LASTEN JA NUORUUSIKÄISTEN MASENNUKSEN LÄÄKEHOITO - systemaattinen kirjallisuuskatsaus

Transkriptio

1 LASTEN JA NUORUUSIKÄISTEN MASENNUKSEN LÄÄKEHOITO - systemaattinen kirjallisuuskatsaus Jasmin Vartiainen Pro Gradu -tutkielma Proviisorin koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto, farmasian laitos Heinäkuu 2019

2 ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Farmasian laitos Proviisorin koulutusohjelma Farmakologia VARTIAINEN, JASMIN S: Lasten ja nuoruusikäisten masennuksen lääkehoito Pro gradu -tutkielma, 119 s, 6 liitettä (17 s.) Ohjaajat: yliopiston lehtori Anne Lecklin, proviisori Viivi Snellman Heinäkuu 2019 Avainsanat: masennus, systemaattinen kirjallisuuskatsaus, lapset, nuoret Lasten ja nuorten masennus on tänä päivänä yksi suurimmista terveyteen liittyvistä huolenaiheista. Aikuisiin verrattuna lasten ja nuorten masennustilat ovat alidiagnosoituja, johtuen esimerkiksi murrosikään liittyvistä oireista. Masennuksella on negatiivisia vaikutuksia useisiin elämän eri osa-alueisiin. Masennus lisää riskiä myös päihteidenkäyttöön, itsensä vahingoittamiseen ja pahimmassa tapauksessa itsemurhaan. Masennuksen hoidon tärkeimmät kulmakivet ovat masennuksen tunnistaminen varhaisessa vaiheessa ja sen tehokas hoito. Lievän ja keskivaikean pediatrisen masennuksen hoitomenetelmänä käytetään psykoterapiaa. Vakavan pediatrisen masennuksen hoidossa puolestaan käytetään masennuslääkkeitä, mutta lääkityksen ei tulisi olla ainoa hoitomuoto. Lasten psyykenlääkehoidot ovat yleistyneet viime vuosikymmenien aikana. Lasten ja nuorten psyykenlääkkeiden käyttö poikkeaa usein virallisista käyttöaiheista eli on niin sanottua off label -käyttöä, joten se edellyttää tarkkaa harkintaa ja perusteita lääkehoidon aloittamiselle sekä huolellista seurantaa. Tutkimuksen tavoitteena oli etsiä tietoa lasten ja nuorten masennuksen lääkehoidoista. Tutkimus toteutettiin systemaattisena kirjallisuuskatsauksena. Kirjallisuuskatsauksen aineisto haettiin kahdesta eri tietokannasta, jotka olivat PubMed ja Scopus. Muodostetuilla hakulausekkeilla löydettiin yhteensä 2249 tutkimusta, joista kirjallisuuskatsaukseen hyväksyttiin yhteensä 25 tutkimusta. Kirjallisuuskatsaukseen valitussa aineistossa tutkituin masennuslääkeryhmä oli selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät eli SSRI-lääkkeet, joiden käytöstä vahvin tieteellinen näyttö löytyy fluoksetiinilta. Kolmessa tutkimuksessa (n = 698 potilasta, 8 18-vuotta) havaittiin fluoksetiinin olevan tehokkaampi masennusoireiden lievittäjä lumelääkkeeseen verrattuna. Lisäksi sillä on havaittu suotuisa riskiprofiili. Essitalopraamin tehoa arvioitiin kolmessa tutkimuksessa (n = 553, 6 17-vuotta). Tutkimusten perusteella essitalopraami vaikuttaa tehokkaalta nuorten (12 17-vuotiaiden) masennuksen hoitomenetelmältä, mutta sen tehoa nuoremmille lapsille ei ole havaittu. Muiden masennuslääkkeiden tehon osalta tulokset ovat olleet ristiriitaisia. Lapsilla ja nuorilla suoritettavia lääketutkimuksia pidettiin pitkään epäeettisenä. Lastenlääkeasetus astui vuonna 2007 voimaan kaikissa Euroopan unionin jäsenvaltioissa. Asetuksen tavoitteena on lisätä lasten tarvitsemien lääkkeiden kehittämistä ja tutkimista. Samoista syistä johtuen myös tämän kirjallisuuskatsauksen aineisto oli rajallinen. Masennuslääkkeiden osalta tarvitaan lisää laajempia tutkimuksia, jotta voitaisiin tehdä tarkempia päätelmiä niiden tehosta ja turvallisuudesta pediatrisille potilaille.

3 UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Pharmacy Master of Science in Pharmacy program Pharmacology VARTIAINEN, JASMIN S: Pharmacotherapy in depressed children and adolescents Master s thesis, 119 p, 6 appendices (17 p.) Supervisors: university lecturer Anne Lecklin, MSc (Pharm) Viivi Snellman July 2019 Keywords: depression, systematic literature review, child, adolescent Depression among children and adolescents is nowadays major global health concern. In contrast to the situation in adults, depression in young individuals is often underdiagnosed, for example its symptoms may be attributed to puberty. Nonetheless, the appearance of depression in a child may exert a negative influence on various areas of her/his life. Depression also increases the risk for substance abuse as well as for self-destructive behavior and suicide. The most important cornerstone of depression treatment is the early identification of the disease and its effective treatment. In children and adolescents, mild and moderate depression is principally treated with psychotherapy, whereas severe or psychotic depressions de-mand drug treatment combined with other therapies. Antidepressant medication should not be the only treatment alternative. During recent decades, the pharmacotherapy of depression in young people has become more common. The use of antidepressants in children and adolescents differs somewhat from official recommendations i.e. it is off-label use. Offlabel use requires careful evaluation and follow-up. The aim of this master s thesis was to search for information concerning the antidepressants that have been used to treat depression in children and adolescents. This study was carried out as a systematic review of the literature using two different databases, PubMed and Scopus. A total of 2249 studies was found using carefully selected search terms. From these, 25 studies were accepted to the systematic review. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI s) were the most examined group of antidepressant in minors with the strongest scientific evidence being found for fluoxetine. Three separate studies (n=698 patients, 8-18 years) indicated that fluoxetine was more effective than placebo in relieving depressive symptoms. Furthermore, it also had a favourable risk profile. The efficacy of escitalopram in minor depression had been evaluated in three studies (n= 553 patients, 6-17 years); it seemed to be efficient in alleviating the signs of depression in adolescents (12-17 years), but its effectiveness in younger children could not be confirmed. The efficacy studies using other antidepressants have produced con-tradictory results. For long, it was considered unethical to conduct clinical trials in children and adolescents. The Pediatric Regulation came into force in 2007 in Europe. The aim of the regulation is to increase pediatric clinical trials and to speed up the development of pediatric medicinal products. Due to this reason, data of this systematic review was limited. More extensive studies are still needed before it will be possible to draw firm conclusions about the efficacy and safety of antidepressants in children and adolescents.

4 Esipuhe Tämä pro gradu -tutkielma on tehty Itä-Suomen yliopistossa farmasian laitoksella lukuvuosien välisenä aikana. Valitsin aiheekseni lasten ja nuoruusikäisten masennuksen lääkehoidon, koska aihe oli mielestäni kiinnostava ja koin, että aihe on masennuksen yleisyyden vuoksi erittäin tärkeä. Olen oppinut työtäni tehdessä paljon lasten ja nuorten masennuksen lääkehoidoista. Haluan kiittää ohjaajiani Anne Leckliniä ja Viivi Snellmania työni ohjauksesta. Ohjaus ja rakentava palaute ovat olleet apuna työni eteenpäin viemisessä. Haluan kiittää myös yliopiston tietoasiantuntija Heikki Laitista, joka auttoi hakulausekkeiden muodostamisessa ja artikkelien haussa eri tietokannoista. Haluan kiittää perhettäni ja ystäviäni, jotka ovat tukeneet minua tässä projektissa. Erityiset kiitokset haluan kuitenkin osoittaa puolisolleni ja äidilleni, jotka ovat mahdollistaneet työn tekemisen hoitamalla pientä tytärtämme. Kuopiossa Jasmin Vartiainen

5 LYHENTEET APA BDI BDNF CBT CGI CYP CDRS-R DALY DSM-III DSM-IV ECT EEG EMA FDA GABA HAM-D HPA-akseli ICD-10 IPT K-SADS K-SADS-L Amerikan psykiatrinen yhdistys (engl. American Psychiatric Association) Beckin depressioasteikko (engl. Beck's Depression Inventory) aivoperäinen hermokasvutekijä (engl. brain-derived neurotrophic factor) kognitiivis-behavioraalinen terapia (engl. cognitive behavioral therapy) engl. Clinical Global Impression sytokromi P450 -entsyymien ryhmä (engl. cytochrome P450 enzymes) engl. Children's Depression Rating Scale, Revised sairauksilla painotetut elinvuodet (engl. disability adjusted life years) engl. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders third edition engl. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders fourth edition aivojen sähköhoito (engl. electroconvulsive therapy) elektroenkefalografia eli aivosähkökäyrätutkimus (engl. electroencephalography) Euroopan lääkevirasto (engl. European Medicines Agency) Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (engl. Food and Drug Administration) gamma-aminovoihappo (engl. gamma-aminobutyric acid) Hamiltonin depressioasteikko (engl. Hamilton Rating Scale for Depression) hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaiskuori-akseli (engl. hypothalamus-pituitaryadrenal cortex axis) tautiluokitus ICD-10 (engl. international statistical classification of diseases and related health problems 10th revision) interpersoonallinen psykoterapia (engl. interpersonal psychotherapy) schedule for affective disorder and schizophrenia for school-age children schedule for affective disorder and schizophrenia for school-age children lifetime

6 MADRS MAOI NMDA NON-REM PFC PHQ-9 REM SAD SNRI SSRI 5-HT WHO Montgomery-Åsbergin depressioasteikko (engl. Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) monoamiinioksidaasiestäjät (engl. monoamineoxidase inhibitor) N-metyyli-D-asparagiinihappo (engl. N-methyl-D-aspartate) non-rem-uni (engl. non-rapid eye movement sleep) etuaivokuori (engl. prefrontal cortex) PHQ-9-terveyskysely (engl. Patient Health Questionnaire-9) REM-uni eli vilkeuni (engl. rapid eye movement sleep) vuodenaikaan liittyvä mielialahäiriö (engl. seasonal affective disorder) selektiiviinen serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjä (engl. serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor) selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä (engl. Selective serotonin reuptake inhibitor) 5-hydroksitryptamiini eli serotoniini (engl. 5- hydroxytryptamine, serotonin) Maailman terveysjärjestö (engl. World Health Organization)

7 Sisällysluettelo 1 JOHDANTO MASENNUS Masennustilojen kliiniset alaryhmät Psykoottinen depressio Melankolinen depressio Epätyypillinen masennustila Synnytyksen jälkeinen masennus Vuodenaikaan liittyvä mielialahäiriö Krooninen masennustila Masennuksen epidemiologia Masennuksen etiologia ja patogeneesi Geneettinen haavoittuvuus Ympäristötekijät Monoamiinihypoteesi Poikkeava HPA-akselin aktiivisuus Alentunut gamma-aminovoihappo -aktiivisuus Glutamaattihermovälityksen poikkeavuus Neurotrofinen hypoteesi Ravitsemukselliset tekijät Häiriintyneet sirkadiaaniset rytmit Masennuksen komorbiditeetti Masennus eri lapsuuden ikäkausina Vauvaikäisen masennus Leikki- ja kouluikäisen masennus Nuoren masennus Masennuksen diagnostiikka ja hoito Masennuksen lääkehoidot SSRI-lääkkeet SNRI-lääkkeet Trisykliset masennuslääkkeet Monoamiinioksidaasin estäjät Muut masennuslääkkeet... 49

8 2.8 Masennuksen psykoterapiat Kognitiivis-behavioraalinen terapia (CBT) Interpersoonallinen psykoterapia (IPT) Masennuksen ennuste TUTKIMUKSEN TAVOITTEET AINEISTO JA MENETELMÄT Systemaattinen kirjallisuuskatsaus Kirjallisuushaku Tutkimusten valinta TULOKSET Kirjallisuushaun tulokset Kirjallisuuskatsaukseen valitut tutkimukset SSRI-lääkkeet Essitalopraami Fluoksetiini Paroksetiini Sertraliini Sitalopraami SNRI-lääkkeet Duloksetiini Venlafaksiini Trisykliset masennuslääkkeet Amitriptyliini Desipramiini Imipramiini Muut masennuslääkkeet Selegiliini Vilatsodoni Tutkimusten laatu POHDINTA Tutkimuksen luotettavuuden arviointi... 83

9 6.2 Tulosten tarkastelu SSRI-Lääkkeet SNRI-lääkkeet Trisykliset masennuslääkkeet Muut masennuslääkkeet Jatkotutkimukset Tulosten hyödyntäminen JOHTOPÄÄTÖKSET KIRJALLISUUS... 92

10 1 JOHDANTO Depressio on yleinen maailmanlaajuinen sairaus, jota sairastaa yli 300 miljoonaa ihmistä (WHO 2018). Depression on arvioitu vuoteen 2020 mennessä olevan suurin syy menetetyille toimintakykyisille elinvuosille eli DALY:lle (disability adjusted life years) (Rohden ym. 2017). Pahimmillaan masennus voi johtaa itsensä vahingoittamiseen (WHO 2018). Arviolta lähemmäs ihmistä tekee vuosittain itsemurhan, joista nuoria on yli Masennus on toiseksi yleisin syy vuotiaiden kuolemantapauksiin. Arviolta 15 prosenttia masennukseen sairastuneista yrittää itsemurhaa vähintään kerran (Bentley ym. 2014). Vuosittain noin neljä miljoonaa nuorta yrittää itsemurhaa (Rohden ym. 2017). Aktiivisen masennuksen aikaan riski kasvaa 21-kertaiseksi remissiovaiheeseen verrattuna (Bentley ym. 2014). Lapsuusiän mielenterveysongelmat ovat julkinen huolenaihe johtuen niiden esiintyvyydestä, varhaisesta puhkeamisesta ja vaikutuksista lapseen, hänen perheeseen sekä koko yhteiskuntaa kohtaan (Ghandour ym. 2018). Lapsuusiän mielenterveysongelmat voivat vaikuttaa negatiivisesti normaaliin kehitykseen häiritsemällä lapsen sosiaalista, emotionaalista ja kognitiivista toimintakykyä. Lapsilla ja nuorilla masennukseen viittaavia merkkejä on noin 4 10 prosentilla (Birmaher ym. 2007, Rohden ym. 2017). Toistaiseksi lasten ja nuorten masennus on usein huonosti tunnistettu ja alidiagnosoitu sairaus. Aikaisemmin lapsuuden aikaisten masennusjaksojen katsottiin olevan normaali osa lapsen kehitystä (Dujovne ym. 1995). Masennuksen alidiagnosointiin syynä voi olla myös nuorilla esiintyvät epätyypilliset oireet, joita ovat esimerkiksi ärtyneisyys, aggressiivinen käytös ja haluttomuus lähteä kouluun (Cipriani ym. 2016). Masennus diagnosoidaan, kun lapsella tai nuorella on ollut yhtäjaksoisesti vähintään kaksi viikkoa mielialan muutoksia, esimerkiksi ärtyisyyttä tai kiinnostuksen ja mielihyvän menettämistä asioihin, jotka tavallisesti ovat kiinnostaneet tai tuottaneet mielihyvää (Birmaher ym. 2007). Muita oireita ovat esimerkiksi kuoleman toivominen, itsemurhan suunnitteleminen tai yrittäminen, lisääntynyt tai vähentynyt ruokahalu ja vähentynyt aktiivisuus. 10

11 Lasten ja nuorten masennus kuormittaa merkittävästi sekä yksilöä että yhteiskuntaa, joten on tärkeää tutkia ja kehittää lasten ja nuorten masennuksen hoitomenetelmiä (Kapornai ja Vetro 2008). Tällä hetkellä masennuksen hoitoon on käytössä useita hoitomenetelmiä (Bentley ym. 2014). Ensilinjan hoitomenetelmiä lasten ja nuorten masennuksen hoidossa ovat kognitiivis-behavioraalinen terapia (CBT) ja selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä (SSRI-lääke) fluoksetiini, mikäli masennuksen vakavuuden vuoksi lääkitys on välttämätöntä (Sanford ym. 2005). Lasten ja nuorten masennuksen lääkehoito on yhä kiistanalaista niiden tehon ja turvallisuuden vuoksi (Zhou ym. 2018). Tämän systemaattisen kirjallisuuskatsauksen avulla pyritään selvittämään, millaisia lääkehoitoja on tutkittu alle 22-vuotiaiden lasten ja nuorten masennuksen hoidossa. Tarkoituksena on selvittää millaista tieteellistä näyttöä on olemassa lääkkeiden tehosta ja turvallisuudesta lapsille ja nuorille. Tutkimukseen hyväksyttiin ainoastaan tutkimukset, joissa kontrolliryhmänä oli lumelääkettä saaneet potilaat. Tällöin voidaan erottaa lääkkeen todellinen vaikutus lumevaikutuksesta. 11

12 2 MASENNUS Masennus-sanalla on arkikielessä ja alan ammattilaisten keskuudessa useita eri merkityksiä (Kampman ym. 2017). Eri merkitysten käyttäminen aiheuttaa usein sekaannusta. Kuka tahansa voi kokea olevansa lyhytaikaisesti surullinen tai alavireinen esimerkiksi pettyessään tai menettäessään läheisen henkilön. Masennus voi olla sairauden aiheuttama oire tai heijastaa psykologista ristiriitaa tai ongelmaa. Se yhdistetään usein normaaleiden vastoinkäymisten aiheuttamiin surullisuuden ja menetyksen tuntemuksiin (Belmaker ja Agam 2008). Ne eroavat masennukseen sairastumisesta siten, että normaalit surullisuuden tuntemukset eivät palaudu, kun niitä aiheuttava ulkopuolinen tekijä on poistunut. Ohimenevä alakuloisuus tai masentunut mieliala ei edellytä hoitoa (Kampman ym. 2017). Hetkellinen ja ohimenevä masennuksen tunne ei ole sairaus vaan normaalia mielialan vaihtelua. Pidempään jatkunut masentunut mieliala voi olla erilaisten mielialahäiriöiden tai muiden sairauksien aiheuttama oire. Masennustilaa kutsutaan myös depressioksi (Kampman ym. 2017). Masentuneen henkilön oireita ovat kipu, viha, turhautuneisuus ja yksinäisyys, jotka haittaavat potilaan normaalia elämää (Ruiz ym. 2018). Sitä luonnehditaan yleiseksi, herkästi uusiutuvaksi, joskus pitkäaikaiseksi muuttuvaksi ja taustatekijältään monitekijäiseksi sairaudeksi (Kampman ym. 2017). Masennustilaan sairastuneen toimintakyky havaitaan olevan selvästi heikentynyt ja se onkin yleisimpiä työkyvyttömyyden aiheuttajia. Masennuksen tehokkaista hoitomenetelmistä huolimatta, useimmat siihen sairastuneet eivät hakeudu hoitoon (Henshaw 2014). Toinen yleinen masennuksen hoitoon liittyvä ongelma on hoidon keskeyttäminen alkuvaiheessa. 2.1 Masennustilojen kliiniset alaryhmät Masennustiloilla on useita kliinisiä alaryhmiä, joita ovat psykoottinen masennus, melankolinen depressio, epätyypillinen masennustila, synnytyksen jälkeinen masennustila, vuodenaikaan liittyvä masennustila ja krooninen masennustila (Lönnqvist ym. 2011) Psykoottinen depressio Psykoottinen depressio on vakava sairaus, joka aiheuttaa kohonneen riskin masennuksen uusiutumiselle ja korkeaa kuolleisuutta (Jääskeläinen ym. 2018). Psykoottiset depressiot ovat 12

13 masennustiloista kaikkein vaikeimpia (Lönnqvist ym. 2011). Prevalenssin on arvioitu olevan noin 0,4 prosenttia ja suurin riski sairastua psykoottiseen masennukseen on vanhemmalla iällä (Jääskeläinen ym. 2018). Oireenkuva sisältää psykoottisia oireita, joita ovat esimerkiksi harhaluulot, aistiharhat ja harvinainen depressiivinen stupor eli horros (Lönnqvist ym. 2011). Depression alamuodoista psykoottiseen depressioon liittyy kaikista voimakkaimmin neuropsykologisia toiminnanhäiriöitä sekä neurobiologisia poikkeavuuksia. Hypotalamus-aivolisäke-lisämunaisakselin (HPA-akselin) toiminta on yleensä yliaktiivista. Tehokkain ja suositeltavin hoito psykoottisessa depressiossa on aivojen sähköhoito (ECT, electroconvulsive therapy) (Depressio: Käypä hoito -suositus 2016). Tehokas hoitomuoto on myös masennuslääkehoidon yhdistäminen psykoosilääkehoitoon. Psykoterapeuttinen hoito ei yksinään ole riittävä hoitomuoto Melankolinen depressio Melankolinen depressio on depression muoto, jota on aikaisemmin kutsuttu myös endogeeniseksi masennukseksi (Valerio ja Martino 2018). Melankolia määritellään perinteisesti masennusjaksoksi, jolle on tyypillistä anhedonia eli kyvyttömyys tuntea mielihyvää, mielialojen reaktiivisuuden puute, psykomotorinen levottomuus ja muut tyypilliset vegetatiiviset oireet. Tyypillisiä vegetatiivisia oireita ovat herääminen aikaisin aamulla, painonlasku ja oireiden vaihteleminen päivän aikana niin, että hankalimmat oireet esiintyvät aamuisin. Tähän ryhmään kuuluvat masennustilat ovat useimmiten vaikea-asteisia ja lisäksi usein psykoottisia (Lönnqvist ym. 2011). Biologiset poikkeavuudet esiintyvät voimakkaina, joten biologiset hoitomuodot ovat keskeisiä. Lääkehoidossa kaksoisvaikuttavat lääkkeet on havaittu olevan hieman tavanomaisia serotoniinin takaisinoton estäjiä tehokkaampia Epätyypillinen masennustila Epätyypillinen eli atyyppinen masennustila on tunnistettu jo 1960-luvulla (Juruena ym. 2018). Alun perin termiä käytettiin kuvailemaan potilaita, jotka eivät saaneet vastetta trisyklisille masennuslääkkeille, mutta vaste havaittiin monoamiinioksidaasin estäjiä (MAO-estäjiä) käytettäessä (Lyndon ym 2017). Viralliseen diagnoosijärjestelmään (DSM) se on hyväksytty 13

