauhasen toimintaa on syytä arvioida somaattisen tutkimuksen yhteydessä kaikilla mielialahäiriöpotilailla. Kaksisuuntaista mielialahäiriötä potevilta on löydetty kilpirauhasvasta-aineita, ja varsinkin nopeasti vaihtelevaa (rapid cycling) tautimuotoa potevilla on tilastollisesti ennakoitua useammin todettu kilpirauhasen vajaatoiminta. Tämä lienee ollut eräs syy siihen, että tiheäjaksoisten vaiheiden hoidossa on aiemmin käytetty suuria tyroksiiniannoksia. Tuoreet tutkimukset eivät kuitenkaan enää tue käsitystä, jonka mukaan kilpirauhasen vajaatoiminta olisi bipolaarihäiriön merkittävä taustatekijä (Post ym. 1997). Neuroimmunologia Kehon immuunipuolustus muuttuu mielialahäiriöissä. Tämä voi johtua hypotalamuksen immuunivastetta säätelevien toimintojen tai HPAakselin häiriöistä. Bipolaarihäiriöpotilailla on todettu tilastollisesti ennakoitua useammin HLantigeeni Bw16. Soluvälitteisen immuunivasteen aktivoitumisen vuoksi interleukiinien vapaiden sil-6r- ja sil-2r-reseptorien pitoisuus plasmassa on normaalia suurempi maniajakson aikana. Erään hypoteesin mukaan lisämunuaisten liikatoiminnan takia myös hippokampuksen kortisolireseptorien toiminta poikkeaa tällöin normaalista: HPA-akselin nopeampi palautemekanismi on lamaantunut, minkä vuoksi pysyvän stressin kaltainen noidankehämäinen tila jatkuu rasittaen elimistöä. Poikkeavan voimakas autonomisen hermoston aktivoituminen sekä levossa että lievän stressin aikana on bipolaarihäiriöpotilailla pysyvä piirre, jonka on kuvattu esiintyvän myös heidän lähisukulaisillaan. Sytykeilmiö Sytykeilmiö (kindling) on sähköinen tapahtumasarja, jossa aktivoitumisen aiheuttavaa kynnysarvoa heikompi mutta toistuva ärsyke lopulta synnyttää hermosolussa aktiopotentiaalin. Tietylle aivoalueelle sijoittuva sytykeilmiö ai T. Partonen

4 heuttaa yleensä kouristuksen. Erään hypoteesin mukaan kaksisuuntaisen mielialahäiriön taustalla olisi ohimolohkojen alueella ilman havaittavaa kouristusta ilmenevä sytykeilmiö (Post ja Weiss 1989), mitä tukee kliininen kokemus siitä, että epilepsialääkkeet (esim. karbamatsepiini ja valproaatti) ovat tehokkaita bipolaarihäiriön hoidossa. Sytykeilmiön avulla on toivottu voitavan selittää se, miksi alun alkaen esimerkiksi psyykkisen stressin laukaisemat mielialareaktiot voivat kroonistua ja ilmentyä myöhemmin kaksisuuntaisen mielialahäiriön toistuvina jaksoina. Potilailla tämän ilmiön olemassaoloa ei ole luotettavasti osoitettu, ja onkin mahdollista, että epilepsialääkkeiden teho bipolaarihäiriön hoidossa perustuu niiden muihin vaikutustapoihin, jotka kohdistuvat esimerkiksi toisiolähettien toimintaan (Ghaemi ym. 1999). Uni-valverytmi Vähentynyt unen tarve on tavallinen manian oire, ja usein se myös edeltää maniajaksoa. Erään hypoteesin mukaan lyhentynyt yöuni, joka voi olla joko kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön liittyvän unettomuuden tai eräissä tutkimustilanteissa unen eston seurausta, saattaa johtaa maniajaksoon (Wehr ym. 1987). Bipolaarihäiriöpotilaan vähentynyttä unen tarvetta (unettomuutta) onkin aina hoidettava riittävän tehokkaalla unilääkityksellä mahdollisimman varhain, jotta maniajakso voitaisiin estää. Tämän lisäksi vuorokausirytmin vakiinnuttaminen noudattamalla eräänlaista lukujärjestystä siten, että nukahtaminen ja herääminen osuisivat mahdollisimman säännöllisesti aina samaan aikaan vuorokaudesta, on potilaalle avuksi. Sitä vastoin masennusjakson aikana potilaat kärsivät useimmiten unettomuudesta tai (etenkin nuoret potilaat) liikaunisuudesta. Eräs harvoin käytetty mutta tehokas masennuksen hoitokeino on unen esto, mikä sopii teoreettiseen tarkasteluun. Masennuspotilailla on havaittu normaalia niukempi kasvuhormonin eritys unen aikana ja klonidiinin annon (stimulaation) jälkeen. Myös unen rakenne poikkeaa usein normaalista: vilkeunen viive on lyhentynyt, yön ensimmäinen vilkeunivaihe on pidentynyt ja nopeiden silmänliikkeiden taajuus kasvanut ja hidasaaltounen määrä vähentynyt. Vilkeuni myös alkaa normaalia nopeammin kolinergisten muskariinireseptorien agonistin (arekoliinin) annon (induktion) jälkeen (Sitaram ym. 1980). Tämä on kaksisuuntaista