14 kuitenkin vasta vuonna 1994 (Juruena ym. 2018). Epätyypilliselle masennustilalle ominaista ovat mielialan reaktiivisuus ja lisäksi kaksi tai useampia seuraavista oireista, joita ovat ylensyönti, liikaunisuus, hylkäämisen kokemisen pelko ja halvaantumisen tunne. Halvaantumisen tunne koetaan useimmiten käsissä tai jaloissa ja vaikutus kestää ainakin tunnin päivässä, mutta useimmiten se kestää useita tunteja kerrallaan (Lyndon ym. 2017). Lääkehoidossa on pyritty välttämään MAO-estäjiä tai serotoniinin takaisinoton estäjiä (Isometsä 2017). Psykoterapeuttiset hoitomuodot soveltuvat epätyypillisen depression hoitoon hyvin Synnytyksen jälkeinen masennus Synnytyksen jälkeinen masennus on yleinen sairaus, joka voi merkittävästi vaikuttaa äitien, vastasyntyneiden ja koko perheen terveyteen ja hyvinvointiin (Sriraman ym. 2019). Synnytyksen jälkeistä masennusta ja ahdistuneisuutta havaitaan noin prosentilla äideistä, mistä johtuen se on yleisin alidiagnosoitu synnytykseen liittyvä komplikaatio. On arvioitu, että kansainvälisesti yli vastasyntynyttä syntyy vuosittain äideille, jotka kärsivät masennuksen oireista. Synnytyksen jälkeinen masennustila alkaa heti synnytyksen jälkeen tai neljän ensimmäisen kuukauden aikana (Johnson 2010, Sriraman ym. 2019). Masennustilan kesto on yleensä useista kuukausista vuoteen saakka. Synnytyksen jälkeinen masennus ja ahdistuneisuus ovat yleisiä oireita, mutta niiden alkaminen ja oireet vaihtelevat, mikä vaikeuttaa diagnosointia. Raskaus ja synnytys aiheuttavat spesifisiä estrogeeniaineenvaihdunnan muutoksia ja ovat psykologisesti kuormittavia tekijöitä (Isometsä 2017). Synnytyksen jälkeisen masennustilan ennuste on yleensä hyvä (Lönnqvist ym. 2011). Psykoterapian tulisi olla masentuneiden imettävien äitien ensimmäinen hoitomenetelmä (Sriraman ym. 2019). Psykoterapian on havaittu olevan tehokas synnytyksen jälkeisen masennuksen hoidossa. Mikäli psykoterapia ei ole vaihtoehto tai oireet ovat vakavia, tulee masennuslääkitystä harkita. Masennuslääkehoito ei estä imetystä, mutta pitkän puoliintumisajan omaavia fluoksetiinia ja trisyklisiä masennuslääkkeitä tulee välttää (Lönnqvist ym. 2011). Kaikki masennuslääkkeet erittyvät äidinmaitoon (Sriraman ym. 2019). Hoitoina on käytetty myös lyhytpsykoterapiaa ja estrogeenihoitoa (Lönnqvist ym. 2011). Synnytyksen jälkeinen masennustila voi joissain tapauksissa olla niin vaikea, että sen hoidossa käytetään sähköhoitoa. 14

15 2.1.5 Vuodenaikaan liittyvä mielialahäiriö Vuodenaikaan liittyvä mielialahäiriö (SAD, seasonal affective disorder) on sairausjakso, joka toistuu säännöllisesti tiettynä vuodenaikana ja lievittyy vuodenajan vaihtuessa (Johnson 2010, Lönnqvist ym. 2011). Useimmiten masennustila pahenee myöhään syksyllä ja talvella (Sanassi 2014). Vuodenaikaan liittyvän mielialahäiriön oireet ovat ennustettavissa ja seuraavat kausittaista mallia. Mielialahäiriön on arvioitu liittyvän luonnolliseen kausiluonteiseen valomäärän vaihteluun. Ensimmäiset oireet havaitaan yleensä parikymppisenä, mutta tila on yleinen myös lasten ja nuorten keskuudessa. Naisilla vuodenaikaan liittyvää mielialahäiriötä tavataan useammin kuin miehillä. Kaamosmasennus on tärkeää erottaa muista masennustiloista, jotta sitä voidaan hoitaa oireenmukaisesti (Lönnqvist ym. 2011). Sen hoitona käytetään kirkasvalohoitoa, mutta vain noin puolella potilaista masennus helpottaa yksinään kirkasvalohoidon avulla. Valoterapia helpottaa vähentämään väsymystä ja liiallista nukkumista päiväsaikaan (Sanassi 2014). Sen vaikutus kestää ainakin yhden kuukauden ajan. Masennuslääkitys ja psykoterapia voivat vähentää vuodenaikaan liittyvän mielialahäiriön oireita yksinään tai kirkasvalohoidon kanssa rinnakkain käytettynä (Lönnqvist ym. 2011). Varsinkin SSRI-ryhmän masennuslääkkeistä on havaittu olevan hyötyä kaamosmasennuksen hoidossa (Sanassi 2014, Isometsä 2017). Valoterapian ja SSRI-lääke fluoksetiinin on havaittu olevan yhtä tehokkaita vuodenaikaan liittyvän mielialahäiriön hoidossa. Useimmat potilaat valitsevat mieluummin valoterapian, koska sen vaikutus havaitaan nopeammin ja sillä on vähemmän haittavaikutuksia Krooninen masennustila Masennustila luokitellaan krooniseksi, kun masennusoireita on jatkunut yhtäjaksoisesti vähintään kahden vuoden ajan (Lönnqvist ym. 2011). Arviolta noin 30 prosentilla masentuneista potilaista havaitaan krooninen masennustila (Köhler ym. 2019). Niiden osuus suomalaisessa psykiatrisessa erikoissairaanhoidossa on alle 10 prosenttia (Lönnqvist ym. 2011). Useat kroonisesta masennuksesta kärsivät potilaat ovat resistentteja useille masennuksen hoitomenetelmille (Cuijpers ym. 2017). 15

16 2.2 Masennuksen epidemiologia Masennuksen esiintyvyys maailmassa on noin 5 prosenttia ja se vastaa 13 prosenttia kaikista psyykkisistä sairauksista (Ferrari ym. 2013a, Ruiz ym. 2018). Tulotasoltaan köyhien ja rikkaiden maiden välillä esiintyvyydessä ei ole havaittavissa suuria eroja, mutta muuten alueellinen vaihtelu on huomattavaa. Masennuksen elinaikainen esiintyvyys on Japanissa 3 prosenttia ja Yhdysvalloissa 16,9 prosenttia, mutta suurin osa valtioista sijoittuu vaihteluväliin 8 12 prosenttia (Andrade ym. 2006). Suomalaisilla alle 16-vuotiailla mielenterveys- ja käyttäytymisenhäiriöt olivat selvästi yleisin vammaistuen sairausperuste (KELA 2018). Vuoden 2017 lopussa lasta sai tukea mielenterveyden ja käyttäytymisen häiriöiden perusteella. Masennus on nuorilla yleisempää kuin lapsilla (Carr 2008). Masennuksen esiintyvyys 3 5- vuotiailla lapsilla on noin 0,5 prosenttia, 6 11-vuotiailla lapsilla kaksi prosenttia ja vuotiailla 12 prosenttia (Dopheide 2006, Mullen 2018, Zhou ym. 2018). Ennen murrosikää sukupuolen ei ole havaittu vaikuttavan masennukseen sairastumiseen, mutta murrosiän jälkeen masennukseen sairastuneiden tyttöjen määrä kaksinkertaistuu. Depressioon sairastumisen riskiin vaikuttaa sukupuolen lisäksi myös siviilisääty (Andrade ym. 2006). Naisilla ja naimattomilla henkilöillä riski sairastua masennukseen on suurempi miehiin ja parisuhteessa oleviin verrattuna. Tutkimukset ovat osoittaneet, että jokaisella peräkkäisellä sukupolvella vuodesta 1940 lähtien on suurempi riski sairastua depressioon ja sairastumisen on havaittu tapahtuvan entistä nuoremmalla iällä (Birmaher ym. 1996). 16

17 Masennuslääkkeiden käyttäjien lukukumäärä (hlö) Lasten ja nuorten (0-19-vuotiaiden) masennuslääkkeiden käyttäjien lukumäärät Suomessa vuosina Vuosiluku Kuva 1. Lasten ja nuorten (0 19-vuotiaiden) masennuslääkkeiden käyttäjien lukumäärät vuosina (KELA sähköpostiviesti ). Masennuslääkereseptien lukumäärä (kpl) Lasten ja nuorten (0-19-vuotiaiden) masennuslääkereseptien lukumäärä Suomessa vuosina Vuosiluku Kuva 2. Lasten ja nuorten (0 19-vuotiaiden) masennuslääkereseptien lukumäärät vuosina (KELA sähköpostiviesti ). 17

18 Masennushäiriöiden on tulkittu yleistyneen johtuen erilaisista epäsuorista indikaattoreista (Markkula ja Suvisaari 2017). Esimerkiksi lisääntynyt masennuslääkkeiden käyttö ja masennukseen liittyvän tietouden lisääntyminen voivat johtaa käsitykseen masennuksen yleistymisestä. Masennuksen esiintyvyys on kuitenkin kansainvälisten väestötutkimuksien ja katsausten perusteella pysynyt lähes samana viime vuosikymmeninä (Ferrari ym. 2013b). Kuvista 1 ja 2 on havaittavissa sama ilmiö, koska masennuslääkkeiden käyttäjien lukumäärät sekä reseptien lukumäärät ovat olleet kasvussa Suomessa koko tarkasteluvälin ajan. Erityisen suuri kasvu molempien tilastojen osalla havaitaan vuosien aikana. Ennen vuotta 2016 sekä masennuslääkkeiden käyttäjien lukumäärä että reseptien lukumäärien kasvu oli maltillisempaa. Kuvista 1 ja 2 on nähtävillä myös, että masennuslääkkeitä käyttävien lasten ja nuorten lukumäärän kasvaessa myös useamman lääkeaineen samanaikainen käyttö on lisääntynyt. Suomalaista aikuisväestöä edustavissa Terveys ja Terveys tutkimusaineistoissa on tutkittu masennushäiriöiden esiintyvyyden muutoksia. Terveys 2011-tutkimuksessa todettiin kahdentoista edeltävän kuukauden aikana 7,4 prosentilla väestöstä masennustila (Markkula ja Suvisaari 2017). Masennuksen hoidossa on todettu olevan puutteita (Lönnqvist ym. 2011). Terveys tutkimuksessa havaittiin, että vakavan masennusjakson viimeisen vuoden aikana sairastaneista 24 prosenttia käytti masennuslääkitystä ja 17 prosenttia oli saanut psykologista hoitoa. Riittävää hoitoa oli saanut vain 18 prosenttia vakavan masennusjakson sairastaneista. 2.3 Masennuksen etiologia ja patogeneesi Masennus on monitekijäinen sairaus, jonka syntyyn liittyy psykologisia, biologisia ja sosiaalisia vaaratekijöitä (Depressio: Käypä hoito -suositus 2016). Vaaratekijät jaotellaan luonteeltaan laukaiseviin ja pitkäaikaisiin yksilöllisiin depressioalttiuksiin. Kuvassa 3 on esitetty masennuksen monitekijäinen etiologia. Keskeisiä masennukseen sairastumisen syitä ovat altistavat persoonallisuuden piirteet, perinnöllinen taipumus ja laukaisevat kielteiset elämäntapahtumat. Masennuksen riskitekijät ovat esitetty taulukossa 1. 18

19 Persoonallisuus Psykososiaalinen stressi Depressio Geneettiset tekijät Kuva 3. Masennuksen monitekijäinen etiologia (Lönnqvist ym. 2011). Taulukko 1. Masennuksen riskitekijät. Elämäntilanteeseen liittyvät Biologiset ja psyykkiset te- Sairauksiin liittyvät tekijät tekijät kijät Päättynyt ihmissuhde tai Perinnöllinen alttius Somaattinen sairaus vaikeassa ihmissuhteessa eläminen Lapsen saaminen Sukupuoli (nainen) Lääkkeiden aiheuttamat haittavaikutukset Työn menettäminen ja taloudellinen Aikaisempi masennusjakso Päihderiippuvuus turvattomuus Sairastuminen pitkäaikaiseen somaattiseen sairauteen Tunne-elämän herkkyys ja epävakaisuus Jokin toinen mielenterveyden häiriö, esimerkiksi vakava ahdistuneisuus Työkyvyn menettäminen, (esimerkiksi onnettomuuden seurauksena) Huolehtiminen pitkäaikaissairaasta läheisestä Vaikea lapsuus: seksuaalisen hyväksikäytön kokeminen, heitteillejättö, fyysisen väkivallan kokeminen Lähde: Kampman ym Muutokset hormonipitoisuuksissa Talvikuukausien aiheuttama kirkkaan valon puute Masennus puhkeaa useimmiten nuoruusiässä tai varhaisessa aikuisiässä 25 ikävuoteen mennessä (Cox ym. 2012). Riskitekijöitä masennuksen uusiutumiselle ovat nuori ikä, naissukupuoli, lievät masennusoireet ja lapsuuden vastoinkäymiset (Markkula ja Suvisaari 2017). Var- 19

20 haislapsuudessa jopa ennen syntymää koetun stressin on havaittu vaikuttavan aivojen kehitykseen (Lehtola ym. 2016). Varhaisen stressin kokeminen on havaittu olevan yksi mahdollinen selitys aivorakenteiden muutoksiin, esimerkiksi mantelitumakkeessa, hippokampuksessa ja aivokuorella. Muutoksia on havaittu myös valkeassa aineessa tunnesäätelyn kannalta tärkeiden ratojen rakenteissa. Varhaisessa vaiheessa koettu stressi voi vaikuttaa keskushermoston alttiuteen myöhemmin ilmeneville stressin- ja tunteidensäätelyjärjestelmien häiriöille. Raskausajan stressiin, sen seurauksien ehkäisyyn ja hoitoon tulisi siten kiinnittää tarkempaa huomiota. Myös raskauden aikaisella masennuslääkkeiden käytöllä voi olla vaikutusta sikiön kehitykseen, koska masennuslääkkeet kulkeutuvat istukan läpi (Marroun ym. 2014). Äidin masennuslääkkeiden käyttö on huomioitava erityisesti sikiön kehitysvaiheessa, jossa aivot ovat herkkiä vaurioitumaan. Eläinkokeissa on havaittu, että altistuminen raskaudenaikaiselle masennuslääkitykselle voi vaikuttaa välittäjäainejärjestelmien kehitykseen ja aiheuttaa pitkäaikaisia seuraamuksia jälkeläisille. Niihin on liitetty riski myös vakavien epämuodostumien synnylle ja neuropsykologisen käyttäytymisen häiriöille (Field 2010). Vakavia epämuodostumia ovat esimerkiksi sydämen epämuodostumat, joita on havaittu erityisesti ensimmäisellä raskaustrimesterillä paroksetiinille altistuneilla sikiöillä. Useat haittavaikutuksista ovat annosriippuvaisia. Toisaalta myös hoitamaton depressio voi heikentää istukan toimintaa sekä aiheuttaa keskenmenoja, sikiön alhaista kasvua, ennenaikaista synnytystä ja muita perinataalikauden komplikaatioita Geneettinen haavoittuvuus Neurobiologinen alttius masennukselle määräytyy polygeneettisesti (Carr 2008). Alttiuteen vaikuttavat geenit ovat erilaisia naisilla ja miehillä. Geneettisillä tekijöillä on huomattava rooli masennuksen etiologissa ja ne voivat vaikuttaa nuorten alttiuteen sairastua masennukseen vaikuttamalla heidän luonteeseen, persoonallisuuteen ja masennukseen liittyviin neurobiologisiin tekijöihin. Geneettiset tekijät vaikuttavat persoonallisuuteen, joista etenkin neuroottisuuden on havaittu olevan masennukselle altistava piirre. Geneettiset tekijät voivat vaikuttaa myös hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaiskuori-akseliin (HPA-akseliin) sekä serotonergiseen, kolinergiseen ja noradrenergiseen järjestelmään. 20

21 Vaikka geneettisillä tekijöillä on havaittu olevan merkittävä vaikutus masennuksen puhkeamiseen, silti sitä ei kuitenkaan luokitella perinnölliseksi sairaudeksi (Chiriţă ym. 2015). Perinnöllisyys on todennäköisesti sitä merkittävämpi, mitä toistuvampia ja vaikeampia masennusjaksot ovat (Depressio: Käypä hoito -suositus 2016). Perinnöllisyyden osuus väestötason vaihtelusta on noin prosenttia (Sullivan ym. 2000). Vertailun vuoksi esimerkiksi skitsofreniaan ja kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön liittyvät perinnölliset tekijät käsittävät noin 70 prosenttia. Masennustilat esiintyvät usein suvuittain, mikä tukee perinnöllisen alttiuden merkitystä masennuksen taustatekijänä (Lönnqvist ym. 2011). Ensimmäisen asteen sukulaisilla esimerkiksi vanhemmilla tai lapsilla on noin 2 3-kertainen riski sairastua masennukseen. Suvuittain esiintyvän taipumuksen on havaittu välittyvän muutenkin kuin perintötekijöiden kautta. Yhtään masennuksen yksinään selittävää geenimuunnosta ei toistaiseksi ole löydetty. Depressioalttiuteen vaikuttaa todennäköisesti lukuisat eri geenit, joista yksittäisten geenien vaikutus väestötasolla on pieni, vaikka ne voivatkin merkittävästi selittää sairausalttiutta yksittäisissä suvuissa Ympäristötekijät Geneettisten tekijöiden lisäksi myös ympäristötekijät vaikuttavat yksilön sairastumisriskiin (Markkula ja Suvisaari 2017). Iän myötä geneettisten tekijöiden merkitys pienenee ja vastaavasti ympäristötekijöiden merkitys suurenee. Ympäristötekijät ovat vuorovaikutuksessa geneettisten tekijöiden kanssa ja voivat vaikuttaa nuorten psyykkiseen masennusalttiuteen (Carr 2008). Tärkeimpiä masennukselle altistavia ympäristötekijöitä ovat esimerkiksi ulkopuoliset stressiä aiheuttavat tekijät ja sosiaalisen tuen puute. Elämän kuormittavuuden ja stressin kasvaessa liian suureksi, ihminen elää jatkuvassa hälytystilassa, mikä heikentää aktiivisuutta ongelmanratkaisuun ja päämäärähakuisuuteen vaikuttavilla aivojen alueilla (Kampman ym. 2017). Myöhemmin ympäristötekijät voivat vaikuttaa uusien masennusjaksojen puhkeamiseen ja estää masennuksesta parantumisen tai aiheuttaa sen relapsoitumisen (Carr 2008). Tärkeiden ihmissuhteiden menettäminen, epäonnistumisen kokemukset, kiusaaminen, sairaudet, vammat tai suuret elämänmuutokset kuten esimerkiksi lapsuuden kodista 21

22 muuttaminen tai murrosiän puhkeaminen ovat kaikki stressaavia elämäntapahtumia. Tutkimuksissa on havaittu, että masennukselle altistaneet elämäntapahtumat aiheuttavat todennäköisemmin myös myöhemmin elämän aikana esiintyessään masennusta. Esimerkiksi tärkeän ihmissuhteen menetyksen lapsuudessaan kokeneet nuoret ovat alttiimpia masennukselle myöhemmin elämässään joutuessaan vastaavanlaiseen tilanteeseen. Toisaalta on olemassa myös masennukselta suojaavia tekijöitä (Carr 2008). Suojaavia tekijöitä ovat esimerkiksi hyvät ongelmanratkaisutaidot, hyvä itsetunto, kannustava perheilmapiiri ja positiivinen opiskeluympäristö Monoamiinihypoteesi Monoamiinihypoteesi sai alkunsa 1960-luvun puolivälissä ja on ollut johtava biologinen teoria depression synnylle (Wagner ja Ambrosini 2001, Lönnqvist ym. 2011). Hypoteesin mukaan masennuksen keskeinen häiriömekanismi on monoamiineihin, erityisesti noradrenaliiniin ja/tai serotoniiniin liittyvä hermovälityksen vajaatoiminta. Monoamiinien määrän väheneminen johtaa postsynaptisten hermovälittäjäreseptoreiden kompensatoriseen upregulaatioon. Tämä lisää hermovälittäjäreseptoreiden synteesiä, joka puolestaan johtaa vähentyneeseen hermovälitykseen eli kliiniseen masennukseen. Taulukossa 2 on esitetty hermovälittäjäaineita ja niiden vaikutuksia. Taulukko 2. Hermovälittäjäaineet ja niiden tärkeimmät tehtävät. Hermovälittäjäaine Serotoniini Noradrenaliini Dobamiini Glutamaatti Gamma-aminovoihappo Perustuu lähteeseen: Lönnqvist ym Vaikutus Keskeinen emootioiden, unen, ruokahalun ja seksuaalisten toimintojen säätelijä Vireystilan, tarkkaavuuden, muistin, pelkoemootion ja stressivasteiden säätelijä Erilaiset mielihyvän kokemukset ja vahvistaa suuntautumista odotettavissa olevaan positiiviseen kokemukseen Aivojen keskeisin eksitatorinen välittäjäaine, aivojen plastisiteetin säätely Aivojen keskeisin inhibitorinen välittäjäaine, aivokuoren inhibitoristen interneuronien toiminta 22

23 Yksinkertaisimmissa muodoissaan monoamiinihypoteesi on osoittautunut virheelliseksi, mutta sen perusteella on opittu ymmärtämään paremmin masentuneisuutta ja kehitetty turvallisia ja tehokkaita lääkehoitoja (Hirschfeld 2000, Lönnqvist ym. 2011). Depressiolääkkeet kohottavat monoamiinipitoisuuksia synapsiraossa jo muutamassa tunnissa, mutta lääkevaste kehittyy vähitellen viikkojen kuluessa. Ilmiö on huolestuttava, koska masennusta vähentävä vaikutus on viivästynyt, mutta haittavaikutukset ilmentyvät tuntien kuluessa lääkkeenotosta. Tämän perusteella monoamiinien vajeen on arveltu johtavan korvaaviin muutoksiin (Karlsson ja Isometsä 2017). Tällöin lääkevaste syntyy näiden muutosten korjaantuessa ja hermovälityksen palautuessa normaaliksi. Hoitovasteen viivästyminen aiheuttaa huomattavia ongelmia masennuksen hoitomyöntyväisyyteen (Lönnqvist ym. 2011). Monoamiinihermovälitykseen liittyvät häiriöt liittyvät depression sairausmekanismeihin, mutta eivät yksinään ole riittävä selitys depression synnylle Poikkeava HPA-akselin aktiivisuus Hypotalamuksen, aivolisäkkeen ja lisämunaisen välisen toiminnallisen yhteyden (HPA-akselin) yliaktiivisuus on yksi selkein ja toistetuin löydös depressiossa (Karlsson ja Isometsä 2017). HPA-akseli välittää stressin vaikutuksia elimistössä ja erittää verenkiertoon kortisolia. Masennustilan laukaisee useimmiten jokin kuormittava ja sopeutumista vaativa elämäntapahtuma eli psykososiaalinen stressi. Elimistössä stressin vaikutus välittyy pääasiassa kahden mekanismin kautta. Nopeasta ja akuutin vaiheen stressivasteesta vastaa autonomisen hermoston sympaattinen osa, joka erittää adrenaliinia ja noradrenaliinia. Stressin pitkän aikavälin vaikutuksia säätelee HPA-akseli. Nämä vaikutukset välittyvät pääosin lisämunuaisen kuorikerroksen erittämän kortisolin kautta. Masennusta sairastavilla on havaittu HPA-akselin säätelyn häiriintymistä niin, että hippokampus ei kykene jarruttamaan kiihtynyttä HPA-akselin toimintaa. Heillä kortisolin pitoisuuden kohoaminen ei johda HPA-akselin tasapainoa säilyttävään vaimentumiseen, vaan yliaktivisuus jatkuu. Seerumin kortisolin lisääntymistä on havaittu prosentilla vaikeista sairaalahoitoa vaatineista masennustiloista kärsineistä potilaista (Lönnqvist ym. 2011). Erityisesti vaihdevuosi-ikäisillä naisilla on miehiin verrattuna havaittu lisääntynyttä kortisolin erittymistä, mikä todennäköisesti lisää naisten alttiutta sairastua toistuvaan masennukseen (Chiriţă ym. 2015). Lisääntynyt kortisolieritys voi johtaa muutoksiin erityisesti glukokortikoidireseptoreita sisältävässä hippokampuksessa (Karlsson ja Isometsä 2017). 23

24 Osalla sairastuneista kortisolin erityksen luonteenomainen vuorokausirytmi häviää niin, että eritys on suurta ympäri vuorokauden (Lönnqvist ym. 2011). Korkeiden kortisolipitoisuuksien on havaittu vaurioittavan tiettyjen hippokampuksen alueiden hermosoluja (Karlsson ja Isometsä 2017). Masennuksesta toipuneilla ja heidän terveillä ensimmäisen asteen sukulaisillaan on havaittu HPA-akselin säätelyssä lieviä poikkeamia. Poikkeavuuksien on havaittu liittyvän heikentyneeseen veren kortisolin negatiiviseen hippokampuksesta hypotalamukseen välittyvään palautevaikutukseen, joka ilmenee suurempana depressioon sairastumisen riskinä. Yksi keskeinen depressioalttiutta lisäävä tekijä onkin peritty alttius stressivasteiden säätelyhäiriöille. Korkeiden kortisolipitoisuuksien on havaittu vaurioittavan tiettyjen hippokampuksen alueiden hermosoluja. Tämä puolestaan saattaa vaurioittaa tärkeää negatiivista palautemekanismia hypotalamukseen. Eläinkokeiden perusteella on havaittu, että erilaiset antidepressiiviset lääkkeet lisäävät hermokasvutekijöiden synteesiä tavalla, joka johtaa hippokampuksessa uusien hermosolujen syntyyn (Lönnqvist ym. 2011). Trisyklisten masennuslääkkeiden ja sähköhoidon on havaittu lisäävän myös glukokortikoidireseptoreiden määrää tai toimintaa Alentunut gamma-aminovoihappo -aktiivisuus Gamma-aminovoihappo (GABA) on aivojen keskeisin inhibitorinen välittäjäaine, jolla on keskeinen rooli erityisesti aivokuoren inhibitoristen interneuronien toiminnassa (Lönnqvist ym. 2011). GABA-neuroneja on arviolta vain noin prosenttia glutamaattiin verrattuna (Duman 2019). Inhibitatorisen ja eksitatorisen hermovälityksen tasapaino on tärkeää normaalin aivotoiminnan ylläpitämiseksi. Depressiopotilailla on GABA-hermovälityksen osalta havaittu monenlaisia poikkeavuuksia (Lönnqvist ym. 2011). GABAB-hermovälityksen on erityisesti havaittu olevan vaimentunutta, mutta vaikeasta tai lääkeresistentistä depressiosta kärsivillä usein myös GABAA-hermovälitys on vaimentunut. Poikkeavuus liittyy neuronien ja gliasolujen vähenemiseen etuaivokuorella. Monissa tapauksissa depression on havaittu nopeutuvan tai pahenevan kroonisen stressin vuoksi, mikä myös muuttaa eksitatorista ja inhibatorista neurotransmitterijärjestelmää (Gho- 24

25 sal ym. 2017). Stressin on havaittu myös vähentävän GABA:n toimintaa (Duman 2019). Etenkin toistuvaan ja kontrolloimattomaan stressiin altistumisen on havaittu aiheuttavan pysyviä muutoksia synapseissa ja tärkeimpien glutanergisten neuroneiden toiminnassa (Ghosal ym. 2017). Yleisemmät muutokset ovat neuronien atrofia ja synaptisten yhteyksien katkeaminen. Masennuspotilaiden kortikaalista GABA-aineenvaihduntaa normalisoivat SSRI-ryhmän masennuslääkkeet sekä aivojen sähköhoito (ECT) (Lönnqvist ym. 2011) Glutamaattihermovälityksen poikkeavuus Glutamaatti on tärkeä aivojen eksitatorinen neurotransmitteri, jota tarvitaan neuraaliseen muovautumiseen, oppimiseen ja muistamiseen (Hasler ja Northoff 2011). Suurin osa neuronaalisesta glutamaatista saadaan glutamaatti/glutamiini -kierrosta. Tutkimukset ovat osoittaneet, että glutamaatti/glutamiini -kierto on tärkeä metabolinen reitti, jonka aktivaatio on suoraan verrannollinen neuronaalisen aktiivisuuden kanssa. Akuutin stressin on havaittu lisäävän glutamaattihermovälitystä aivojen prefrontaalisella aivokuorella, kun krooninen stressi puolestaan aiheuttaa glutamaattihermovälityksen vajaatoimintaa myös hippokampuksen alueella (Lener ym. 2017). Mielialahäiriöstä kärsivillä henkilöillä on havaittu myös glutamaatin pitoisuuden ja reseptoreiden poikkeavuuksia useilla eri aivoalueilla, etenkin prefrontaalisella aivokuorella (Belmaker ja Agam 2008, Lönnqvist ym. 2011). Glutamaattiin liittyvän kuvantamisen avulla endofenotyyppien eli välimuotoisten ilmiasujen perusteella on mahdollista erotella unipolaariset ja bipolaariset häiriöt (Hasler ja Northoff 2011). Unipolaariset ja bipolaariset häiriöt ovat geneettisesti merkitykselliset mielialahäiriöiden alatyypit. Ketamiini on N-metyyli-D-asparagiinihapporeseptorin (NMDA-reseptorin) antagonisti, mutta toistuvien annosten on havaittu parantavan glutamaattihermovälitystä (Andrade 2017). Ketamiinia on käytetty jo puoli vuosisataa anestesian indusoinnissa (Lener ym. 2017). Sen teho on todistettu myös useiden muiden indikaatioiden off label -käytössä, esimerkiksi leikkauksen jälkeisen kivun hoidossa sekä ensiaputilanteissa ahdistuneisuuden ja väkivaltaisuuden vähentämisessä (Andrade 2017). Suonensisäisesti annetun ketamiinin on osoitettu lievittävän lääkeresistenttiä depressiota jo muutamassa tunnissa (Lönnqvist ym. 2011). Vaste on havaittu jopa prosentilla potilaista ja vaikutus on kestänyt jopa viikon ketamiinin annostelusta (Lener ym. 2017). Useilla muillakin glutamaattihermovälitykseen vaikuttavilla 25

26 lääkkeillä on havaittu antidepressiivistä tai mielialaa tasaavaa vaikutusta (Lönnqvist ym. 2011) Neurotrofinen hypoteesi Hermokasvutekijät ovat viime vuosina olleet depression syntyyn liittyvien keskustelujen aiheena (Karlsson ja Isometsä 2017). Hermosolut erittävät hermokasvutekijöitä. Stressin on havaittu eläinkokeissa vähentävän BDNF:n (neutrofiileihin kuuluvan aivoperäisen hermokasvutekijän) synteesiä erityisesti aivojen hippokampuksessa, mikä voi johtaa atrofiaan sen joissakin osissa (Belmaker ja Agam 2008, Lönnqvist ym. 2011). Osalla masennuspotilaista on havaittu neuropatologisissa tutkimuksissa prefrontaalisen aivokuoren hermosolujen ja gliasolujen katoa ja aivojen kuvantamistutkimuksissa lievää atrofiaa, erityisesti hippokampuksessa. Masennuslääkkeet lisäävät hermokasvutekijöiden, kuten BDNF:n synteesiä. Tämä vaikuttaisi johtavan hippokampuksessa myös uusien hermosolujen syntyyn kantasoluista eli neurogeneesiin. Depression ja masennuslääkkeiden keskeiset vaikutukset aivoissa liittyvät neurotrofisen hypoteesin mukaan hermokasvutekijöiden synteesiin ja aktiviteettiin (Lönnqvist ym. 2011). Mielialan sääntelyyn osallistuvat hermoverkot harvenevat ja lamaantuvat laukaisevan stressin johtaessa niiden ylläpidon kannalta välttämättömien hermokasvutekijöiden vähenemiseen. Depressiosta toipumiseen liittyy stressin väistyminen, lääkehoidon tai muiden tekijöiden vaikutuksesta tapahtuva plastisiteetin ja hermokasvutekijöiden aktiviteetin lisääntyminen uusien hermosolujen syntymisen vuoksi. Yksi keskeinen masennuslääkehoidon vaikutustapa on stimuloida hermokasvutekijöiden aktiviteettia ja hermosolujen välisien yhteyksien muodostumista. Näin ollen masennuslääkkeet lisäävät hermokasvutekijöiden aktiivisuutta, mikä luo edellytykset toipumiselle (Karlsson ja Isometsä 2017). Toipumiseen tarvitaan kuitenkin myös hermosoluja aktivoivaa toimintaa ja virikkeitä. Masennuspotilailla on havaittu jopa kolme kertaa matalampi seerumin BDNF-taso, jota nostetaan masennuslääkityksellä (Chiriţă ym. 2015). Alentunut BDNF-taso normalisoituu toipumisen myötä. 26

27 2.3.8 Ravitsemukselliset tekijät Ravitsemuksellisten tekijöiden mahdollista vaikutusta masennukseen sairastumiseen on myös pyritty selvittämään (Johnson 2010). Tutkimuksissa on havaittu masentuneilla potilailla veren pienentyneitä folaatti- ja B12-vitamiinipitoisuuksia. Yhteys folaatin ja kohonneiden homokysteiinitasojen välillä voi vaikuttaa masennukseen sairastumiseen. Mikäli masennukseen sairastumisen syynä olisi näiden vitamiinien pienet pitoisuudet, hoito olisi helposti toteutettavissa lisäämällä kyseisten vitamiinien käyttöä. Toinen masennuksen ja ravitsemuksen yhteyttä tutkiva tutkimussuunta liittyy omega-3-rasvahappoihin (Johnson 2010). Omega-3-rasvahappoja on tutkittu potentiaalisena hoitomenetelmänä erityisesti lapsuuden aikaisen masennuksen hoidossa (DeFilippis ja Wagner 2014). Tutkimuksissa on havaittu yhteys masennuksen ja punasolujen pitkäketjuisten omega-3-rasvahappojen pienen pitoisuuden välillä (Johnson 2010). Tätä tutkimuslinjaa tukee havainto masennuksen vähäisemmästä esiintyvyydestä maissa, joissa rasvahappoja käytetään säännöllisesti. Tuloksen perusteella Amerikan psykiatrinen yhdistys alkoi suositella kaikille masennuksesta kärsiville päivittäin ainakin yhtä grammaa omega-3:sta, jota saadaan rasvaisesta kalasta tai lisäravinteesta. Laajempia tutkimuksia kuitenkin tarvitaan omega-3-rasvahappojen potentiaalisesta hyödystä masentuneille nuorille (DeFilippis ja Wagner 2014) Häiriintyneet sirkadiaaniset rytmit Unettomuus on yksi yleisimmistä depression oireista (Steiger ja Pawlowski 2019). Arviolta noin 80 prosenttia masennuspotilaista kärsii unettomuudesta ja prosenttia hypersomniasta eli liikaunisuudesta. Unettomuus on myös masennukseen sairastumisen riskitekijä. Unen laatua voidaan arvioida polysomnografian avulla, jota kutsutaan myös elektroenkelografiaksi (EEG). Nisäkkäiden uni koostuu vuorottaisista REM- (rapid eye movement sleep) ja non-rem (non-rapid eye movement sleep) -unijaksoista. Masennuspotilailla on havaittu polysomnografisissa tutkimuksissa heille tyypillisiä muutoksia eli hidasaaltounen vähentyneisyyttä yön aikana, lisääntynyttä REM-unen määrää, lyhentynyttä REM-viivettä ja muutoksia unen jatkuvuudessa (Lönnqvist ym. 2011, Steiger ja Pawlowski 2019). Useat uni- EEG:n arvot voisivat olla käyttökelpoisia biomarkkereita masennusdiagnoosille, sairauden ennusteelle ja hoidon onnistumiselle. 27

28 Masentuneilla henkilöillä havaitut muutokset ovat todennäköisesti osa laajempaa masennukseen liittyvää biologisten rytmien häiriötä (Karlsson ja Isometsä 2017). Faasinedistämishypoteesi perustuu ajatukseen, että masennustiloissa elimistön vuorokausirytmien säätely on häiriintynyt siten, että normaalisti hyvin tahdistuneet uni-valverytmi ja kehon lämmön, kortisolierityksen ja REM-unen vuorokausirytmit ovat erkaantuneet jälkimmäisten edistäessä (Lönnqvist ym. 2011). Tämä vaikuttaisi pitävän paikkansa erityisesti kaamosmasennuksen osalta. Biologisten rytmien vuorokausivaihtelun latistuminen kuvaa kuitenkin useimpia masennuspotilaita paremmin kuin desynkronisaatio. Masennustilan oireita voidaan nopeasti lievittää unideprivaation avulla, mutta vaikutus ei ole pitkäaikainen (Lönnqvist ym. 2011). Unideprivaatiolla tarkoitetaan unen osittaista tai kokonaisvaltaista rajoittamista (Kushida 2004). Useimpien depressiolääkkeiden on havaittu vähentävän REM-unen määrää masentuneiden potilaiden lisäksi myös terveillä vapaaehtoisilla (Steiger ja Pawlowski 2019). Havaintoa seurasi hypoteesi masennuslääkkeiden toiminnan perustumisesta REM-aktiivisuuden vähentämiseen. Tätä teoriaa kyseenalaistaa masennuslääkkeiden vaikutuksen puuttuminen selektiivisen REM-unen vähentämiseen ensimmäisten 11 päivän aikana hoidon aloittamisesta. Kaikki masennuslääkkeet eivät myöskään vähennä REM-unta, esimerkiksi trimpramiini ja mirtatsapiini. Havainto on ristiriidassa aiemmin mainitun masennuslääkkeiden toimintaan liittyvän hypoteesin kanssa. 2.4 Masennuksen komorbiditeetti Depressio lisää 20-kertaisesti nuorten todennäköisyyttä sairastua toiseen psyykkiseen sairauteen. Lähteestä riippuen depression vuoksi hoitoa hakevista potilaista noin prosentilla on myös jokin muu psyykkinen oireyhtymä (Birmaher ym. 2007, Depressio: Käypä hoito -suositus 2016). Masennukseen sairastutaan usein jonkin toisen psyykkisen oireyhtymän puhkeamisen jälkeen. Yleisimpiä psyykkisiä oireyhtymiä ovat ahdistuneisuus-, persoonallisuus- tai päihdehäiriö. Samanaikainen ahdistuneisuushäiriö heikentää yleensä potilaan psykososiaalista toimintakykyä ja elämänlaatua. Tyypillisiä ahdistuneisuushäiriöitä ovat paniikkihäiriö, sosiaalisten tilanteiden pelko, eräät muut pelkotilat ja yleistynyt ahdistuneisuushäiriö. Lapsilla esiintyy myös enureeesiä eli yökastelua (Mullen 2018). 28

29 Alkoholin väärinkäyttöä esiintyy noin 25 prosentilla depressiopotilaista (Melartin ym. 2001). Naisilla depression on havaittu edeltävän päihdehäiriötä useammin kuin miehillä (Depressio: Käypä hoito -suositus 2016). Alkoholin käytön on usein havaittu olevan ennemmin edeltävää kuin seurausta depressiolle. 2.5 Masennus eri lapsuuden ikäkausina Depression biologinen perusta riippuu ikäkaudesta (Moreno ym. 2007). Lasten ja nuorten depression kliininen kuva on lähes samanlainen kuin aikuisilla (Birmaher ym. 2007). Erot johtuvat psyykkisestä, emotionaalisesta, kognitiivisesta ja sosiaalisesta kehitystasosta. Lapsilla esiintyy aikuisia vähemmän surullisuutta ja melankolisia oireita, mutta enemmän ärtyneisyyttä (Boylan ym. 2006). Lasten ja nuorten masennuksen kliininen kuva on samankaltainen, mutta nuorilla havaitaan jo enemmän melankolisia oireita. Alle kouluikäisillä puolestaan tavataan enemmän somaattisia oireita (Mullen 2018). Taulukossa 3 on esitetty lasten ja nuorten depression puhkeamisen oireet aikuisiin verrattuna. Taulukko 3. Depression puhkeamisen oireet pediatrisilla potilailla. Ikä (vuotta) Kliiniset oireet 3 5 Tunteiden ilmaisemisen vaikeudet, merkittävästi vähentynyt kiinnostuminen leikkeihin, itsetuhoiset teemat leikeissä, hyödyttömyyteen tai itsemurhaan liittyvät ajatukset, oireita ei tarvitse esiintyä kahta viikkoa 6 8 Tunteiden ilmaisemisen vaikeudet, somaattisten oireiden valittaminen, itkun tai huudon purkauksia, selittämätöntä ärtyisyyttä ja anhedoniaa 9 12 Alhainen itsetunto, syyllisyys, toivottomuus, lisääntynyt ikävystyminen, kotoa karkaamiseen liittyvät ajatukset ja kuoleman pelko Lisääntynyt ärtyisyys, impulsiivisuus ja käyttäytymisen muutokset; arvosanojen huononeminen ja heikko suoriutuminen koulussa; lisääntyneet uni- ja ruokahalunhäiriöt; itsetuhohakuisuus vastaava kuin aikuisilla; lisääntynyt todennäköisyys masennuksen kroonistumiselle; suurempi geneettinen yhteys 29

30 ³ 19 Oireet samankaltaisia kuin aikuisilla Lähde: Mullen Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että masentuneiden vanhempien lapsilla riski sairastua masennukseen on merkittävästi suurentunut (Kennard ym. 2008). Masentuneiden vanhempien lapsilla on 40 prosentin todennäköisyys sairastua vakavaan depressiojaksoon 20-ikävuoteen mennessä ja 60 prosentin todennäköisyys sairastua 25-ikävuoteen mennessä. Pitkäaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että masentuneiden vanhempien lapsilla vaikeudet jatkuvat myös aikuisuudessa. Heillä on suurempi riski masennuksen uusiutumiselle, muille psykopatologisille sairauksille ja yleisille psykososiaalisille häiriöille. Yleisimmät psykopatologiset sairaudet ovat ahdistuneisuushäiriöt sekä alkoholi- ja päihderiippuvuus Vauvaikäisen masennus Vauvan masentuneisuudelle ei ole olemassa virallisia kriteerejä (Puura 2016). Masentunut vauva on apaattinen ja vetäytyy kontaktista (Karlsson ja Marttunen 2017). Tutkimuksissa on havaittu, että vauvat vetäytyvät sosiaalisesta vuorovaikutuksesta esimerkiksi seurauksena epätyydyttävälle vanhempi-vauva-vuorovaikutukselle (Puura 2016). Epätyydyttävän vuorovaikutuksen tunnusomaisia piirteitä on vanhemman vähentynyt katsekontakti ja puhe vauvan kanssa. Vanhempi osoittaa niukasti myönteisiä tunteita vauvaa kohtaan ja käsittelee vauvaa vähän, mekaanisesti tai etäällä itsestään. Vanhempi usein valittaa vauvan hoidon tuntuvan raskaalta ja hän usein epäilee omia kykyjään hoitaa vauvaa. Vanhemmalla voi olla myös itsemurhaan tai lapsensa surmaamiseen liittyviä ajatuksia. Taulukossa 4 on esitetty sosiaalisesta vuorovaikutuksesta vetäytyneen vauvan ominaispiirteitä. Masentuneen vauvan syöminen voi muuttua niukaksi (Karlsson ja Marttunen 2017). Vaikeaan masennukseen liittyy kasvun pysähtyminen. Kehityksessä voidaan havaita viivettä ja ikätasoisen hymyilyn ja jokeltelun vähenemistä. Usein myös ikätasoinen kiinnostus ulkomaailmaa kohtaan puuttuu. Masentunut vauva voi olla korostuneesti itkuinen ja ärtyisä ja vaikeasti tyynnyteltävissä. 30

31 Taulukko 4. Sosiaalisesta vuorovaikutuksesta vetäytyneen vauvan piirteitä. Sosiaalisesta vuorovaikutuksesta vetäytyneen vauvan piirteeet: Katsekontaktin välttäminen Vähäinen mielenkiinto ympäristöä ja ympärillä olevia ihmisiä kohtaan Normaalia vähempi ääntely ja liikkuminen Vähäinen ilmeily, surullinen tai jähmettynyt ilme Hitaampi ärsykkeisiin reagointi Kognitiivisen ja motorisen kehityksen hidastuminen tai taantuminen Kärsiminen ruokailu- ja univaikeuksista Äärimmäisessä tapauksessa elämänhalun menettäminen Lähde: Puura Vauvaikäisillä sosiaalisesta vuorovaikutuksesta vetäytymistä on havaittu noin kolmella prosentilla (Puura 2016). Sosiaalisesta vuorovaikutuksesta vetäytymisen syynä vauvaikäisillä voi olla myös somaattiset sairaudet, kipu ja kuulon tai näön häiriöt. Edellä mainitut tulee tutkita ja sulkea pois ennen diagnoosin tekoa. Vauvaikäisten sosiaalisesta vuorovaikutuksesta vetäytymistä voidaan hoitaa esimerkiksi keskittymällä vanhempien masennuksen hoitoon ja neuvoa vauvan vanhempia kohtaamaan omat henkilökohtaiset emotionaaliset ongelmat, jotka vaikuttavat lapsen hoitoon ja sitä kautta hänen terveyteensä (Aylward 1985) Leikki- ja kouluikäisen masennus Lapset harvoin ilmaisevat masennukseen liittyviä tunteitaan eikä heillä useinkaan täyty DSM- IV:n depression kriteeristö toisin kuin nuorilla (Mullen 2018). Lapsilla yleisimmin esiintyviä masennuksen oireita ovat esimerkiksi epävakaa mieliala, ärtyvyys, vähäinen turhautumisen sietokyky, kiukunpuuskat ja vetäytyminen sosiaalisista tilanteista (Birmaher ym. 2007). Lapsilla on usein aikuisiin verrattuna vähemmän melankolisia oireita, harhakuvitelmia ja itsetuhoisuutta, mutta nämä oireet lisääntyvät iän mukana. Lapsen kasvojen ilmeikkyys voi vähentyä ja lapsi voi olla motorisesti joko levoton tai jähmeä (Puura 2016). Mielihyvän ja kiinnostuneisuuden vähentyminen johtaa useimmiten lapsen harrastusten vähenemiseen tai loppumiseen. Masentuneen lapsen ystävyyssuhteet voivat heikentyä tai katketa kokonaan. Keskittymisvaikeudet ja rauhattomuus aiheuttavat usein koulumenestyksen heikentymistä. Varhaislapsuudessa eli 3 4 vuotiailla lapsilla depressio esiintyy epänormaalisena motorisena aktii- 31