mielialahäiriötä potevilla pysyvä piirre, jonka on kuvattu esiintyvän myös heidän lähisukulaisillaan. Sisäinen kello Hypotalamuksen suprakiasmaattisen tumakkeen hermosolut ovat erikoistuneet säätelemään elintoimintojen biologisia rytmejä (Florez ja Takahashi 1995). Nämä solut muodostavat kehonsisäisen kellon. Näihin soluihin tulee hermosäikeitä silmän verkkokalvolta näköhermoista erillistä hermorataa pitkin, minkä vuoksi silmiin tuleva valo tahdistaa suoraan sisäisen kellon toimintaa. Vuorokausirytmien jakson pituus on normaalisti noin 24.8 tuntia; teoreettisesti se voi olla eri yksilöillä tuntia. Osalla kaksisuuntaista mielialahäiriötä potevista jakson pituus on alle 24 tuntia. Ikääntyminen ja vuodenaikojen (päivän pituuden ja ulkoilman lämpötilan) vaihtelu altistavat sisäisen kellon toiminnan häiriöille, mikä saattaa heijastua myös bipolaarihäiriön kulkuun (Faedda ym. 1993). Vuodenaika näyttää vaikuttavan erityisesti masennusjaksojen ilmaantuvuuteen (Partonen ja Lönnqvist 1996) mutta myös niiden toistuvuuteen (Partonen ja Lönnqvist 1998). Käpylisäkkeen tuottama melatoniini on eräs tärkeä vuorokausirytmien sisäinen tahdistaja; ulkoisista tahdistajista tärkein lienee valo. Kaksisuuntaista mielialahäiriötä potevilla melatoniinin tuotanto on yön aikana normaalia niukempaa. Nämä potilaat ovat myös normaalia herkempiä valon vaikutuksille, kun sitä mitataan laboratorio-olosuhteissa melatoniinin erityksen estymisellä valoaltistuksen jälkeen (Lewy ym. 1981). Tämä on bipolaarihäiriöpotilailla pysyvä piirre, jonka on kuvattu esiintyvän myös heidän lähisukulaisillaan. Talvisin toistuvien masennusjaksojen aikana tämä ilmiö on poikkeavan voimakas ja kesäisin remission aikana normaalia heikompi (Thompson ym. 1990). Biologiset tekijät kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä 1931

5 Aivojen kuvantaminen Uudet neuroradiologiset menetelmät ovat tuottaneet mielenkiintoisia tuloksia, joita tosin on pidettävä vasta alustavina. Aivojen rakenteen kuvantamistutkimukset ovat osoittaneet bipolaarihäiriöpotilaiden aivokammiot normaalia laajemmiksi. Aivokammioiden laajentuminen näyttää liittyvän ainoastaan niihin tapauksiin, joissa potilailla on ollut psykoosioireita. Bipolaarihäiriöpotilailla on myös kuvattu normaalia pienempi prefrontaalinen aivokuori ja tavallista enemmän vaurioita syvällä valkoisessa aineessa (Drevets ym. 1998). Aivojen toiminnan kuvantaminen on tuottanut ristiriitaisia tuloksia. Masennuspotilailla aivojen verenvirtaus on muuttunut erityisesti otsalohkojen ja mahdollisesti myös ohimolohkojen alueella. Maniajakson aikana aivojen verenvirtaus kasvaa ylimmän etuaivovyön alueella ja mahdollisesti myös vasemmassa aivopuoliskossa orbitofrontaalisen aivokuoren alueella sekä vähenee oikeassa aivopuoliskossa ohimolohkon alaosassa (Starkstein ym. 1990). Psykoottisessa maniassa aivopuoliskojen verenvirtauksen epäsymmetrian lisäksi dopamiinin D 2 - reseptorien määrä tyvitumakkeissa on normaalia suurempi. Magneettispektroskopiatutkimuksista on lisäksi saatu viitteitä siitä, että solukalvojen fosfolipidien aineenvaihdunta poikkeaa normaalista bipolaarihäiriöpotilailla. Lopuksi Kaksisuuntaisen mielialahäiriön taustalta on löydetty joitakin biologisia tekijöitä. Niillä on toistaiseksi merkitystä vain tutkimukselle, mutta ne voivat myöhemmin osoittautua tärkeiksi myös kliinisessä työssä. Niistä saattaa olla apua esimerkiksi häiriön tunnistamisessa. Yksittäisen potilaan lääkehoidon valintaan nykyisin tiedossa olevat biologiset taustatekijät eivät vaikuta. Monoamiinien aineenvaihdunnan häiriöt ovat eräs keskeinen mielialahäiriöiden taustatekijä. Noradrenaliinin merkitys korostuu bipolaarihäiriössä, ilmeisesti varsinkin häiriöön liittyvän voimakkaan motorisen levottomuuden ja maanisen käyttäytymisen osalta. Serotoniinilla lienee laajemmin merkitystä mielenterveyden häiriöissä, joihin liittyy mielialan vaihtelua ja impulsiivista käyttäytymistä. Dopamiini liittyy lähinnä niihin tiloihin, joissa psykoosioireet ovat keskeinen osa häiriön kliinistä kuvaa. Hermovälittäjäaineisiin keskittyvän biokemiallisen tutkimuslinjan ohella myös solunsisäiseen