32 visuutena, koska kielellinen ilmaisu ei ole riittävä kommunikaatiotapa tässä ikäluokassa (Aylward 1985). Masentuneen lapsen leikit voivat muuttua aggressiiviseksi (Karlsson ja Marttunen 2017). Alle kouluikäisillä voi leikeissä toistuvasti esiintyä itsetuhoisuuteen tai itsensä vahingoittamiseen liittyviä teemoja (Dopheide 2006). Vanhemmilla lapsilla (9 12 vuotiailla) masennuksen oireena voi esiintyä puhetta kotoa karkaamisesta, ikävystyneisyyttä, syyllisyydentunnetta ja toivottomuutta. Lapsen puheessa voi esiintyä myös vihamielisiä ajatuksia ja tuhoamiseen liittyviä teemoja (Karlsson ja Marttunen 2017). Nuoriin verrattuna lapset kärsivät vähemmän harhakuvitelmista tai yrittävät vakavissaan itsemurhaa (Dopheide 2006). Lapsuusiässä puhjenneen masennuksen on havaittu olevan oirekuvaltaan heterogeenisempi aikuisiällä puhjenneeseen masennukseen verrattuna (Birmaher ym. 2007). Lapsella voi olla suurempi sukurasite mielialahäiriöille ja sen uusiutumiselle, kun taas toiset sairastuvat kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön tai kärsivät käyttäytymishäiriöistä ja päihteiden väärinkäytöstä. Eroista huolimatta ennusteet sairauden paranemiselle, pahentumiselle ja uusiutumiselle ovat suurimmaksi osaksi kaikissa tapauksissa yhteneväisiä. Lapsuusiän hoitamaton masennus voi vaikuttaa lapsen emotionaaliseen, kognitiiviseen ja sosiaalisiin taitoihin ja huomattavasti vaikeuttaa ihmissuhteiden ylläpitoa. Lapsilla depressio esiintyy usein samaan aikaan ahdistuneisuushäiriön, käytöshäiriön ja koulupelon kanssa (Puura 2016). Alle 8-vuotiailla lapsilla masennuksen oireet ilmentyvät useimmiten ahdistuneisuutena, somaattisena kipuna ja kuuloharhoina tunneperäisten oireiden sijaan (Dopheide 2006). Somaattisesti sairaat lapset voivat toisaalta myös olla olemukseltaan vaisuja ja masentuneen oloisia (Puura 2016). Myös terveillä lapsilla voi olla surullisuutta ja väsymystä, ja lyhytaikainen masennusreaktio voi olla kehitykseen kuuluva ilmiö esimerkiksi liittyen menetykseen tai suuriin elämänmuutoksiin. Lyhytaikaisen masennuksen haitatessa lapsen psykososiaalista selviytymistä esimerkiksi koulumaailmassa, on sitä asianmukaisesti hoidettava. Lapset ja nuoret voivat tunnistaa olevansa useimmiten pahalla tuulella, koska heillä masennukseen liittyy useimmiten ärtyneisyys surullisuuden sijaan (Findling ym. 1999). Lapset ja nuoret eivät kuitenkaan useimmiten koe olevansa masentuneita. 32

33 2.5.3 Nuoren masennus Nuorilla masennuksen tunne on yleistä (Laukkanen 2018). Suurin osa liittyy normatiiviseen, nuoruusiän kasvuun ja kehitykseen liittyvään kokemistapaan. Nuoren kehitysvaiheeseen liittyy lukuisia fyysisiä, psykologisia ja sosiaalisia muutoksia (Bang ym. 2018, Vähätalo ja Karukivi 2019). Nuoren aivot kehittymät voimakkaasti esimerkiksi synapsien karsiutumisen ja hermoverkkojen uudelleenmuovautumisen myötä. Normaalit kehitykseen liittyvät psyykkiset oireet ovat kestoltaan lyhytaikaisia (Laukkanen 2018). Niihin ei liity itsetuhoisuutta eikä nuoren yleinen toimintakyky kärsi. Taulukossa 5 on vertailtu nuoruusiän normatiivisen depressiivisyyden ja kliinisen masennuksen oireita. Taulukko 5. Nuoruusiän normatiivisen depressiivisyyden ja kliinisen masennuksen oireiden erot. Nuoruusiän normatiivinen depressiivisyys (tai menetykseen liittyvä suru) Itku, surun ja menetyksen tuntemukset Tunnetilojen vaihtelu: suru-viha-ilo Itsetunnon vaihtelu Ajoittainen huoli oman vartalon kelpaavuudesta Lievät ruumiilliset oireet Ajoittaiset unihäiriöt Ajoittain turvautuminen alkeellisiin (esim. kieltäminen, toisten syyttely) ja ajoittain kypsiin (esim. järkeistäminen, torjunta) puolustusmekanismeihin Ihmissuhteet ja kyky ihastua säilyvät Kyky nauttia ruoasta ja harrastuksista säilyvät Lähde: Laukkanen Kliininen masennus Alakuloisuus, kyllästyneisyys, tyhjyyden tunteet tai jatkuva ärtyisyys Hillitsemättömät tunteenpurkaukset Keskittymisvaikeudet, myöhäisnuoruusiässä aikuistumiskehityksen viivästyminen ja syrjäytyminen opiskelusta tai työstä Arvottomuuden ja häpeän tunteminen, joskus epärealistiset syyllisyyden tunteet Kuoleman ajatteleminen, itsemurhaan liittyvät ajatukset ja suunnitelmat Itseään vahingoittava käytös (esim. viiltely tai riskien ottaminen) Nukkumiseen liittyvät vaikeudet (nukahtamisvaikeus, heräily, aamuyön unettomuus, painajaiset) Painonvaihtelu Huoli omasta vartalosta, joskus hypokondriaan asti Kipu ja erilaiset somaattiset vaivat Vähäinen kyky nauttia Ihmissuhteiden köyhtyminen Pääosin alkeellisten puolustusmekanismien käyttäminen 33

34 Arvioilta noin 5 10 prosentilla lapsista ja nuorista on masennukseen viittaavia merkkejä ja tutkimukset ovat osoittaneet depression esiintyvyydessä selvän piikin murrosiän jälkeen, etenkin tytöillä (Birmaher ym. 2007, Thapar ym. 2010). Masennusoireista kärsivillä nuorilla on usein psykososiaalinen häiriö, korkea sukurasite tai kohonnut riski itsetuhoisuuden ja depression kehittymiselle. Nuorten masennus on alidiagnosoitu ja -hoidettu sairaus, johon mahdollisena syynä on nuorilla esiintyvä ärtyneisyys, mielialanvaihtelut ja vaihtelevat oireet. Arviolta noin prosenttia nuorista on kärsinyt ainakin yhdestä vakavasta masennusjaksosta 18 ikävuoteen mennessä (Dopheide 2006). Masennus voi jäädä havaitsematta myös, mikäli nuoren ensimmäisiä masennusoireita ovat käytösongelmat, päihdeongelmat, ahdistuneisuus, haluttomuus lähteä kouluun, heikko koulumenestys tai selittämättömät fyysiset oireet. Nuorilla voi olla masennusoireiden vuorokaudenaikaista vaihtelua siten, että useimmiten mieliala on matalimmillaan aamuisin (Carr 2007). Nuorilla masennuksen pääoireena voi olla alhaisen mielialan sijaan ärtyneisyyttä. Ensisijaisia masennuksen oireita nuorilla ovat huono keskittymiskyky, heikentynyt tarkkaavaisuus ja kyvyttömyys tehdä päätöksiä. Yleisiä oireita ovat myös alhainen itsetunto, pessimistisyys, itsensä vahingoittamissuunnitelmat ja hyödyttömyyden sekä syyllisyyden tuntemukset. Nuoren masennusoireita arvioitaessa tulee ottaa huomioon nuoren kehitysvaihe ja mielialaan mahdollisesti vaikuttavat elämäntapahtumat (Laukkanen 2018). On tyypillistä, että nuori näyttää masentuneelta vain puhuessaan masennuksesta. Nuorilla masennus voi piiloutua esimerkiksi käytöshäiriöiden taakse. Vakavasta masennuksesta kärsivistä prosentilla on taustalla jokin muu samanaikainen psyykkinen häiriö. Tytöillä masennustiloja havaitaan selvästi poikia enemmän (Carr 2007). Syynä tytöillä useammin esiintyviin masennusoireisiin on arveltu olevan stressaavien elämänkokemuksien kokeminen. Riippumattomat elämäntapahtumat ovat tapahtumia, joihin ei itsenäisesti voi vaikuttaa esimerkiksi kuolemantapaukset. Omasta käytöksestä riippuva elämäntapahtuma on esimerkiksi hylkäämisen kokeminen. Tytöt jäävät poikia enemmän pohdiskelemaan negatiiviseksi kokemiaan tilanteita ja heillä esiintyykin enemmän masentuneisuutta näiden tilanteiden vastareaktiona. Tytöillä on havaittu esiintyvän useimmin luoteenpiirteenä neuroottisuutta, joka on masennukselle altistava tekijä ja osittain geneettisesti määräytyvä. Tästä 34

35 syystä geneettisillä tekijöillä voi olla vaikutusta teini-ikäisten tyttöjen alttiuteen sairastua masennukseen saman ikäisiä poikia enemmän. Masentuneet nuoret ovat alttiita päihteiden väärinkäytölle, laittomuuksille, negatiivisille elämänkokemuksille, fyysisille sairauksille ja raskaudelle (Birmaher ym. 2007). Heikko koulutustaso ja siitä johtuva alhainen toimeentulo ovat myös masennuksen seurauksia. Nuoren itsetuhoisuuden riskiä kohottavat impulsiivisuus, aggressiivisuus, oma aikaisempi itsetuhoinen käytös ja lähisuvussa esiintynyt itsetuhoisuus. Itsensä vahingoittamiseen käytettävien keinojen, esimerkiksi ampuma-aseiden saatavuuden on havaittu lisäävän riskiä nuoren itsetuhoiselle käyttäytymiselle. Myös negatiiviset kokemukset esimerkiksi seksuaalinen hyväksikäyttö tai muunlaisen väkivallan kokeminen lisää riskiä itsetuhoisuudelle. Nuoren vakavalla masennustilalla on monenlaisia pitkäaikaisia terveyshaittoja ja hoitamattomana masennus todennäköisesti jatkuu aikuisikään asti, jolloin hoito vaikeutuu masennuksen pitkittyessä. Nuorten hoitoon sitoutumiseen vaikuttavat useat eri tekijät kuten itse sairaus, lääkitys, lääkäri-potilas-suhde, perheeseen liittyvät tekijät ja nuoruuden ominaispiirteet (Rohden ym. 2017). Nuoruuteen liittyviä ominaisia piirteitä ovat tarve tulla hyväksytyksi erilaisiin ryhmiin, tarve itsenäistymiselle ja vastusteleva käytös. Nämä piirteet voivat haitata hoitoon sitoutumista. Hoidon keskeyttäminen vähentää sen tehokkuutta ja aiheuttaa haittaa nuoren terveydelle ja normaalille kehitykselle. 2.6 Masennuksen diagnostiikka ja hoito Masennustila on oireyhtymä, jonka hoitomuodot määräytyvät ensisijaisesti oireiden ja niiden vaikeusasteen perusteella (Depressio: Käypä hoito -suositus 2016, Kampman ym. 2017). Sairauden hoidossa tulee huomioida myös sairauden puhkeamiseen vaikuttaneet tekijät. Lievän masennuksen hoidossa voi riittää omat keinot masennuksen lievittämiseen, mutta keskivaikea ja vaikea masennustila vaatii useimmiten lääkitystä, psykoterapiaa tai näiden yhdistelmää. Psykoottista masennusta voidaan hoitaa yhdistämällä masennuslääkitys psykoosilääkehoitoon. Vakavien masennustilojen hoito voi vaatia psykiatrista osastohoitoa ja aivojen sähköhoitoa tai transkraniaalista magneettistimulaatiota. Suurimmassa itsemurhavaarassa olevat potilaat tulisi hoitaa osastolla. 35

36 ICD- ja DSM -järjestelmät ovat psykiatrian nykyisiä diagnoosiluokituksia (Korkeila 2011). Kriteeriperusteinen psykiatrinen diagnostinen luokittelu aloitettiin 1950-luvulla, kun käsitteiden pätevyyttä koskevalle tutkimukselle oli määritetty tieteelliset perusteet. ICD-10 tautiluokitus on ollut käytössä Suomessa 23 vuoden ajan (Terveyden ja hyvinvoinnin laitos 2011). Tautiluokituksen omistaja on World Health Organization (WHO), joka tekee luokitukseen täydennyksiä ja muutoksia. DSM-järjestelmä on puolestaan Amerikan psykiatrisen yhdistyksen kehittämä diagnoosiluokitus (American psychiatric assosiation 2019). Nykyisin käytössä on viides versio (DSM-5). Luotettavan masennusdiagnoosin tekeminen itselleen ei ole mahdollista, joten sen diagnosoimiseen tarvitaan terveydenhuollon ammattilaista (Kampman ym. 2017). Omista tuntemuksista ja oireista on suositeltavaa keskustella oman lääkärin, terveydenhoitajan tai työterveyshoitajan kanssa mahdollisimman varhaisessa vaiheessa, sillä masennusoireet paranevat sitä nopeammin, mitä aiemmin hoito päästään aloittamaan. Masennuksen diagnosoinnissa keskeistä on oireyhtymän toteaminen yksittäisten masennusoireiden tunnistamisen sijaan (Depressio: Käypä hoito -suositus 2016). Masennuksen keskeisimmät muodot on jaettu tautiluokitus ICD-10:ssä masennustiloihin ja toistuvaan masennukseen. Toistuvassa masennuksessa potilaalla on esiintynyt masennustila vähintään kerran aikaisemmin ja tällöin sen suuri uusiutumisriski on huomioitava. Kummassakin tapauksessa masennusoireyhtymän kriteerit ovat samat. Olennaista on, että masennustilan oireita on ollut vähintään yhtäjaksoisesti kahden viikon ajan päivittäin ja oireet ovat kliinisesti merkittäviä vaikeusasteeltaan. Masennuksen diagnosoinnissa edellytetään, että ilmenee vähintään neljä kriteerioiretta kymmenestä. Kuvassa 4 on esitetty masennuksen oirekriteeristö. Masennuksen vaikeusaste voidaan arvioida oireiden lukumäärän mukaan. Lievässä masennustilassa on oireita 4 5, keskivaikeassa 6 7 ja vaikeassa

37 Todetaan vähintään kaksi seuraavista oireista Todetaan jokin tai jotkin seuraavista oireista niin, että oireita on yhteensä vähintään neljä Masentunut mieliala suurimman osan aikaa Itseluottamuksen tai omanarvon tunnon väheneminen Ruokahalun lisääntyminen tai väheneminen, joka voi olla subjektiivinen tai havaittu Kiinnostuksen tai mielihyvän menettäminen asioihin, jotka tavallisesti ovat kiinnostaneet tai tuottaneet mielihyvää Unihäiriöt Psykomotorinen muutos (kiihtymys tai hidastuneisuus), joka voi olla subjektiivinen tai havaittu Vähentyneet voimavarat tai poikkeuksellinen väsymys Subjektiivinen tai havaittu keskittymisvaikeus, joka voi ilmetä myös päättämättömyytenä tai jahkailuna Perusteettomat tai kohtuuttomat itsesyytökset Toistuvat kuolemaan tai itsemurhaan liittyvät ajatukset tai itsetuhoihin käyttäytyminen Kuva 4: ICD-10:n mukaiset masennustilan oirekriteerit. Perustuu lähteeseen: (Depressio: Käypä hoito -suositus 2016). Masennuksen vaikeusastetta voidaan arvioida myös muiden oiremittareiden avulla, joita ovat esimerkiksi Beckin depressioasteikko (BDI), Hamiltonin depressioasteikko, Montgomery-Åsbergin depressioasteikko (MADRS) ja PHQ-9 (Patient Health Questionnaire-9) (Depressio: Käypä hoito -suositus 2016). Lievään masennustilaan liittyy subjektiivista kärsimystä, 37

38 mutta potilaan toimintakyky ei yleensä heikkene. Keskivaikeassa masennustilassa toimintakyky on selvästi huonontunut ja vaikeassa masennustilassa tarvitaan päivittäisissä toimissa usein apua. Diagnostinen kriteeristö on pohjimmiltaan samanlainen lasten, nuorten sekä aikuisten osalta (Cox ym. 2014). Lapsilla ja nuorilla voi esiintyä joitakin yksittäisiä erilaisia masennuksen merkkejä ja oireita. Aikuisilla masennusdiagnoosi tehdään potilaan ja lääkärin konsultaation perusteella. Lapsilla ja nuorilla diagnoosi tehdään yhteistyössä lapsen tai nuoren vanhempien, opettajien ja terveydenhuollon asiantuntijoiden kanssa. Kaksisuuntainen mielialahäiriö, aikaisemmalta nimeltään maanis-depressiivisyys, tulee erottaa masennustiloista, sillä sen hoito eroaa suuresti tavanomaisen masennustilan hoidosta (Johnson 2010, Depressio: Käypä hoito -suositus 2016). Kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön liittyvät maaniset, hypomaaniset tai sekamuotoiset jaksot. Diagnoosia tehtäessä tulee depressiopotilaalta selvittää, onko hänellä tai hänen lähisukulaisellaan aiemmin esiintynyt edellä mainittuja jaksoja (Kaksisuuntainen mielialahäiriö: Käypä hoito-suositus 2013, Depressio: Käypä hoito-suositus 2016). Kaksisuuntaisen mielialahäiriön alkaessa masennusjaksolla on sen erotusdiagnostiikka vaikeaa. Tieto lähisukulaisella esiintyneestä kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä auttaa oikean diagnoosin tekoon. Tyypin 1 kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavan henkilön ensiasteen sukulaisilla riski sairastua samaan sairauteen muuhun väestöön verrattuna on 5 10-kertainen. Masennuksen oireet voivat johtua suoraan myös jostakin somaattisesta sairaudesta esimerkiksi B12-vitamiinin tai foolihapon puutoksesta, aivo- tai sydäninfarktista, pahalaatuisesta kasvaimesta, endokrinologisista häiriöistä tai muusta neurologisesta sairaudesta. Potilaan muihin sairauksiin käyttämä lääkehoito esimerkiksi kortikosteroidi tai mahdollinen päihteiden käytön aiheuttama masennustila tulee myös sulkea pois. Masennuslääkkeet voivat aiheuttaa maniavaiheen kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä kärsivälle (Dopheide 2006). Kaksisuuntaista mielialahäiriötä hoidetaan ensin esimerkiksi litiumin tai valproaatin avulla, ennen kuin hoitoon voidaan lisätä masennuslääke masennusoireiden hoitamiseksi. 38

39 Taulukko 6. Masennuksen hoidon vasteen tasot ja niiden määritelmät. Taso Määritelmä Ei vastetta < 25 % oireiden vähentyminen Osittainen vaste % oireiden vähentyminen Vaste > 50 % oireiden vähentyminen. Oireettomuus tai merkittävä masennusoireiden vähentyminen ainakin kahden viikon ajan. Remissio Oireeton yli kaksi viikkoa, mutta alle kaksi kuukautta. Masennuksen oireita ei ole tai niitä on erittäin vähän. Paraneminen Oireeton kuusi kuukautta Relapsi Uudelleen ilmenevä masennusjakso remission aikana. Perustuu lähteisiin: Boylan ym. 2006, Bentley ym Masennuksen hoito voidaan jakaa kolmeen vaiheeseen, joita ovat akuutti hoito, jatkohoito ja ylläpitohoito (Birmaher ym. 2007, Depressio: Käypä hoito-suositus 2016). Taulukossa 6 kuvataan masennuksen hoidon vasteen tasot ja niiden määritelmät. Hoitoon sitoutumisella on tärkeä merkitys, sillä se ehkäisee masennuksen relapsoitumista ja itsetuhoisuutta, lisää elämänlaatua ja ehkäisee taloudellisten varojen hukkaamista (Rohden ym. 2017). Huono hoitoon sitoutuminen voi lisätä negatiivista taloudellista vaikutusta. Useilla masennusta sairastavilla lapsilla ja nuorilla havaitaan jossakin vaiheessa masennuksen relapsi tai uusiutuminen (Cox ym. 2012). Toistaiseksi ei vielä tarkasti tiedetä, mikä hoito olisi tehokkain relapsin ennaltaehkäisemiseksi. Masennuslääkityksen on havaittu vähentävän riskiä sairastua uuteen masennusjaksoon lumelääkitystä enemmän. Masennuksen uusiutumisen ehkäisyssä on havaittu lupaavia tuloksia myös lääkkeettömistä hoidoista, erityisesti psykoterapian osalta. Nuorten ja lasten masennuksen hoidon tärkein osa on masennuksen varhainen havaitseminen (Mullen 2018). Akuutin hoidon tavoite on saavuttaa vaste ja lopulta täysin oireeton toipuminen eli remissio. Masennuksen tehokas hoito alusta asti voi lisätä mahdollisuutta remissioon (Trivedi 2004). Lääkehoidon pituus on myös tärkeä tekijä täydellisen remission saavuttamisessa. Oireiden lievittyessä siten, että masennuksen oirekriteerit eivät enää täyty, katsotaan alkavaksi masennustilan remissiovaihe (Isometsä 2017). Jatkohoito on tarpeellinen kaikille masentuneille nuorille akuutin vaiheen ajaksi estämään yllättävä oireiden paheneminen (Birmaher ym. 2007). Jatkohoitoa suositellaan ainakin 6 12 kuukautta kaikilla potilailla, 39

40 jotka ovat saaneet vasteen akuutille hoidolle. Usein lääkityksen lopettamista suositellaan kokeiltavaksi kesäaikaan, jotta mahdollinen relapsi vaikuttaa vähemmän lapsen tai nuoren opintoihin. Liian varhainen lääkehoidon lopettaminen voi häiritä potilaan paranemista ja aiheuttaa masennuksen oireiden palautumisen (Trivedi 2004). On huomioitava, että hoidolla voi olla myönteisiä vaikutuksia myös mahdollisiin muihin häiriöihin, kuten ahdistuneisuuteen, joten lääkityksen lopettaminen voi kiihdyttää näitä oireita (Birmaher ym. 2007). Lapsen ollessa oireeton noin 6 12 kuukautta tulee arvioida, onko ylläpitohoito tarpeellista. Ylläpitohoidon tavoitteena on lapsen ja nuoren terve kasvu ja kehittyminen. Ylläpitohoidolla estetään sairauden uusiutuminen nuorilla, joilla on vakava, krooninen ja toistuva sairauden muoto. Ylläpitohoito kestää usein ainakin vuoden riippuen potilaasta. Nuorten masennuksen hoidon kehittymisestä huolimatta on arvioitu, että noin prosentilla potilaista ei esiinny alkuperäishoidolle riittävää kliinistä vastetta, joka arvioidaan oireiden vähentymisellä ainakin 50 prosenttia lähtötilanteesta (Zhou ym. 2014). Nuorilla, joilla riittävää hoidon vastetta ei saavuteta ensimmäisellä hoitomenetelmällä, on muita suurempi todennäköisyys masennuksen uusiutumiselle. Hoitoon vastaamatonta kahden peräkkäisen asiamukaisesti toteutetun lääkehoitoyrityksen masennusta kutsutaan lääkeresistentiksi (Depressio: Käypä hoito -suositus 2016). Lääkeresistentin depression hoitona voidaan kokeilla vaihtaa vielä uuteen masennuslääkkeeseen. Vaihtotilanteessa venlafaksiinin on suurina annoksina havaittu olevan hieman SSRI-lääkkeitä tehokkaampi. Masennuslääkkeen lisäksi voidaan käyttää omega-3-rasvahappoja, jotka ovat näin käytettyinä ilmeisesti tehokkaita. Potilaalle voidaan kokeilla myös kahden masennuslääkkeen yhdistelmää tai yhdistää masennuslääkehoitoon litium. Usein toistuvat lääkehoitoyritykset eivät aina ole tuloksellisia. Potilaan kanssa on tärkeää keskustella uusien hoitoyritysten odotettavissa olevista hyödyistä ja haitoista sekä hoitoyritysten jatkamisen mielekkyydestä potilaan kannalta. 2.7 Masennuksen lääkehoidot Masennuslääkkeiden toiminta perustuu niiden vaikutukseen neuraalisiin välittäjäaineisiin (Cox ym. 2014). Masennuslääkkeet lisäävät joko yhden tai useamman monoamiinin, noradrenaliinin, serotoniinin, dopamiinin tai kaikkien näiden hermovälitystä spesifien farmakolo- 40

41 gisten mekanismien välityksellä (Wagner ja Ambrosini 2001). Tämä aiheuttaa postsynaptisten hermovälittäjäreseptoreiden downregulaation ja siten lisää hermovälitystä. Masennuslääkkeiden viivästynyt vaste johtuu hermovälittäjäreseptoreiden downregulaatiosta. Hermovälittäjäaineiden määrä nousee nopeasti masennuslääkkeiden käytön aloittamisen jälkeen, mutta postsynaptisen hermovälittäjäreseptoreiden vähentyminen (tai downregulaatio) voi viedä useita viikkoja. Masennuslääkkeiden toivottu keskushermostovaikutus on mielialan laskun ja masennuksen muiden tyypillisten oireiden lievittäminen ja poistaminen (Syvälahti ja Hietala 2013). Tavoitteena on potilaan depressiivisten ajatusten poistaminen. Masennuslääkkeet voidaan jaotella: - trisyklisiin masennuslääkkeisiin, jotka ovat ei-selektiivisiä monoamiinien takaisinoton estäjiä - selektiivisiin serotoniinin takaisinoton estäjiin (SSRI) - monoamiinioksidaasi A:n (MAO-A) estäjiin - uudemman polven masennuslääkkeisiin, joilla suhteellisen selektiivisiä vaikutuksia joko noradrenaliinin tai noradrenaliinin ja serotoniinin takaisinottoon tai jotka toimivat sekä serotoniinin takaisinoton estäjinä että 5-HT2-reseptoreita salpaavina lääkeaineina (Syvälahti ja Hietala 2013). Masennuksen ensimmäinen hoitomenetelmä on aikuisten osalta usein lääkityksen aloittaminen, mutta lasten ja nuorten masennuksen hoidossa pyritään ensisijaisesti lääkkeettömään hoitoon (Syvälahti ja Hietala 2013). Lääkkeetöntä hoitoa, esimerkiksi psykoterapiaa, voidaan kokeilla ensimmäisenä hoitomenetelmänä vakavaa ja psykoottista masennusta sairastavia lukuun ottamatta, sillä kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että masennukseen sairastuneista vain prosenttia hyötyy masennuslääkityksestä ainoana hoitomuotona. Lasten ja nuorten osalta lääkehoitoa suositellaan käytettäväksi vain vakavan, jatkuvan, relapsoivan ja kroonisen masennuksen hoitoon (Cox ym. 2012, Mullen 2018). Lasten ja nuorten osalta masennuksen farmakologinen hoito on toistaiseksi kiistanalaista (Zhou ym. 2014, Zhou ym. 2018). Pääosin kysymyksiä herättävät lääkkeiden teho ja niiden aiheuttamat haittavaikutukset. Haittavaikutuksista eniten huolta herättää niiden mahdollisesti aiheuttama kohonnut riski itsetuhoisuuteen. Lasten psyykenlääkehoidot ovat kuitenkin 41

42 yleistyneet viime vuosikymmenien aikana (Talka ja Kumpulainen 2014). Lääkkeitä käytetään usein myös virallisista käyttöaiheista poiketen, koska tutkimustietoa aiheesta on vähän. Erityisen vähän on tutkittu alle kouluikäisiä lapsia. Lääkkeen määrääminen perustuu yleensä tutkimustietoon lääkkeen tehosta ja turvallisuudesta. Käyttöaiheesta poiketen lääkkeen määrääminen perustuu ammattikunnan yhteiseen näkemykseen, määrääjän kliiniseen kokemukseen lääkkeen käytöstä, tapausselostuksiin ja aikuisilla tehtyihin tutkimuksiin. Tällöin kliinikot joutuvat lääkkeitä määrätessään turvautumaan virallisista käyttöaiheista poikkeavaan käyttöön riski-hyötysuhteita arvioiden niin kauan kunnes lääkkeitä on riittävästi tutkittu kaikissa ikäryhmissä. Alaikäisille psyykenlääkkeitä määräävät muutkin kuin lasten- ja nuorisopsykiatrit, eikä potilailla välttämättä ole kontaktia mielenterveyspalveluihin. Potilaat eivät tällöin saa lääkehoidon lisäksi muita terapeuttisia hoitoja. Masennuslääkkeiden tehon on havaittu olevan potilaasta riippuva, esimerkiksi potilaan ikä ja sairauden kroonisuus vaikuttavat vasteeseen (Zhou ym. 2014, Zhou ym. 2018). Nykyisin käytössä olevien masennuslääkkeiden ei ole havaittu aiheuttavan merkittävää hyötyä lumelääkkeeseen verrattuna. SSRI-lääkkeet ovat eniten lasten ja nuorten osalta tutkittu masennuslääkeryhmä (Emslie ym. 2015). Nuorilla masennuksen hoidon erityispiirteitä ovat psyykkisen kehityksen tukeminen hoitosuhteessa ja yhteistyö nuoren vanhempien kanssa (Depressio: Käypä hoito -suositus 2016). Nuorten masennuksen hoidossa erikoissairaanhoidon rooli on korostuneempi kuin aikuisilla. Lapsen ja nuoren masennuksen lääkehoidon aloittamisessa tulee selvittää nykyisten masennusoireiden kesto, mahdolliset aikaisemmat masennusjaksot, mahdolliset komorbiditeetit ja sulkea pois kaksisuuntaisen mielialahäiriön mahdollisuus (Boylan ym. 2006). Ennen masennuslääkkeiden aloittamista tulee selvittää myös masennuksen vakavuus, terapeuttisen vaikutuksen ajoitus, yliannostuksen vaara, haittavaikutusprofiili ja mahdolliset lääkkeiden interaktiot (Mullen 2018). Lasten ja nuorten masennuslääkitys tulisi aloittaa pieninä annoksina (Mullen 2018). Annosten tulisi olla pienempiä kuin aikuisten aloitusannokset, mikäli se on mahdollista. Annosta voidaan nostaa viikon tai kahden välein siihen asti kunnes lääkkeen terapeuttinen vaikutus tai haittavaikutus ilmenee. Tiheitä annosmuutoksia tulisi kuitenkin välttää (Varigonda ym. 42

43 2015). Lääkkeen ottokerrat vuorokaudessa ja niiden ajoitus tulee suunnitella siten, ettei lääkettä tarvitse ottaa koulupäivän aikana (Mullen 2018). Lapsilla ja nuorilla esiintyy aikuisia enemmän masennuslääkkeisiin liittyviä vieroitusoireita. Fluoksetiiniin liittyvät vieroitusoireet ovat vähemmän todennäköisiä johtuen sen pitkästä puoliintumisajasta. Aikuisiin verrattuna lapsilla on alhaisempi lääkkeiden imeytymisaste, mutta imeytyminen on nopeampaa ja saavuttaa huipun nopeammin (Moreno ym. 2007). Lapsilla on myös suhteessa suurempi solunulkoisen nesteen määrä ja siten suurempi jakautumistilavuus. Aikuisiin verrattuna lapsilla ja nuorilla on korkeampi kehon vesi/rasvakudos -arvo ja siten vähemmän rasvaa. Teoreettisesti tämän tulisi johtaa suurempiin lipofiilisten lääkkeiden, kuten esimerkiksi masennus- ja psykoosilääkkeiden plasmapitoisuuksiin. Kuitenkin myös useat muut mekanismit vaikuttavat lääkeaineiden pitoisuusarvoihin. Nuorimmilla lapsilla on suurempi metabolianopeus, mikä johtuu CYP-entsyymien (sytokromi P450 -entsyymien) kohonneesta aktiivisuudesta. Väliaikaista metaboliatason heikentymistä on havaittu joidenkin lääkkeiden osalta murrosiän lähestyessä. Tämän on uskottu johtuvan sukupuolihormonien ja hepaattisten entsyymien välisestä kilpailusta. Useimmiten lääkeaineiden metaboliitit ovat itse lääkeainetta vähemmän aktiivisia, joten murrosikäisiä nuoremmat lapset voivat tarvita suurempia annoksia hepaattisesti puhdistuvia lääkkeitä, kuten esimerkiksi masennus- ja psykoosilääkkeitä. Nuorilla masennuslääkkeiden puoliintumisaika on kahdesta kolmeen kertaa lyhyempi, joten niitä tulee annostella useammin kuin aikuisilla, jotta voidaan välttää vieroitusoireet. Muita vaikuttavia tekijöitä ovat lisääntynyt lääkeaineen sitoutuminen plasman proteiineihin ja suurempi veri-aivoesteen permeabiliteetti. Usein pediatrinen psykofarmakologia perustuu aikuisväestöllä tehtyihin tutkimuksiin (Moreno ym. 2007). Lasten osalta lääketutkimusten faasin II puutteen vuoksi lääkeannosten määrittäminen perustuu useimmiten painon perusteella suhteellisesti pienempiin annoksiin. Kyseinen menetelmä voi johtaa terapeuttista pienempiin annoksiin, joka johtaa negatiiviseen lopputulokseen. Lapsuuden ja nuoruuden aikana hermovälittäjäainejärjestelmät eivät ole vielä täysin kehittyneitä (Moreno ym. 2007). Serotonerginen järjestelmä muistuttaa aikuisten järjestelmää 5 6-vuotiaana, mutta noradrenerginen ja dopanerginen järjestelmä eivät ole valmiita ennen 43

44 nuoruutta tai varhaista aikuisikää. Trisyklisten masennuslääkkeiden tehottomuus lapsilla onkin esitetty johtuvan noradrenergisen järjestelmän kehittymättömyydellä. Kehitystaso voi siis olla osasyynä iästä riippuvalle lääkeaineiden vasteelle SSRI-lääkkeet Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät eli SSRI-lääkkeet estävät serotoniinin palautumisen presynaptiseen hermosoluun, jolloin serotoniinipitoisuus suurenee soluvälitilassa ja reseptoritasolla solukalvoissa, mikä aiheuttaa serotoniinifunktion paranemista (Scahill ym. 2005, Syvälahti ja Hietala 2013). SSRI-lääkkeet vaikuttavat erittäin vähän esimerkiksi noradrenaliinin, dopamiinin ja GABA:n soluunottoon. Lapsten vaikean tai pitkäkestoisen masennuksen lääkehoitona voidaan muun hoidon ohella käyttää ensisijaisesti SSRI-lääke fluoksetiinia (Carr 2008, Depressio: Käypä hoito -suositus 2016, Puura 2016). Masennustilojen hoidossa SSRI-lääkkeet ovat yhtä tehokkaita kuin trisykliset masennuslääkkeet (Syvälahti ja Hietala 2013). Trisyklisiin masennuslääkkeisiin verrattuna SSRI-lääkkeillä on havaittu selviä etuja, sillä ne eivät kohota painoa, väsytä eivätkä tehosta esimerkiksi alkoholin vaikutusta. Niitä käytettäessä ei ilmene antikolinergisiä sivuvaikutuksia tai asentohypotensiota. Lisäksi ne ovat liika-annoksina vähemmän toksisia. SSRI-lääkkeiden käyttökelpoisuutta lisää niiden suotuisa hoitovaikutus myös useiden muiden masennustilojen kanssa samanaikaisesti esiintyvien psykiatristen häiriötilojen hoidossa. Tällaisia ovat esimerkiksi paniikkihäiriö, pakkoneuroottiset tilat, syömishäiriöt sekä erilaiset ahdistuneisuus- ja pelkotilat (Huttunen 2017). Yhdysvalloissa vuonna 2004 SSRI- tai SNRI-lääkkeitä (serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät) oli määrätty yli 11 miljoonalle lapselle (Johnson 2010). SSRI-lääkkeet ovat lasten ja nuorten osalta hyvin siedettyjä ja niillä on havaittu vain muutamia lyhytaikaisia haittavaikutuksia (Birmaher ym. 2007). SSRI-lääkkeiden ja muiden uudenlaisten masennuslääkkeiden serotonergisten ja ardenergisten takaisinoton estäjien haittavaikutukset vaikuttavat olevan samantapaisia, annoksesta riippuvia ja ajan kanssa väheneviä. Haittavaikutukset liittyvät serotoniinivaikutuksen lisääntymiseen (Syvälahti ja Hietala 2013). Yleisimpiä haittavaikutuksia ovat ruoansulatuskanavanoireet, uniongelmat, levottomuus, päänsärky, muutokset ruokahalussa ja libidon heikentyminen (Birmaher ym. 2007). Harvinaisia vakavia SSRI-lääkkeiden 44

45 haittavaikutuksia ovat serotoniinisyndrooma, verenvuodot tai kohonnut riski itsetuhoisuuteen. Verenvuotoriskin takia SSRI-lääkkeitä käyttävien potilaiden tulee informoida hoitavaa lääkäriä esimerkiksi ennen leikkausta. SSRI-lääkkeitä käyttäneiden potilaiden vaste hoitoon on suhteellisen hyvä, noin % (Birmaher ym. 2007). Tutkimuksissa kuitenkin myös lumelääkettä saaneiden vaste on myös hyvä, arviolta noin %. Masennuslääkkeistä fluoksetiinilla on havaittu suurin ero lääkkeen ja lumelääkkeen välillä. Ei ole selvää johtuuko tämä varsinaisesta lääkkeen vaikutuksesta vai muusta fluoksetiinin ominaisuudesta. Suomalaisen käypä hoito -suosituksen mukaan muita SSRI-ryhmän masennuslääkkeitä voidaan kokeilla alle 18-vuotiailla harkitusti, ellei fluoksetiini sovellu tai tehoa (Depressio: Käypä hoito -suositus 2016). Lasten ja nuorten SSRI-lääkeannos on puolet aikuisten päiväannoksesta ja annosta voidaan nostaa täyteen suositeltuun aikuisten annokseen kahdesta neljään viikon aikana (Dolle ja Schulte-Körne 2013). Annosta olisi suositeltavaa muuttaa neljän viikon intervalleissa, sillä vakaa tila saavutetaan vasta noin neljän viikon kuluttua annosmuutoksesta, jolloin voidaan määrittää sen hetkisen annoksen sopivuus potilaalle (Brent ja Birmaher 2002). Annos on riippuvainen lapsen iästä ja koosta (Dolle ja Schulte-Körne 2013). Nuorilla lapsilla tulee luonnollisesti käyttää pieniä annoksia, kun taas lähes aikuisten kokoisilla, vanhemmilla lapsilla voidaan käyttää suurempia annoksia. Annos voi olla suurempi myös, mikäli tarvitaan nopea terapeuttinen vaste. Lapset ja nuoret metaboloivat SSRI-lääkkeitä aikuisia nopeammin, joten annosta voidaan usein joutua suurentamaan kliinisen vasteen saavuttamiseksi (Brent ja Birmaher 2002) SNRI-lääkkeet SNRI-lääkkeet ovat kaksoisvaikutteisia masennuslääkkeitä, jotka vaikuttavat estämällä serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinottoa hermosoluun (Isometsä ja Leinonen 2017). Kaksoisvaikuttavuuden on esitetty hieman lisäävän lääkkeiden tehoa SSRI-lääkkeisiin verrattuna erityisesti vaikeiden masennustilojen hoidossa. Kaksoisvaikutteisilla masennuslääkkeillä on vähemmän haittavaikutuksia verrattuna vanhempiin trisyklisiin masennuslääkkeisiin. 45

46 Venlafaksiini on pisimpään markkinoilla ollut SNRI-ryhmän depressiolääke (Isometsä ja Leinonen 2017). Vakavan masennuksen hoidon ja sen uusiutumisen ehkäisemisen lisäksi venlafaksiinia käytetään yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoitoon, sosiaalisten tilanteiden pelon hoitoon ja paniikkihäiriön hoitoon (Duodecim lääketietokanta 2019). Venlafaksiinilta puuttuvat trisyklisten masennuslääkkeiden haitalliset vaikutukset muskariini-, histamiini- ja adrenergisiin reseptoreihin (Syvälahti ja Hietala 2013). Se salpaa serotoniinin takaisinottoa pieninä, alle 100 mg:n vuorokausiannoksina. Noradrenaliinivaikutus havaitaan vain isommilla annoksilla, jotka voivat aiheuttaa myös verenpaineen nousua. Duloksetiini ja milnasipraani ovat uusia SNRI-lääkkeitä, jotka muistuttavat venlafaksiinia vaikutusmekanismeiltaan (Syvälahti ja Hietala 2013, Isometsä ja Leinonen 2017). Depression hoidon lisäksi duloksetiinia käytetään myös yleistyneeseen ahdistuneisuushäiriöön ja kroonisten kiputilojen hoitoon Trisykliset masennuslääkkeet Trisykliset masennuslääkkeet ovat vanhimpia vielä käytössä olevia masennuslääkkeitä (Isometsä ja Leinonen 2017). Trisyklisiä masennuslääkkeitä käytetään masennuksen hoidon lisäksi myös vaikeiden ahdistuneisuushäiriöiden hoidossa, paniikkihäiriöiden hoidossa ja kroonisen kivun hoidossa (Syvälahti ja Hietala 2013). Trisyklisiä masennuslääkkeitä ovat amitriptyliini, klomipramiini, nortriptyliini ja trimipramiini (Isometsä ja Leinonen 2017). Trisyklisten masennuslääkkeiden rakenne muistuttaa fentiatsiinin johdoksia, mutta rikkisillan sijasta kahta bentseenirengasta yhdistää etyleenisilta (Syvälahti ja Hietala 2013). Etyleenisilta muuttaa fentiatsiinien tasomaisen molekyylin trisyklisten perhosmolekyyliksi (Korpi ja Piepponen 2018). Trisykliset masennuslääkkeet estävät amiinien soluunottoa sitoutumalla kuljettajaproteiiniin ja estämällä sen toimintaa (Syvälahti ja Hietala 2013). Eri yhdisteiden välillä on suuria eroja sekä voimakkuudessa että vaikutusten kohdistumisessa eri amiinien soluunottoon. Trisykliset masennuslääkkeet estävät yleensä noradrenaliinin ja serotoniinin soluunottoa vaikuttamatta dopamiiniin. Lopullinen kliininen vaste välittyy todennäköisesti hermoverkostojen toi- 46

47 minnan adaptaatioprosessien vaikutuksesta. Masennuslääkkeet lisäävät sekä hippokampuksen että aivokuoren hermosolujen plastisuutta ja neurogeneesiä. Aivoperäinen neurotrofinen tekijä (BDNF) on yksi mahdollisista tekijöistä, joka lisää hermoverkostojen plastisuutta masennuslääkkeiden käytön pitkäaikaisvaikutuksena. Trisyklisillä masennuslääkkeillä on amiinien soluunottoa estävän vaikutuksen lisäksi myös muita vaikutuksia. Hoitoannoksina trisykliset masennuslääkkeet salpaavat α-adrenergisiä ja histaminergisiä reseptoreita sekä muskariinireseptoreita. Epäspesifiset vaikutukset aiheuttavat haittavaikutuksia kuten erilaisia keskushermostovaikutuksia, muskariinireseptorien salpauksesta aiheutuvia antikolinergisiä vaikutuksia ja sydänvaikutuksia, esimerkiksi sydämen QT-ajan pidentymistä. Trisyklisten masennuslääkkeiden etuina pidetään niiden edullista hintaa ja hyvää tehoa (Isometsä ja Leinonen 2017). Trisyklisiä masennuslääkkeitä tehokkaampia valmisteita ei ole toistaiseksi olemassa, mutta uudemmat masennuslääkkeet ovat huomattavasti turvallisempia. Osalla trisyklisistä masennuslääkkeistä havaitaan selvä sedatiivinen vaikutus (Syvälahti ja Hietala 2013). Voimakkaimmat sedatiiviset vaikutukset ovat tertiaarisilla johdoksilla amitriptyliinillä, doksepiinilla ja trimipramiinilla. Heikompi sedatiivinen vaikutus on sekundaarisella johdoksella nortriptyliinillä. Näiden aineiden keskushermostovaikutuksista terveellä henkilöllä havaitaan vain sedatiivinen komponentti. Rasvaliukoiset trisykliset yhdisteet imeytyvät hyvin ruuansulatuskanavasta (Korpi ja Piepponen 2018). Imeytymisen jälkeen ne sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin ja kudoksiin, mistä johtuen niillä on varsin suuri näennäinen jakautumistilaisuus (noin l/kg). Trisykliset masennuslääkkeet eliminoituvat käytännössä kokonaan metabolian kautta ja niiden metabolia sekä ensikierron metabolian osuus vaihtelevat yksilöittäin (Syvälahti ja Hietala 2013, Korpi ja Piepponen 2018). Metabolialle ovat tyypillisiä aktiiviset metaboliitit ja polymorfiset oksidatiiviset entsyymit, erityisesti CYP2D6. Metabolian vaihtelu aiheuttaa myös depressiolääkkeen puoliintumisaikojen eroja potilaiden välillä. Plasman lääkeainepitoisuuksissa on todettu jopa 40-kertaisia eroja saman ylläpitoannoksen jälkeen. Tästä johtuen plasman pitoisuus tulisi määrittää, mikäli hoitovastetta ei saavuteta 2 3 viikon kuluessa tai havaitaan vaikeatulkintaisia haittavaikutuksia. Trisyklisten masennuslääkkeiden suhteellisen pitkä puoliintumisaika mahdollistaa lääkkeen antamisen kerran vuorokaudessa, usein iltaannoksena. Yleensä annoksen nostaminen tehdään vähitellen, esimerkiksi amitriptyliinillä 47