viestinsiirtoon kohdistuva tutkimustyö on jatkunut vilkkaana. Uusilla molekyylibiologisilla ja neuroradiologisilla menetelmillä saadaan jatkuvasti paljon mielenkiintoisia tutkimustuloksia, jotka tuottanevat pian kliinisiä sovelluksia. Kirjallisuutta Anderson S, Miskimins R. Involvement of protein kinase C in camp regulation of myelin basic protein gene expression. J Neurosci Res 1994; 37: Baraban J M, Worley P F, Snyder S H. Second messenger systems and psychoactive drug action: focus on the phosphoinositide system and lithium. Am J Psychiatry 1989; 146: Berrettini W H, Nurnberger J I Jr, Hare T A, Simmons-Alling S, Gershon E S, Post R M. Reduced plasma and CSF gamma-aminobutyric acid in affective illness: effect of lithium carbonate. Biol Psychiatry 1983; 18: Berrettini W H, Pekkarinen P H. Molecular genetics of bipolar disorder. Ann Med 1996; 28: Berrettini W H, Vuoristo J, Ferraro T N, Buono R J, Wildenauer D, Ala- Kokko L. Human G olf gene polymorphisms and vulnerability to bipolar disorder. Psychiatr Genet 1998; 8: Drevets W C, Ongur D, Price J L. Neuroimaging abnormalities in the subgenual prefrontal cortex: implications for the pathophysiology of familial mood disorders. Mol Psychiatry 1998; 3: Faedda G L, Tondo L, Teicher M H, Baldessarini R J, Gelbard H A, Floris G F. Seasonal mood disorders: patterns of seasonal recurrence in mania and depression. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: Florez J C, Takahashi J S. The circadian clock: from molecules to behaviour. Ann Med 1995; 27: Friedman E, Wang H Y, Levinson D, Connell T A, Singh H. Altered platelet protein kinase C activity in bipolar affective disorder, manic episode. Biol Psychiatry 1993; 33: Ghaemi S N, Boiman E E, Goodwin F K. Kindling and second messengers: an approach to the neurobiology of recurrence in bipolar disorder. Biol Psychiatry 1999; 45: Kinney D K, Yurgelun-Todd D A, Tohen M, Tramer S. Pre- and perinatal complications and risk for bipolar disorder: a retrospective study. J Affect Disord 1998; 50: Lewy A J, Wehr T A, Goodwin F K, Newsome D A, Rosenthal N E. Manicdepressive patients may be supersensitive to light. Lancet 1981; 1: Manji H K, Potter W Z, Lenox R H. Signal transduction pathways: molecular targets for lithium s actions. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: Partonen T, Lönnqvist J. Seasonal variation in bipolar disorder. Br J Psychiatry 1996; 169: Partonen T, Lönnqvist J. Seasonal affective disorder. Lancet 1998; 352: T. Partonen

6 Pearlson G D, Wong D F, Tune L E, ym. In vivo D2 dopamine receptor density in psychotic and nonpsychotic patients with bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: Post R M, Weiss S R. Sensitization, kindling, and anticonvulsants in mania. J Clin Psychiatry 1989; 50 Suppl, 12: Post R M, Kramlinger K G, Joffe R T ym. Rapid cycling bipolar affective disorder: lack of relation to hypothyroidism. Psychiatry Res 1997; 72: 1 7. Sharma R P, Javaid J I, Faull K, Davis J M, Janicak P G. CSF and plasma MHPG, and CSF MHPG index: pretreatment levels in diagnostic groups and response to somatic treatments. Psychiatry Res 1994; 51: Sitaram N, Nurnberger J I Jr, Gershon E S, Gillin J C. Faster cholinergic REM sleep induction in euthymic patients with primary affective illness. Science 1980; 208: Starkstein S E, Mayberg H S, Berthier M L, ym. Mania after brain injury: neuroradiological and metabolic findings. Ann Neurol 1990; 27: Thompson C, Stinson D, Smith A. Seasonal affective disorder and seasondependent abnormalities of melatonin suppression by light. Lancet 1990; 336: Wehr T A, Sack D A, Rosenthal N E. Sleep reduction as a final common pathway in the genesis of mania. Am J Psychiatry 1987; 144: Young L T, Warsh J J, Kish S J, Shannak K, Hornykeiwicz O. Reduced brain 5-HT and elevated NE turnover and metabolites in bipolar affective disorder. Biol Psychiatry 1994; 35: TIMO PARTONEN, LT, erikoistutkija timo.partonen@ktl.fi Kansanterveyslaitos, mielenterveyden ja alkoholitutkimusosasto Mannerheimintie 166, Helsinki Biologiset tekijät kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä 1933