48 aina mg/vrk tasoon asti. Kroonisen kivun hoidossa puolestaan riittää huomattavasti pienemmät amitriptyliiniannokset (25 50 mg). Trisyklisten masennuslääkkeiden hankalamman haittavaikutusprofiilin vuoksi niiden käyttö painottuu yleensä vaikeampiin, psykiatrisessa erikoissairaanhoidossa oleviin depressiopotilaisiin. Trisyklisiä masennuslääkkeitä käytettiin lasten ja nuorten masennuksen hoitoon 1960-luvulta lähtien, mutta niiden yleisempi hoitoindikaatio oli lasten yökastelu (Hazell ja Mirzaie 2013). Eniten lapsilla ja nuorilla tutkittuja trisyklisiä masennuslääkkeitä olivat imipramiini ja amitriptyliini. Molempien annostus oli useimmiten 1 5 milligrammaa kiloa kohden päivässä. Nykyisin trisyklisten masennuslääkkeiden käyttö lapsilla ja nuorilla on korvattu SSRI-lääkkeillä ja muilla uudemman sukupolven masennuslääkkeillä. Trisyklisten lääkkeiden käyttöä voidaan harkita, jos muilla masennuslääkkeillä ei saada vastetta. Sydän- ja verisuonivaikutukset ja yliannostuksiin liittyvä kuolleisuus ovat vähentäneet trisyklisten masennuslääkkeiden kliinistä käyttöä (Qin ym. 2014). SSRI-lääkkeillä kuolemaan johtavat lääkkeiden yliannostukset ovat huomattavasti trisyklisiä masennuslääkkeitä harvinaisempia (Hazell ja Mirzaie 2013) Monoamiinioksidaasin estäjät Monoamiinioksidaasin estäjät (MAO-estäjät) olivat ensimmäinen masennuslääkeryhmä, jotka osoitettiin tehokkaaksi erityisesti epätyypillisen ja hoitoresistentin masennuksen hoidossa (DelBello ym. 2014). MAO:n estyminen hermopäätteessä aiheuttaa vapaan amiinin pitoisuuden lisääntymistä (Syvälahti ja Hietala 2013). Tämä havaitaan myös kokonaispitoisuuden lisääntymisenä. Transmissioon käytettävien amiinien määrän lisääntyessä myös synapsin toiminta tehostuu. Edellä mainittu katsotaan olevan aineiden keskeinen vaikutusmekanismi. Antidepressiivisen vaikutuksen taustatekijöinä vaikuttaa olevan useiden eri välittäjäaineratojen ja reseptorien adaptaatiomuutoksia. MAO-entsyymi katalysoi myös ravinnon ja ruoansulatuskanavasta imeytyvien amiinien hajoamista. Elimistössä on MAO-entsyymeistä kahta muotoa: A- ja B-muoto. MAO-entsyymin A-muoto vaikuttaa noradrenaliiniin ja serotoniiniin. B-muoto puolestaan hajottaa esimerkiksi fenyylietyyliamiinia ja bentsyyliamiinia. Uudemmista selektiivisistä MAO:n estäjistä selegiliini ja rasagiliini vaikuttavat melko selektiivisesti entsyymin B-muotoon. MAO-B:n estäjiin kuuluvan rasagiliinin ja selegiliinin käyttöaihe on Parkinsonin tauti, eikä niillä ole havaittu olevan selvää antidepressiivistä vaikutusta. 48

49 Suomessa selektiivisistä MAO-A:n estäjistä on käytössä moklobemidi (Syvälahti ja Hietala 2013). MAO-A-selektiivisten lääkkeiden etuna on, etteivät ne vaikuta MAO-B-entsyymin toimintaan (Syvälahti ja Hietala 2013). MAO-B-entsyymi jää vapaaksi ja metaboloi elimistöön tulevia ja elimistön omia tyramiinin lailla vaikuttavia amiinijohdoksia. Moklobemidin haittavaikutusprofiili on SSRI-lääkkeiden kaltainen. Depression lisäksi niiden käyttöaiheena on vaikea sosiaalisten tilanteiden pelko Muut masennuslääkkeet Muita masennuslääkkeitä ovat mianseriini, mirtatsapiini, tratsodoni, reboksetiini, bupropioni, agomelatiini ja vortioksetiini. Mianseriini ei ole soluunoton estäjä hoitoannoksina (Syvälahti ja Hietala 2013). Sen vaikutustapa on 5-HT2-reseptoreiden ja adrenergisten alfa-2-reseptoreiden salpaus (Isometsä ja Leinonen 2017). Se on sedatiivinen ja sen harvinaisia haittavaikutuksia ovat verenkuvan muutokset ja agranulosytoosi (Syvälahti ja Hietala 2013). Agranulosytoosi on hoitamattomana hengenvaarallinen tila, jonka oireena ilmenee usein korkea kuume ja kurkkukipu (Isometsä ja Leinonen 2017). Mirtatsapiini on läheinen johdos mianseriinista (Syvälahti ja Hietala 2013). Mirtatsapiini vaikuttaa salpaamalla a-reseptoreja, mutta vaikuttaa serotoniinireseptoreihin mianseriinia enemmän. Mirtatsapiini on 5-HT1-reseptoreiden agonisti ja se salpaa 5-HT2- ja 5-HT3-reseptoreita. Se on sedatiivinen depressiolääke ja se on ilmeisen tehokas primaarin unettomuuden hoidossa (Unettomuus: Käypä hoito -suositus 2018). Yleisimpiä haittavaikutuksia ovat reseptoriprofiilista johtuen liiallinen sedaatio ja painon lisääntyminen. Tratsodoni on triatsolopyridiinijohdos rakenteeltaan (Syvälahti ja Hietala 2013). Tratsodonia käytetään masennustilojen hoidon lisäksi myös skitsoaffektiivisen psykoosin ja unettomuuden hoidossa (Duodecim lääketietokanta 2019). Tratsodoni vaikuttaa moneen välittäjäainejärjestelmään (Isometsä ja Leinonen 2017). Tratsodoni vaikuttaa estämällä serotoniinin takaisinottoa presynaptiseen hermosoluun (Syvälahti ja Hietala 2013). Sillä on myös antihistamiinivaikutuksia ja a1-reseptoreita salpaavia ominaisuuksia. Tratsodonia käytetään joskus SSRI-lääkkeiden yhteydessä antamaan unta (Isometsä ja Leinonen 2017). Tratsodonin ylei- 49

50 simpiä haittavaikutuksia ovat sedaatio, asentohypotensio, huimaus, pahoinvointi ja päänsärky (Syvälahti ja Hietala 2013). Tratsodonilla ei ole antikolinergisiä vaikutuksia ja se on liika-annoksina trisyklisiä masennuslääkkeitä turvallisempi. Harvinaisina haittavaikutuksina on havaittu priapismia ja kammioärtyvyyden lisääntymistä sydämessä. Reboksetiini on selektiivinen noradrenaliinin takaisinoton estäjä (Syvälahti ja Hietala 2013). Reboksetiinin kliininen käyttö Suomessa on jäänyt vähäiseksi, sillä sen teho masennuslääkkeenä on epävarmaa (Isometsä ja Leinonen 2017). Siltä puuttuvat SSRI-lääkkeille tyypilliset ruuansulatuskanavaan ja seksuaalitoimintoihin kohdistuvat haitat. Bupropionia on käytetty Suomessa nikotiiniriippuvuuden hoidossa, sillä se lievittää vieroitusoireita (Isometsä ja Leinonen 2017). Tämän lisäksi bupropioni on tehokas masennuslääke. Se estää noradrenaliinin ja dopamiinin takaisinkuljetusta hermopäätteisiin, joten sen tehon on arvioitu perustuvan kykyyn vahvistaa keskushermoston noradrenaliinin ja dopamiinin vaikutuksia. Agomelatiini ja vortioksetiini ovat uusia masennuslääkkeitä. Agomelatiini vaikuttaa aktivoimalla melatoniinin reseptoreita sekä lisäämällä dopamiinin ja noradrenaliinin vapautumista (Isometsä ja Leinonen 2017). Agomelatiinin käyttöön ei yleensä liity painon nousua eikä seksuaalisia toimintahäiriöitä. Käytön aikana maksaentsyymejä tulee seurata ainakin hoidon ensimmäisen puolen vuoden ajan. Vortioksetiini vaikuttaa moniin serotoniinireseptoreihin ja estää serotoniinin takaisinottoa annosriippuvaisesti. Lisäksi se lisää useiden välittäjäaineiden (serotoniini, noradrenaliini, dopamiini, glutamaatti, asetyylikoliini ja histamiini) vapautumista ja estää gamma-aminovoihapon vapautumista. Monien muiden masennuslääkkeiden tapaan vortioksetiini ei aiheuta kognitiivisia haittoja. 2.8 Masennuksen psykoterapiat Huoli masennuslääkkeiden käytön turvallisuudesta lapsille ja nuorille on aiheuttanut kasvavan kiinnostuksen erilaisia psykoterapioita kohtaan (Weisz ym. 2006). Psykoterapioiden tavoitteena on muodostaa yhteys potilaaseen ohjattujen tapaamisten avulla (Cox ym. 2014). Psykoterapian olennaisin vaikutus perustuu hyvään terapeuttiseen yhteistyöhön potilaan ja 50

51 terapeutin välillä (Kampman ym. 2017). Riippumatta psykoterapioissa käytetyistä tekniikoista, niiden aikana käydään läpi lapsen tai nuoren mieltä painavia asioita tai ongelmia. Lievästä masennuksesta kärsivistä noin 62 prosenttia hyötyy psykoterapioista (Mullen 2018). Keskeisintä potilaan näkökulmasta on tulla kuulluksi ja ymmärretyksi, johon psykoterapeuttinen käytäntö ja työskentely perustuvat (Kampman ym. 2017). Lievien ja keskivaikeiden depressioiden hoito voidaan nuorilla aloittaa yleensä psykoterapeuttisten interventioiden avulla, mutta niiden vaste ilmenee useimmiten masennuslääkitykseen verrattuna hitaammin (Birmaher ym. 2007, Lampe ym. 2013, Depressio: Käypä hoito - suositus 2016). Mikäli vastetta ei saavuteta noin kuukauden kuluttua, tulee hoitoon liittää masennuslääkitys. Nuorten lievien ja keskivaikeiden masennustilojen hoidossa voidaan saada vaste yksinään kognitiivis-behavioraalisesta terapiasta tai interpersoonallisesta psykoterapiasta (Birmaher ym. 2007). Näitä vakavammat masennustilat tulee hoitaa masennuslääkityksellä. Aluksi masennuslääkitystä voidaan käyttää ainoana hoitomuotona, kunnes potilas on suostuvainen psykoterapiaan. Hoito aloitetaan heti näiden kombinaationa, jos se on mahdollista. Lapsilla ja nuorilla voi olla omia hoitoon liittyviä toiveita, joten hoitomuoto tulee valita yksilöllisesti. Masennuksen hoitoon liittyviä psykologisia menetelmiä on useita, joita ovat psykodynaaminen, humanistinen, integroiva, systeeminen, behavioraalinen ja kognitiivis-behavioraalinen terapia (Hetrick ym. 2016). Kognitiivis-behavioraalinen terapia (CBT) ja interpersoonallinen psykoterapia (IPT) ovat eniten tutkitut lääkkeettömät nuorten masennuksen hoitomenetelmät (Durgam ym. 2018). Molempien hoitomenetelmien on havaittu olevan tehokkaita sekä masennuslääkkeiden kanssa yhdessä käytettynä että erikseen ilman lääkitystä. Perheterapia on tärkeä menetelmä erityisesti leikki-ikäisten lasten masennusoireiden hoidossa, sillä pienten lasten masennuslääkkeiden käytöstä on vähän tutkimustietoa (Kapornai ja Vetro 2008). Periaatteena voidaan pitää, että mitä nuorempi lapsi on, sitä tiiviimmin perheen aikuiset ovat hoidossa mukana (Karlsson ja Marttunen 2017). Perheterapiaa voidaan hyödyntää erityisesti tilanteissa, joissa perhetekijät vaikuttavat selvästi lapsen depressioon 51

52 (Depressio: Käypä hoito -suositus 2016). On havaittu, että masentuneilla vanhemmilla, erityisesti äideillä, on usein masentuneita lapsia (Tompson ja Langer 2017). Tästä johtuen vanhempien masennuksen onnistunut hoito vähentää myös lapsen masennuksen oireita Kognitiivis-behavioraalinen terapia (CBT) Kognitiivis-behavioraalinen terapia on nykyisin masennuksen vakiohoitomenetelmä lasten ja nuorten ensilinjan hoidoissa, sillä tutkimusten mukaan siitä on havaittu hyötyvän nuorista noin prosenttia (Carr 2008, Cox ym. 2014). Kognitiivis-behavioraalinen terapia käsittää yleensä hoitokertaa ja soveltuu käytettäväksi yksilöllisesti tai ryhmässä (Carr 2008). Se perustuu ajatukseen, että alhainen mieliala johtuu depressiivisestä ajattelutyylistä ja rajoittuneesta elämäntavasta. Terapian tarkoituksena on kognitiivisten prosessien muokkaaminen (Cox ym.2014). Tarkoituksena on oppia tunnistamaan ja valvomaan omien mielialojen intensiivisyyksiä ja tunnistamaan omia ajatus- ja käytösmalleja, jotka liittyvät kuhunkin mielialaan (Hetrick ym. 2016). Terapiassa opetellaan tunnistamaan haitallisia ajatuksia ja pyritään tunnistamaan keinoja, jotka johtavat parantuneeseen mielialaan. Pienillä lapsilla kognitiivis-behavioraalinen terapia ei ole käyttökelpoinen menetelmä johtuen teoreettisen päättelykyvyn riittävästi kehittymättömyydestä (Kapornai ja Vetro 2008). Kognitiivis-behavioraaliseen terapiaan liittyy myös ongelmanratkaisun kehittäminen (Hetrick ym. 2016). Masentuneisuuteen liitetään usein avuttomuuden ja toivottomuuden tunteita. Negatiiviset itseensä liittyvät tapahtumat nähdään jatkuvina tiloina ja positiiviset tapahtumat käsitetään ohimenevinä ilmiöinä, joihin itsellä ei katsota olleen vaikutusta. Vetäytyminen on seurausta epäonnistumisille ja kykenemättömyydelle kontrolloida negatiivisia tapahtumia. Molemmat liittyvät avuttomuuden ja toivottomuuden kokemiseen ja johtavat passiivisuuteen haasteiden edessä, mikä johtaa entistä huonompaan mielialaan. Tästä johtuen masennukseen taipuvaiset henkilöt eivät ota aktiivista lähestymistapaa haasteita kohdatessaan. Kognitiivis-behavioraaliseen terapiaan liittyy myös vaikuttaminen henkilön kielteisiin käsityksiin itsestään ja opittuun avuttomuuden kokemiseen. Behavioraalisen aktivaation vaikutuksesta muutetaan päivittäisiä rutiineja, jotta henkilöt osallistuvat enemmän heitä miellyttäviin tapahtumiin, harrastavat urheilua ja sosiaalista 52

53 kanssakäymistä (Carr 2008). Samalla kehittyy useita muita parantumista tukevia taitoja, joita ovat kommunikaatio, sosiaaliset taidot, kyky rentoutua, ongelmanratkaisutaidot ja relapsin ehkäisemiskyky. Terapiaan voi sisältyä myös tapaamisia vanhempien kanssa, joiden tarkoituksena on lisätä vanhempien ymmärrystä nuoren masennuksesta ja sitä ylläpitävistä tekijöistä. Mikäli terapiaan liittyy tapaamisia vanhempien kanssa, niitä järjestetään usein 5 10 kertaa Interpersoonallinen psykoterapia (IPT) Interpersoonallinen psykoterapia pohjautuu ajatukseen, että masennuksen oireet ovat seurausta kielteisestä elämänmuutoksesta (Lönnqvist ym. 2011). Interpersoonallinen psykoterapia on lyhyt psykoterapeuttinen hoitomuoto, joka on tarkoitettu masennuksesta kärsiville avohoitopotilaille. Se koostuu viikoittaisesta hoitokerrasta. Interpersoonalliset konfliktit sekä vaikeudet roolien vaihtumisen ja menetysten kokemisessa ovat hyvin tunnettuja riskitekijöitä nuorten masennuksen kehittymiselle (Hetrick ym. 2016). Tästä syystä interpersoonallinen psykoterapia on havaittu nuorilla tehokkaaksi masennuksen hoitomenetelmäksi (Birmaher ym. 2007). Intepersoonallinen terapia kehitettiin lyhytkestoiseksi ja käytännönläheiseksi hoitomenetelmäksi masennusoireiden vähentämiseen ja interpersoonallisten ongelmien lievittämiseen (Santor ja Kusumakar 2001). Interpersoonallisen psykoterapian etuna on sen helppous (Birmaher ym. 2007). Sitä voidaan hyödyntää jopa kouluterveydenhuollossa tavanomaisten menetelmien sijaan, sillä se on kohtalaisen helposti opittava menetelmä. Interpersoonallisen psykoterapian tavoitteena on auttaa henkilöä tunnistamaan masennuksen alkuun liittyvä elämänmuutos ja löytämään keinot, joiden avulla hän voi omasta näkökulmastaan parhaimmalla tavalla sopeutua muuttuneeseen elämäntilanteeseen. Psykoterapialla autetaan henkilöä selvittämään erilaisten tekniikoiden avulla interpersoonallisia ongelmia esimerkiksi kesken jäänyttä surutyötä (Hetrick ym. 2016). Tavoitteena on vähentää interpersoonallista stressiä, jolloin emotionaalinen käsittely ja sosiaaliset taidot kehittyvät sekä lopulta parantavat masennuksen oireita useiden mekanismien avulla. Henkilöä voidaan auttaa ilmaisemaan ja tutkimaan erilaisia tunteita sosiaalisissa tilanteissa ja rohkaista kehit- 53

54 tämään paranemisen kannalta kannustavia ihmissuhteita myös terapian ulkopuolelle. Interpersoonallisessa psykoterapiassa voidaan hyödyntää roolileikkejä, jotta potilas voi harjoitella ja kehittää omaa kommunikointitapaansa. Psykoterapioiden vaikutusmekanismit ovat vähän tunnetut, mutta niiden on oletettu oppimismenetelmänä liittyvän synaptisen plastisuuden muutoksiin (Brody ym. 2001). Interpersoonallisen psykoterapian tarkoituksena on sosiaalisuuden kehittyminen, joten sosiaalisuuteen liittyvillä aivojen alueilla voi tapahtua terapian aikana muutoksia. 2.9 Masennuksen ennuste Masennustilasta voi toipua hyvin, mutta masennusoireet uusiutuvat herkästi (Kampman ym. 2017). Masennusjakson kesto nuorilla on noin 7 9 kuukautta (Dopheide 2006, Birmaher ym. 2007). Arviolta 40 % pediatrisista potilaista toipuu ensimmäisestä masennusjaksosta ilman spesifistä hoitoa (Durgam ym. 2018). Potilaiden parannuttua riski masennuksen uusiutumiseen tai dystymiaan säilyy. Dystamialla tarkoitetaan masennuksen kroonistunutta muotoa (Moore ja Bona 2001). Tutkimukset ovat osoittaneet, että masennuksen uusiutumisen mahdollisuus on % kahtena ensimmäisenä vuotena ja 70 % viiden vuoden jälkeen (Birmaher ym. 2007). Uusiutumisen riski säilyy läpi elämän ja huomattava osa masennukseen sairastuneista lapsista ja nuorista kärsii masennuksesta myös aikuisiällä. Masennuksen uusiutumisen riski on sitä suurempi, mitä vaikeampi masennustila on ja mitä enemmän on muita samanaikaisia mielenterveyden häiriöitä (Isometsä 2017). Erityisesti persoonallisuushäiriöiden on havaittu lisäävän olennaisesti masennuksen uusiutumisen todennäköisyyttä. Keskeiseksi ennustetekijäksi katsotaan aiemmin sairastettujen masennusjaksojen lukumäärä. Masennukseen sairastuneista % sairastuu myös kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön (Birmaher ym. 2007). Masennuksen jatkuessa pidempään riskinä on sairastua krooniseen masennukseen (Durgam ym. 2018). Masennus kroonistuu noin puolella sairastuneista (Cox ym. 2012). Taulukossa 7 esitetään masennuksesta toipumista tukevia tekijöitä. 54

55 Taulukko 7. Masennuksesta toipumista tukevia tekijöitä. Liikunta ja elämän aktiivisuus Liikunta voi lievittää pahaa oloa ja liikkuessa saa uutta ajateltavaa ajatusten kohdistuessa muuhun kuin itseen. Aikaisemmin mielihyvää tuottaneiden asioiden tekeminen. Lähde: Kampman ym Terveet elämäntavat Terveellinen ja monipuolinen ruokavalio. Alkoholin ja päihteiden välttäminen. Pahaa oloa ei tulisi lääkitä päihteillä. Vertaistuki ja yhteydenpito ystäviin Ihmisten tapaaminen. Eristäytymisen välttäminen. Vertaistukiryhmiin hakeutuminen. Toisten kokemuksista oppii ja saa tarvitsemaa tukea ja apua. Myönteisen ajattelun lisääminen Omiin ajatuksiin ja ajatustapaan tutustuminen. Kielteisten ajatusten kehän kääntäminen. Pahaa oloa ruokkii ajatusvääristymät. Ajatusten kehä tulisi yrittää kääntää myönteisempään suuntaan. Akuutin masennusjakson jälkeen alkaa psykososiaalisen toiminnan hidas, asteittainen paraneminen, mikäli sairauden pahentumista tai uusiutumista ei tapahdu (Birmaher ym. 2007). Psykososiaaliset vaikeudet jatkuvat usein masennuksen remissiossakin, joten jatkuvalle hoidolle voi olla tarvetta potilaasta riippuen. Masennuksen varhainen toteaminen ja tehokas hoito voivat vähentää masennuksen vaikutusta nuoren ihmissuhteisiin ja kouluttautumiseen. Varhainen toteaminen vähentää myös riskiä itsetuhoisuuteen, päihteiden käyttöön ja aikuisiän masennustiloihin. 55

56 3 TUTKIMUKSEN TAVOITTEET Tämän systemaattisen kirjallisuuskatsauksen tavoitteena oli kerätä tietoa lasten ja nuorten masennuksen hoitoon käytetyistä lääkkeistä. Tarkoituksena oli selvittää lääkkeiden teho ja turvallisuus pediatrisille potilaille. Tässä kirjallisuuskatsauksessa tutkittiin alle 22-vuotiaiden masennuksen lääkehoitoa. Yksityiskohtaiset tutkimuskysymykset olivat: - Millaista tieteellistä näyttöä masennuslääkkeiden tehosta on pediatriselle väestölle lumelääkkeisiin verrattuna? - Ovatko masennuslääkkeet turvallisia pediatriselle väestölle? 56

57 4 AINEISTO JA MENETELMÄT 4.1 Systemaattinen kirjallisuuskatsaus Systemaattiset kirjallisuuskatsaukset ja meta-analyysit ovat keskeinen osa näyttöön perustuvaa terveydenhuoltoa (Khan ym. 2003). Terveydenhuoltoalan ammattilaisten päätösten tulee perustua päivitettyyn ja korkealaatuiseen tutkimustietoon, voidakseen tarjota potilailleen parasta mahdollista hoitoa (Pollock ja Berge 2018). Systemaattisten kirjallisuuskatsausten avulla helpotetaan esimerkiksi laajan ja nopeasti kasvavan tietomäärän vuoksi terveydenhuoltoalan ammattilaisten työtä kokoamalla yhteen olennainen tutkimustieto (Higgins ja Green 2011, Pollock ja Berge 2018). Usein systemaattiset katsaukset sisältävät meta-analyysin, jossa yksittäisiä tutkimustuloksia referoidaan tilastollisten menetelmien avulla. Katsauksen voidaan katsoa olevan systemaattinen, kun se sisältää selkeästi laaditun tutkimuskysymyksen, oleelliset aiheeseen liittyvät tutkimukset, arvion valittujen tutkimusten laadusta ja selkeän yhteenvedon tuloksista (Khan ym. 2003). Systemaattisella katsauksella pyritään kokoamaan kaikki saatavilla oleva empiirinen tutkimusaineisto, joka sopii aiemmin valittuun spesifiseen tutkimuskysymykseen (Higgins ja Green 2011). Systemaattinen kirjallisuushaku on myös esimerkiksi käypä hoito -suosituksen perusta (Depressio: Käypä hoito -suositus 2016). 4.2 Kirjallisuushaku Systemaattisen kirjallisuuskatsauksen kirjallisuushaku tehtiin Kirjallisuus haettiin kahdesta eri tietokannasta, joita olivat PubMed ja Scopus (kts. taulukko 8). Molempiin tietokantoihin tehtiin omat hakulausekkeensa, jotka muodostettiin yhdessä Itä-Suomen yliopiston tietoasiantuntijan kanssa. Hakulausekkeet valittiin huolellisesti, jotta saatiin riittävän kattava, mutta rajattu aineisto halutusta aiheesta. Ennen varsinaista kirjallisuushakua tehtiin muutamia koehakuja hakulausekkeiden testaamiseksi. Kirjallisuushakuun hyväksyttiin kaikki tutkimukset miltä tahansa ajanjaksolta. Tarkat hakulausekkeet löytyvät liitteestä 1. Lopuksi molemmista tietokannoista saadut kirjallisuushaun tulokset siirrettiin Itä-Suomen yliopiston tietoasiantuntijan avulla Refworks Proquest -viitteidenhallintaohjelmaan. 57

58 Taulukko 8. Kirjallisuushaun tietokannat ja hakujen ajankohdat. Tietokanta Käyttöliittymä Haun ajankohta MEDLINE PubMed Scopus Scopus Tutkimusten valinta Kirjallisuuskatsaukseen hyväksytyt tutkimukset valitsi yksi tutkija JV. Tutkimukset käytiin ensin läpi otsikon perusteella. Kirjallisuuskatsaukseen hyväksytyt tutkimukset valikoitiin ennalta määritettyjen mukaanotto- ja poissulkukriteerien avulla, jotka esitetään taulukossa 9. Otsikon perusteella tutkimukset joko hylättiin tai hyväksyttiin seuraavalle kierrokselle. Mikäli otsikon perusteella ei voitu tehdä lopullista päätelmää tutkimuksen hyväksymisestä, käytiin läpi tutkimuksen abstrakti. Tässä vaiheessa hyväksyttiin myös tutkimuksia, jotka voisivat mahdollisesti olla soveltuvia kirjallisuuskatsaukseen. Yhteensä 207 tutkimusta hyväksyttiin otsikon tai abstraktin perusteella jatkotutkimuksiin. Seuraavaksi tutkittiin ensimmäisessä vaiheessa hyväksyttyjen tutkimusten koko tekstit, joiden perusteella tutkimus hyväksyttiin tai hylättiin. Kuvassa 5 on havainnollistettu kaavio tutkimusten hyväksymisestä kirjallisuuskatsaukseen. 58

59 Luetaan otsikko tai abstrakti Ehkä Hyväksytty Hylätty Luetaan koko teksti Hyväksytty Hylätty Kuva 5. Kaavio tutkimusten hyväksymisestä kirjallisuuskatsaukseen. 59

60 Taulukko 9. Systemaattisen kirjallisuuskatsaukseen hyväksyttyjen tutkimuksien mukaanottoja poissulkukriteerit. Tutkimushenkilöt Kontrolliryhmä Tutkimus Tulos Mukaanottokriteerit Ihmisillä tehty tutkimus Elävät ihmiset Masennusdiagnoosi Tutkimushenkilöiden ikä käy ilmi tutkimuksesta Tutkimushenkilöt ovat lapsia tai alle 22-vuotiaita nuoria Sisältää kontrolliryhmän (lumelääke) Alkuperäinen artikkeli Tutkimuksen kieli englanti tai suomi Tutkimuksen otsikko sisältää liitteessä 1 mainittuja aiemmin määriteltyjä ominaisuuksia Tutkimus on saatavilla UEF- Finna -palvelun kautta Raportoidaan masennuslääkityksen tehoa tai turvallisuutta Poissulkukriteerit Eläimillä tehty tutkimus Kuolleet ihmiset Ei masennusdiagnoosia Tutkimushenkilöiden ikä ei selviä tutkimuksesta Tutkimushenkilöt ovat yli 22-vuotiaita Ei sisällä kontrolliryhmää (lumelääke) Jokin muu kuin alkuperäinen artikkeli Tutkimuksen kieli jokin muu kuin englanti tai suomi Tutkimuksen otsikko ei sisällä liitteessä 1 mainittuja ominaisuuksia Tutkimus ei ole saatavilla Ei raportoida masennuslääkityksen tehoa tai turvallisuutta 60

61 5 TULOKSET 5.1 Kirjallisuushaun tulokset Muodostetuilla hakulausekkeilla löydettiin tutkimuksia yhteensä 2249 kappaletta, joista Pub- Med (n = 667) ja Scopus (n = 1582). Jo ennen kirjallisuushaun tekoa oli ennakoitavissa, ettei aiheeseen liittyviä tutkimuksia tule todennäköisesti löytymään suurta määrää, johtuen esimerkiksi lapsilla tehtävien tutkimusten eettisistä ongelmista. Kirjallisuushakua tehtäessä hakua jouduttiin useamman kerran laajentamaan, sillä muuten tutkimusten määrä olisi ollut liian vähäinen. Lopulta löydettyjen tutkimuksien määrä oli riittävä (n = 2249). Tutkimusten valinta on kuvattu tarkemmin kuvassa 6. Lopullinen kirjallisuuskatsaukseen hyväksyttyjen tutkimusten määrä oli 25. Tietokantahaut: (n=2249) PubMed: (n=667) Scopus: (n=1582) Otsikon tai abstraktin perusteella tarkastellut tutkimukset: (n=2249) Mukaanottokriteerit eivät täyty: (n=2042) Koko tekstin perusteella tarkastellut tutkimukset: (n=207) Mukaanottokriteerit eivät täyty: (n=182) Valitut tutkimukset: (n=25) Kuva 6. Vuokaavio kirjallisuuskatsaukseen hyväksytyistä tutkimuksista. 61

62 5.2 Kirjallisuuskatsaukseen valitut tutkimukset Kirjallisuuskatsaukseen valittujen tutkimusten tarkemmat tiedot ja keskeiset tulokset esitetään taulukossa 10, 11, 12 ja 13. Kirjallisuuskatsaukseen hyväksytyistä tutkimuksissa yleisin masennuslääkeryhmä oli SSRI-lääkkeet. SSRI-lääkkeitä tutkittiin yhteensä 15 tutkimuksessa. Yleisimmät tässä kirjallisuuskatsauksessa tutkitut masennuslääkkeet olivat fluoksetiini (n=4) ja paroksetiini (n=4). Muita tässä kirjallisuuskatsauksessa tutkittuja masennuslääkeryhmiä olivat SNRI-lääkkeet (n=3), trisykliset masennuslääkkeet (n=5), MAO-B -estäjät (n=1) ja 5- HT1-reseptorin osittaisagonistina toimiva yhdistelmävalmiste vilatsodoni (n=1). Tähän kirjallisuuskatsaukseen hyväksyttiin ainoastaan tutkimukset, joissa oli verrokkiryhmänä lumelääkeryhmä. Kirjallisuuskatsaukseen hyväksyttiin kaikki alle 22-vuotiaita koskevat tutkimukset. Tutkimuksissa käytetyt masennuksen diagnosointikriteerit olivat valtaosassa tutkimuksia samat. Suurimmassa osassa tutkimuksia potilaat oli diagnosoitu DSM-IV:n perusteella (n=22). Muita diagnosointimenetelmiä olivat DSM-III-R (n=2) ja K-SADS (Schedule for Affective Disorder and Schizophrenia for School-Age Children) (n=1). K-SADS on perinteinen versio, josta löytyy myös koko eliniän kattava versio K-SADS-L (Schedule for Affective Disorder and Schizophrenia for School-Age Children lifetime). Tässä kirjallisuuskatsauksessa käsitellyt tutkimukset ovat julkaistu vuosina Tutkimuksia ei rajattu julkaisuvuoden perusteella, vaan kirjallisuuskatsaukseen hyväksyttiin kaikki tutkimukset. Valikoiduista tutkimuksista suuri osa on yli 10 vuotta vanhoja (n=17). Yleisin kirjallisuuskatsaukseen hyväksyttyjen tutkimusten julkaisuvuosi oli Useissa tämän kirjallisuuskatsauksen tutkimuksissa käytetty masennuksen arviointiasteikko oli children s depression rating scale, -revised (CDRS-R) (kts. liite 2). CDRS-R on yleisesti kliinisissä tutkimuksissa käytetty arviointimenetelmä, jonka avulla voidaan arvioida lasten masennuksen vakavuutta ja oireiden muutoksia (Isa ym. 2014). Alkuperäinen menetelmä kehitettiin vuotiaiden masennusoireiden arviointiin, mutta nykyisin sitä käytetään laajasti myös nuorilla esiintyvien masennusoireiden arvioimisessa (Plener ym. 2012). Arviointiasteikko sisältää 17 kohtaa, joista 14 kohtaa perustuu lapsen, vanhemman ja kliinikon arvioin- 62

63 tiin lapsen mielialasta päiviä tai viikkoja ennen haastattelua (Isa ym. 2014). Loput kolme kohtaa ovat puolestaan kliinikon arvioita liittyen lapsen nonverbaaliseen käytökseen saman haastattelun aikana. Arviointiasteikon kohdat arvioidaan välillä 1 (ei vaikeuksia) 5 tai 7 (kliinisesti merkittäviä vaikeuksia) (Plener ym. 2012). CDRS-R -kyselylomake huomioi lapsen masennuksen oireet ja mahdolliset masennuksen erityispiirteet (Isa ym. 2014). Kokonaispistemäärän avulla saadaan arvio masennuksen vakavuudesta ja tuloksia vertailemalla voidaan arvioida myös masennusoireiden parantumista. 5.3 SSRI-lääkkeet SSRI-lääkkeet olivat tässä kirjallisuuskatsauksessa selvästi yleisin tutkittu masennuslääkeluokka. Tässä kirjallisuuskatsauksessa SSRI-lääkkeistä on tutkittu sitalopraamia, essitalopraamia, fluoksetiinia, paroksetiini ja sertraliinia. SSRI-lääkkeisiin liittyvien tutkimusten tiedot ja keskeiset tulokset kuvataan taulukossa Essitalopraami Essitalopraamia käsiteltiin aineiston kolmessa tutkimuksessa (kts. taulukko 10) (Wagner ym. 2006, Emslie ym. 2009, Findling ym. 2013). Emslien ym. (2009) ja Findlingin ym. (2013) tutkimuksissa selvitettiin essitalopraamin tehoa ja turvallisuutta vuotiailla nuorilla. Findling ym. (2009) tutki myös pidempään jatkuneen essitalopraamihoidon vaikutuksia. Molemmissa tutkimuksissa havaittiin CDRS-R kokonaispisteiden merkittävä paraneminen essitalopraamia käyttäneillä verrattuna lumelääkettä saaneisiin (taulukko 10). Essitalopraamin haittavaikutuksia esiintyi yli viidellä prosentilla (5-10 %). Näistä yleisimpiä olivat päänsärky, kuukautiskivut, unettomuus ja pahoinvointi. Influenssan kaltaisia oireita havaittiin ainakin viidellä prosentilla essitalopraamia saaneilla potilailla ja insidenssi oli ainakin kaksinkertainen lumelääkettä saaneisiin verrattuna (Emslie ym. 2009). Findling ym. (2009) havaitsi suurimman osan haittavaikutuksista esiintyvän ensimmäisen kahdeksan hoitoviikon aikana. Useimmat haittavaikutukset luokiteltiin lieviksi tai keskinkertaisiksi. Emslien ym. (2009) tutkimuksessa vakavia haittavaikutuksia havaittiin 2,6 % essitalopraamia ja 1,3 % lumelääkettä saa- 63

64 neilla nuorilla. Vakavia haittavaikutuksia olivat ärtyisyys, itsensä vahingoittaminen, itsetuhoinen käytös ja masennuksen vaikeutuminen. Suurin osa (83 %) vakavia haittavaikutuksia saaneista potilaista joutui sairaalahoitoon. Wagner ym. (2006) puolestaan tutki essitalopraamin tehoa 6 17-vuotiailla. Tässä tutkimuksessa essitalopraamin teho ei eronnut merkittävästi lumelääkkeen tehosta. Työryhmän tekemissä post hoc -analyyseissä kuitenkin havaittiin, että essitalopraamia saaneiden vuotiaiden CDRS-R pisteet olivat merkitsevästi paremmat kuin lumelääkettä saaneilla. Essitalopraami oli hyvin siedetty. Kaiken kaikkiaan haittavaikutuksia esiintyi lähes yhtä paljon essitalopraamia ja lumelääkettä saaneilla nuorilla. Lähes kaksi kolmasosaa (62,6 %) esiintyneistä haittavaikutuksista luokiteltiin vakavuudeltaan lieviksi. Päänsärky ja vatsakipu olivat ainoat haittavaikutukset, joita esiintyi yli 10 prosentilla essitalopraamia saaneista. Kahdella essitalopraamia saaneista havaittiin vakavia haittavaikutuksia, joita olivat keuhkokuume ja tapaturmainen vahinko. Lumelääkettä saaneista kolmella nuorella havaittiin vakavia haittavaikutuksia, joita olivat allerginen reaktio, maaninen reaktio ja sairaalaan johtava masennuksen vaikeutuminen. Edellä esitettyjen kolmen tutkimuksen (Wagner ym. 2006, Emslie ym. 2009, Findling ym. 2013) perusteella essitalopraami vaikuttaa olevan lumelääkettä tehokkaampi nuorten (12 17-vuotiaiden) masennuksen hoidossa, mutta ei tätä nuoremmilla. Essitalopraami vaikuttaa olevan myös hyvin siedetty nuorten masennuksen hoidossa Fluoksetiini Toinen tutkituimmista lasten ja nuorten masennuksen hoitoon tarkoitetuista lääkeaineista oli fluoksetiini (kts. taulukko 10). Fluoksetiinia käsiteltiin yhteensä kuudessa tutkimuksessa (Atkinsson ym. 2014, Emslie ym. 2002, Emslie ym. 2004, Emslie ym. 2014, March 2004, Nilsson ym. 2004). Viidessä tutkimuksessa selvitettiin fluoksetiinin tehoa sekä lapsille että nuorille (8 18-vuotiaille) ja yhdessä tutkimuksessa (March 2004) ainoastaan nuorille ( vuotiaille). 64

65 Emslien ym. (2004) tutkimuksessa vertailtiin masennuksen relapsin ehkäisemistä fluoksetiinilla ja lumelääkkeellä. Fluoksetiinia saaneilla potilailla masennuksen relapsin ilmaantumisajan havaittiin olevan pidempi lumelääkettä saaneisiin verrattuna. Fluoksetiinia saaneista potilaista relapsi havaittiin 34 prosentilla ja lumelääkettä saaneista 60 prosentilla. Tutkimuksessa havaittiin, että milligramman vuorokausiannos fluoksetiinia on hyvin siedetty ja voi merkittävästi hidastaa masennusoireiden uusiutumista lapsilla ja nuorilla. Emslien ym. (2002) tutkimuksessa havaittiin fluoksetiinia saaneiden potilaiden CDRS-R pisteiden parantuminen lumelääkettä saaneisiin. Myös merkittävästi useampi fluoksetiinia saanut potilas saavutti remissiovaiheen (41 % vs. 20 %). Päänsärky oli ainoa haittavaikutus, joka havaittiin merkittävästi useammin (p=0.017) fluoksetiinia saaneilla lumelääkettä saaneisiin verrattuna. Tutkimuksen ensimmäisellä viikolla fluoksetiinin annos oli 10 milligrammaa päivässä. Koska fluoksetiinin havaittiin olevan tilastollisesti merkittävästi tehokkaampi lumelääkkeeseen verrattuna jo viikon sisällä, on mahdollista, että 10 milligramman annos voi olla tehokas annos joillekin nuorille potilaille. Lisätutkimukset ovat kuitenkin tarpeellisia, jotta löydös voidaan vahvistaa. Fluoksetiinin 20 milligramman annoksen havaittiin olevan hyvin siedetty ja tehokas akuutin masennuksen hoidossa lapsilla ja nuorilla. Marchin (2004) tutkimuksessa selvitettiin fluoksetiinin, CBT:n ja niiden yhdistelmähoidon tehokkuutta nuorten masennuksen hoidossa. Yhdistelmähoidon havaittiin olevan tilastollisesti merkittävästi fluoksetiinia tai CBT:tä tehokkaampi. Fluoksetiinihoidon puolestaan havaittiin olevan CBT:tä tehokkaampi. Vaikutus havaittiin yhdistelmähoitoa saaneista 71 prosentilla, fluoksetiinilla 60,6 prosentilla, CBT:llä 43,2 prosentilla ja lumelääkkeellä 34,8 prosentilla. Nilsson ym. (2004) puolestaan tutki lasten ja nuorten subkroonisen fluoksetiinihoidon turvallisuutta. Fluoksetiinia ja lumelääkettä saaneiden potilaiden välillä havaittiin tilastollisesti merkittävä ero alkaalisen fosfataasin ja kokonaiskolesteron pitoisuuksissa, jotka olivat suurentuneet fluoksetiinia saaneilla. Fluoksetiinia saaneiden potilaiden pituus ja paino nousivat vähemmän kuin lumelääkettä saaneisiin verrattuna, mutta löydöksen kliininen merkittävyys jäi epäselväksi. 19 viikkoa kestäneen tutkimuksen aikana 93 % fluoksetiinia saaneista poti- 65

66 laista raportoi havainneensa ainakin yhden haittavaikutuksen ja lumelääkettä saaneilla vastaava määrä oli 79 % (p=0.006). Fluoksetiinin havaittiin tässä tutkimuksessa olevan turvallinen ja hyvin siedetty. Uudemmissa tutkimuksissa (Atkinsson ym. 2014, Emslie ym. 2014) fluoksetiini toimi posiiitiivsena kontrollina, johon duloksetiinin tehoa verrattiin, mutta näissä töissä fluoksetiini eikä myöskään duloksetiini eronnut lumelääkkeestä Paroksetiini Tässä aineistossa paroksetiinia käsitteleviä tutkimuksia oli yhteensä neljä (kts. taulukko 10) (Keller ym. 2001, Berard ym. 2006, Emslie ym. 2006, Le Noury ym. 2016). Keller ym. (2001) ja Le Noury ym. (2016) tutkivat paroksetiinin lisäksi myös imipramiinin tehoa vuotiailla nuorilla. Kellerin ym. (2001) työssä paroksetiinin tehon ei havaittu eroavan tilastollisen merkitsevästi lumelääkkeen tehosta. Le Noury ym. (2016) ei puolestaan havainnut paroksetiinista olevan hyötyä pitkäaikaisen tai jatkuvan masennuksen hoidon osalta. Myöskään Berard ym. (2006) eikä Emslie ym. (2006) havainneet paroksetiinin ja lumelääkkeen tehojen välillä merkittävää eroa. Emslien ym. (2006) tekemä tutkimus oli ainoa, jossa arvioitiin paroksetiinin tehoa ja turvallisuutta myös lapsille (7 11-vuotta). Haittavaikutuksia havaittiin kaksinkertaisesti enemmän paroksetiinia saaneilla. Berard ym. (2006) havaitsi tulosten vaihtelevan iän perusteella, sillä yli 16-vuotiailla havaittiin nuorempia suurempi vaste hoitoon. Samassa ikäryhmässä havaittiin myös enemmän paroksetiinin aiheuttamia haittavaikutuksia lumelääkkeeseen verrattuna. Kellerin ym. (2001) ja Berardin ym. (2006) tutkimuksissa paroksetiini oli yleisesti hyvin siedetty. Suurin osa haittavaikutuksista luokiteltiin lieviksi, joista yleisimpiä olivat pahoinvointi, päänsärky, huimaus ja suun kuivuminen. Keller ym. (2001) havaitsi haittavaikutusten esiintyvän useimmiten tutkimuksen ensimmäisen viikon aikana Sertraliini 66

67 Sertraliinia käsiteltiin valitun aineiston kahdessa tutkimuksessa (kts. taulukko 10) (Wagner ym. 2003, Donnelly ym. 2006). Wagner ym. (2003) ja Donnelly ym. (2006) tutki sertraliinin tehoa 6 17-vuotiaille. Wagner ym. (2003) havaitsi tilastollisesti merkittävän eron CDRS-R kokonaispisteissä sertraliinia ja lumelääkettä saaneiden välillä. Saman tutkimuksen perusteella sertraliini vaikuttaa tehokkaalta ja hyvin siedetyltä lasten ja nuorten lyhytaikaiselta masennuksen lääkehoidolta. Sertraliini vaikuttaisi olevan tehokkaampi nuorten masennuksen hoidossa. Haittavaikutuksia havaittiin yli 5 prosentilla sertraliinia saaneista potilaista, joka on kaksinkertaisesti enemmän lumelääkettä saaneisiin verrattuna. Yleisimmät haittavaikutukset olivat ripuli, oksentelu, anoreksia ja levottomuus. Donnelly ym. (2006) tutkivat sertraliinin osalta ensimmäisen vasteen ja pysyvän vasteen saavuttamiseen kuluvaa aikaa ja vertaili näitä arvoja lasten (6-11 -vuotta) ja nuorten ( vuotta) välillä. Tutkimuksessa lapsilla ei havaittu primaarisen tutkimusmenetelmän perusteella (CDRS-R) tilastollisesti merkittävää eroa sertraliinia ja lumelääkettä saaneilla. Vasteeseen kuluvan ajan osalta ei havaittu eroa lumelääkettä ja sertraalia saaneilla (CDRS-R). Pysyvään vasteeseen kuluvan ajan osalta havaittiin tilastollisesti merkittävä ero sertraalia saaneilla nuorilla. Tutkimuksesta havaitaan, että lasten ja nuorten sertraliinin ja lumelääkkeen vasteisiin kuluvat ajat eroavat toisistaan. Molemmissa ikäryhmissä havaittiin samankaltainen oireiden parantuminen tutkimuksen 34 viikon aikana. Sertraliinin havaittiin olevan hyvin siedetty 34 viikkoa kestävän tutkimuksen aikana. Wagner ym. (2003) vertailivat vasteisiin kuluvia aikoja lasten ja nuorten välillä. Lapsilla vaste havaittiin merkittävästi nopeammin kuin nuorilla, riippumatta saivatko he sertraliinia vai lumelääkettä. Tilastollisesti merkittävää eroa ei havaittu pysyvään vasteeseen kuluvassa ajassa lasten ja nuorten välillä (CDRS-R). Vasteeseen kuluvan ajan mediaani oli sertraliinia saaneilla lapsilla 15 päivää (95 % päivää) ja nuorilla 22 päivää (95 % päivää). Ensimmäinen pysyvä vaste puolestaan havaittiin sertraliinia saaneilla lapsilla 28 päivässä (95 % päivää) ja nuorilla 32 päivässä (95 % päivää). Tutkimuksen perusteella sertraliini vaikuttaa tehokkaalta ja hyvin siedetyltä lasten ja nuorten lyhytaikaiselta masennuksen lääkehoidolta. Sertraliini vaikuttaisi kuitenkin olevan tehokkaampi nuorten masennuksen hoidossa lapsiin verrattuna. 67

68 5.3.5 Sitalopraami Valitussa aineistossa sitalopraamia käsitteli kaksi tutkimusta (kts. taulukko 10) (Wagner ym. 2004, von Knorring ym. 2006). Toinen tutkimuksista (von Knorring ym. 2006) tutki sitalopraamin tehokkuutta nuorilla (13 18-vuotiailla) ja Wagnerin ym. (2004) tutkimus selvitti sitalopraamin tehoa ja turvallisuutta nuorten lisäksi myös lapsilla (7 11-vuotta). Tutkimusten perusteella ei havaittu selvää näyttöä sitalopraamin paremmuudesta lumehoitoon verrattuna. Lieviä ja keskivaikeita haittavaikutuksia havaittiin 75 prosentilla sitalopraamia saaneilla ja 71 prosentilla lumelääkettä saaneilla. Yleisimmät haittavaikutukset olivat päänsärky, pahoinvointi ja unettomuus. Vakavia haittavaikutuksia havaittiin 14 prosentilla sitalopraamia saaneilla ja 15 prosentilla lumelääkettä saaneilla. Wagnerin ym. (2004) tutkimuksessa sitalopraamin havaittiin olevan hyvin siedetty. Yleisimpiä haittavaikutuksia esiintyi yli 10 prosentilla sitalopraamia saaneista, joita olivat pahoinvointi, nenän tukkoisuus ja vatsakipu. Samassa tutkimuksessa havaittiin CDRS-R pisteiden merkittävä väheneminen sitalopraamia saaneilla lumelääkkeeseen verrattuna. Tutkimuksen johtopäätöksenä esitettiin sitalopraamin parantavan merkittävästi lasten ja nuorten masennusoireita lumelääkkeeseen verrattuna yhden viikon aikana. Tämän tutkimuksen yksittäiset löydökset tukevat sitalopraamin käyttämistä lasten ja nuorten masennuksen hoidossa. 68

69 Taulukko 10. Lasten ja nuorten masennuksen lääkehoidoista SSRI-lääkkeisiin liittyvät tutkimukset, niiden tarkemmat tiedot ja keskeiset tulokset. Kirjoittajat, julkaisuvuosi ja lääkeaine Wagner ym. 2006, essitalopraami Emslie ym. 2009, essitalopraami Findling ym. 2013, essitalopraami Tutkimukseen osallistuneet (lukumäärä) ja annostelu n=217, joista essitalopraami mg/vrk (n=102) ja lumelääke (n=115). n=259, joista essitalopraami mg/vrk (n=126) ja lumelääke (n=133). n=77, joista essitalopraami mg/vrk (n=37) ja lumelääke (n=40). Tutkittavien iät (vuotta), diagnoosimenetelmä 6 17-vuotta. Diagnosointi tehtiin DSM- IV:n avulla vuotta. Diagnosointi tehtiin DSM- IV:n avulla vuotta. Diagnosointi tehtiin DSM- IV:n avulla. Tutkimuksen tavoitteet ja kesto Tutkia essitalopraamin tehoa ja turvallisuutta pediatrisille potilaille. Tutkimuksen kesto 8 viikkoa. Tutkia essitalopraamin tehoa ja turvallisuutta nuorten masennuksen hoidossa. Tutkimuksen kesto 8 viikkoa. Arvioida essitalopraamin tehoa, turvallisuutta ja siedettävyyttä pidennetyn hoidon aikana. Tutkimuksen kesto 24 viikkoa. Tutkimuksen keskeiset tulokset Essitalopraamin ja lumelääkkeen tehon välillä ei havaittu merkittävää eroa (p=0.31). Kuitenkin essitalopraamia saaneiden vuotiaiden CDRS-R -pisteet olivat merkittävästi paremmat kuin lumelääkettä saaneiden (p=0.047). Essitalopraami oli hyvin siedetty. Haittavaikutuksia havaittiin molemmissa ryhmissä lähes yhtä paljon (essitalopraami 68,7 % ja lumelääke 67,7 %). Essitalopraamin ja lumelääkkeen tehon välillä havaittiin merkittävä ero (p=0.022). Essitalopramia saaneilla havaittiin merkittävä CDRS-R pisteiden parantuminen (-22.1) lähtötasosta lumelääkettä saaneisiin (-18,8) verrattuna. Vakavia haittavaikutuksia havaittiin 2,6 % (essitalopraami) ja 1,3 % (lumelääke). Essitalopraami oli tehokas ja hyvin siedetty. CDRS-R kokonaispisteiden parantuminen oli merkittävästi suurempi essitalopraamilla lumelääkkeeseen verrattuna (p=0.005). Hoidon vaste oli essitalopraamilla (50,6%) merkittävästi suurempi kuin lumelääkkeellä (35,7%). Itsetuhoisuutta havaittiin enemmän essitalopraamia (10,9%) käyttäneillä lumelääkkeeseen (14,5%) verrattuna. Essitalopraamin pidempi käyttö 69

70 Emslie ym. 2002, fluoksetiini Emslie ym. 2004, fluoksetiini March 2004, fluoksetiini n=219, joista fluoksetiini mg/vrk (n=109) ja lumelääke (n=110). n=40, joista fluoksetiini mg/vrk (n=20) ja lumelääke (n=20). n=439, joista fluoksetiini + CBT (n=107), fluoksetiini mg/vrk (n=109), CBT (n=111) ja lumelääke (n=112) 8 13-vuotta ja vuotta. Diagnosointi tehtiin DSM- IV:n avulla vuotta ja vuotta. Diagnosointi tehtiin DSM- IV:n avulla vuotta. Diagnosointi tehtiin DSM- IV:n avulla. Tutkia fluoksetiinin tehoa ja siedettävyyttä lasten ja nuorten masennuksen hoidossa. Tutkimuksen kesto 9 viikkoa. Vertailla fluoksetiinia lumelääkkeeseen lasten ja nuorten masennuksen hoidossa relapsin ehkäisemiseksi. Tutkimuksen kesto 32 viikkoa. Arvioida fluoksetiinin ja CBT:n yhdistelmähoidon tehoa fluoksetiiniin ja CBT:n verrattuna nuorten masennuksen hoidossa. oli useimmiten turvallista ja hyvin siedettyä. Useimmat haittavaikutukset luokiteltiin vakavuudeltaan lieviksi tai keskinkertaisiksi (essitalopraami 97,6 % ja lumelääke 97,9 %) Fluoksetiina saaneiden potilaiden CDRS-R pisteissä havaittiin suurempi keskimääräinen parantuminen lumelääkettä saaneisiin verrattuna yhden viikon jälkeen (p <0.05) ja läpi koko tutkimuksen. Merkittävästi useampi fluoksetiinia (41 %) saanut potilas saavutti remissiovaiheen lumelääkettä saaneisiin (20 %) verrattuna (p<0.01). Fluoksetiini (20 mg) vaikuttaa olevan hyvin siedetty ja tehokas masennuksen akuuttihoito. Keskimääräinen relapsin ilmaantumisaika oli pidempi fluoksetiinia saaneilla lumelääkkeeseen verrattuna (p=0.046). Relapsin esiintyvyys oli fluoksetiinia saaneilla 34 % ja lumelääkettä saaneilla 60 %. Fluoksetiini oli hyvin siedetty ja sen havaittiin pystyvän merkittävästi viivyttämään masennusoireiden uusiutumista lapsilla ja nuorilla. Fluoksetiinin ja CBT:n yhdistelmähoidolla havaittiin olevan suotuisin hyöty-riskisuhde. Yhdistelmähoidon tehon havaittiin olevan tilastollisesti merkittävä (p=0.001) fluoksetiinihoitoon (p=0.02) ja CBT:n (p=0.01) verrattuna. Fluoksetiinin puolestaan havaittiin olevan CBT:tä tehokkaampi(p=0.01). 70

71 Nilsson ym. 2004, fluoksetiini Keller ym. 2001, paroksetiini Berard ym. 2006, paroksetiini Emslie ym. 2006, paroksetiini n=96, joista fluoksetiini mg/vrk (n=49) ja lumelääke (n=47). n=275, joista paroksetiini mg/vrk (n=93), imipramiini max mg (n=95) ja lumelääke (n=87). n=196, joista paroksetiini mg/vrk (n=127) ja lumelääke (n=69). n=149, joista paroksetiini mg/vrk (n=70) ja lumelääke (n=79) vuotta. Diagnosointi tehtiin DSM- IV:n avulla vuotta. Diagnosointi tehtiin DSM- IV:n avulla vuotta. Diagnosointi tehtiin DSM- IV:n avulla vuotta ja vuotta. Diagnosointi tehtiin DSM- IV:n avulla. Arvioida subkroonisesti käytetyn fluoksetiinin turvallisuutta lapsille ja nuorille. Tutkimuksen kesto 19 viikkoa. Vertailla paroksetiinin ja imipramiinin tehoa ja turvallisuutta lumelääkkeeseen nuorten masennuksen hoidossa. Tutkimuksen kesto 8 viikkoa. Tutkia paroksetiinin tehoa, turvallisuutta ja siedettävyyttä nuorilla. Tutkimuksen kesto 12 viikkoa. Arvioida paroksetiinin tehoa ja turvallisuutta pediatrisille potilaille. Tutkimuksen kesto 8 viikkoa. Fluoksetiinia ja lumelääkettä saaneiden välillä havaittiin tilastollisesti merkittävä ero alkalisen fosfataasin ja kokonaiskolesterolitasojen osalta (p<0.001 ja p<0.014). Tilastollisesti merkittävää eroa ei havaittu muiden epänormaalien laboratorioarvojen esiintyvyyden osalta. Fluoksetiinia saaneiden potilaiden pituus ja paino nousivat vähemmän lumelääkettä saaneisiin verrattuna. Fluoksetiinin havaittiin olevan lapsille ja nuorille turvallinen ja hyvin siedetty. Paroksetiinia saaneilla havaittiin suurempi HAM-D - pisteiden parantuminen, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkittävä K-SADS-L -pisteissä (p=0.07) eikä CGIpisteissä (p=0.09). Paroksetiinin havaittiin olevan usemmiten hyvin siedetty ja tehokas nuorten masennuksen hoidossa. Paroksetiinin ja lumelääkkeen tehon välillä ei havaittu tilastollisesti merkittävää eroa (p=0.702). Tulokset vaihtelivat iän perusteella. Yli 16-vuotiailla potilailla havaittiin suurempi vaste aktiivihoitoon. Tässä ikäryhmässä raportoitiin myös enemmän haittavaikutuksia lumelääkkeeseen verrattuna. Paroksetiinin havaittiin olevan enimmäkseen hyvin siedetty. Paroksetiiinin ei havaittu olevan lumelääkettä tehokkaampi lasten ja nuorten masennuksen hoidossa. Paroksetiinia saaneilla CDRS-R pisteet muuttuivat lähtötasosta ja lumelääkettä saaneilla

72 Le Noury ym. 2016, paroksetiini Wagner ym. 2003, sertraliini Donnelly ym. 2006, sertraliini n=275, joista 190 osallistui kahdeksan viikon akuuttiin faasin. 119 jatkoi kuusi kuukautta, joista paroksetiini mg/vrk (n=49), imipramiini mg/vrk (n=39) ja lumelääke (n=31). n=376, joista sertraliini mg/vrk (n=185) ja lumelääke (n=179). n=376, joista sertraliini mg/vrk lapset (n=86), nuoret (n=103) ja vuotta. Diagnosointi tehtiin DSM- IV:n avulla vuotta. Diagnosointi tehtiin DSM- IV:n avulla vuotta (n=177) ja vuotta (n=199). Diagnosointi tehtiin DSM-IV:n avulla. Vertailla paroksetiinin ja imipramiinin tehoa ja turvallisuutta nuorten masennuksen hoidossa. Tutkimuksen jatko-osan tarkoituksena oli arvioida turvallisuutta ja taudin uusiutumisastetta. Tutkimuksen kesto 8 viikkoa. Arvioida sertraliinihoidon tehoa ja turvallisuutta pediatristen masennuspotilaiden hoidossa. Tutkimuksen kesto 10 viikkoa. Tutkia vasteen ja pysyvän vasteen saavuttamiseen kuluvaa aikaa ja vertailla saatuja arvoja lasten ja nuorten välillä. Tutkimuksen kesto 34 viikkoa. (p=.684). Haittavaikutuksia esiintyi paroksetiinia saaneilla ³5 % ja kaksinkertaisesti enemmän kuin lumelääkettä saaneilla. Hoitoon reagoivat paroksetiinia saaneista 15/49 (31 %) ja lumelääkettä saaneista 12/31 (39%). Relapsi havaittiin paroksetiinia saaneista 25 (41%) ja 10 (21%) lumelääkettä saaneista. Paroksetiinia saaneilla haittavaikutuksia havaittiin yhteensä 211 ja lumelääkettä saaneilla 100. Pitkäaikaisella hoidolla ei havaittu tehoa paroksetiinin osalta. Sertraliinia saneilla havaittiin tilastollisesti merkittävä CDRS-R pisteiden parantuminen lumelääkkeeseen verrattuna (p=0.007). Sertraliini oli useimmiten hyvin siedetty. Suurimmalla osalla (>90 %) haittavaikutukset olivat lieviä tai keskinkertaisia. Sertraliinia ja lumelääkettä saaneilla lapsilla ei havaittu merkittävää CDRS-R -pisteiden eroa vasteen eikä pysyvän vasteen osalta (CDRS-R). Tilastollisesti merkittävä ero havaittiin CGI-I -menetelmällä ainoastaan vasteen saavuttamiseen kuluvissa ajoissa (p=0.049). Sertraliinia saaneilla nuorilla havaittiin tilas- 72

73 Wagner ym. 2004, sitalopraami von Knorring ym. 2006, sitalopraami lumelääke lapset (n=91), nuoret (n=96). n=174, joista sitalopraami mg/vrk (n=89) ja lumelääke (n=85). n=153, joista sitalopraami 10 mg/vrk (n=79) ja lumelääke (n=74) vuotta ja vuotta. Diagnosointi tehtiin DSM- IV:n avulla vuotta. Diagnosointi tehtiin DSM- IV:n avulla. Tutkia lasten ja nuorten masennuksen hoidossa sitalopraamihoidon tehoa ja turvallisuutta. Tutkimuksen kesto 8 viikkoa. Tutkia sitalopraamin tehokkuutta ja turvallisuutta nuorilla. Tutkimuksen kesto 12 viikkoa. tollisesti merkittävä ero vasteen saavuttamiseen kuluvassa ajassa sertraliinin ja lumelääkkeen välillä (p=0.027). Pysyvän vasteen saavuttamiseen kuluvassa ajassa havaittiin olevan tilastollisesti merkittävä ero sertraliinin ja lumelääkkeen välillä (p=0.022). Lapsilla vasteen saavuttamiseen meni CDRS-R -pisteiden mukaan merkittävästi vähemmän aikaa kuin nuorilla (p=0.009), mutta pysyvän vasteen osalta ei havaittu merkittävää eroa (p=0.248). Tutkimuksen loputtua nuorilla (p=0.01) havaittiin hieman paremmat CDRS-R -pisteet kuin lapsilla (p=0.19). CDRS-R -pisteet vähenivät sitalopraamia saaneilla merkittävästi enemmän lähtötilanteeseen nähden lumelääkkeeseen verrattuna (p<0.05). Kahdeksannella viikolla hoitoon vastanneiden määrien ero oli tilastollisesti merkittävä, 24 % (lumelääke) ja 36 % (sitalopraami). Sitalopraami oli hyvin siedetty. Haittavaikutuksia esiintyi molemmissa ryhmissä yhtä paljon (noin 10 %). Sitalopraamin ja lumelääkkeen tehojen välillä ei havaittu merkittäviä eroja. Vaste havaittiin 59 % (sitalopraami) ja 61 % (lumelääke). Remission saavutti 51 % (sitalopraami) ja 53 % (lumelääke). Lieviä ja kohtalaisia haittavaikutuksia havaittiin 75 % (sitalopraami) ja 71 % (lumelääke). Vakavia haittavaikutuksia esiintyi % molemmissa ryhmissä. 73

74 5.4 SNRI-lääkkeet Tässä kirjallisuuskatsauksessa lasten ja nuorten masennuksen hoitomenetelmänä on tutkittu SNRI-lääke duloksetiiniä ja venlafaksiinia. SNRI-lääkkeisiin liittyvien tutkimusten tiedot ja keskeiset tulokset kuvataan taulukossa Duloksetiini Duloksetiinin tehoa ja turvallisuutta käsiteltiin valitun aineiston kahdessa tutkimuksessa (kts. taulukko 11) (Atkinson ym. 2014, Emslie ym. 2014). Kummassakaan tutkimuksessa ei havaittu merkittävää eroa duloksetiinin ja lumelääkkeen välillä. Tutkimuksissa käytettiin aktiivisena kontrollina fluoksetiinia, jonka teholla ei myöskään havaittu olevan tilastollisesti merkittävää eroa lumelääkkeeseen. Tästä johtuen tutkimustulosta ei voida pitää johdonmukaisena Venlafaksiini Venlafaksiinia käsitteli valitussa aineistossa yksi tutkimus (kts. taulukko 11) (Emslie ym. 2007). Emslien ym. (2007) tutkimuksen tavoitteena oli arvioida pitkään lääkevalmisteesta vapautuvan venlafaksiinin tehoa, turvallisuutta ja siedettävyyttä 7 17-vuotiaille. Tutkimuksessa ei havaittu tilastollisesti merkittävää eroa venlafaksiinin ja lumelääkkeen tehon välillä, kun verrattiin lasten (7 11 -vuotiaiden) ja nuorten (12 17-vuotiaiden) tuloksia erikseen. Koko tutkimusaineiston käsittänyt post hoc -analyysi sen sijaan osoitti, että venlafaksiini vähensi depression oireita vuotiailla, mutta ei tätä nuoremmilla. 74

75 Taulukko 11. Lasten ja nuorten masennuksen lääkehoidoista SNRI-lääkkeisiin liittyvät tutkimukset, niiden tarkemmat tiedot ja keskeiset tulokset Kirjoittajat, julkaisuvuosi ja lääkeaine Atkinson ym. 2014, duloksetiini Emslie ym. 2014, duloksetiini Emslie ym. 2007, venlafaksiini Tutkimukseen osallistuneet (lukumäärä) ja annostelu n=190, joista duloksetiini mg/vrk (n=56), fluoksetiini mg/vrk (n=65, aktiivinen kontrolli), lumelääke (n=69) n=186, joista duloksetiini 60 mg/vrk (n=43), duloksetiini 30 mg/vrk (n=50), fluoksetiini 20 mg/vrk (n=49, aktiivinen kontrolli) ja lumelääke (n=44). n=334, joista venlafaksiini 37,5-225 mg/vrk riippuen painosta (n=169) ja lumelääke (n=165). Tutkittavien iät (vuotta), diagnoosimenetelmä 7 11-vuotta ja vuotta. Diagnosointi tehtiin DSM-IV:n avulla vuotta ja vuotta. Diagnosointi tehtiin DSM-IV:n avulla vuotta. Diagnosointi tehtiin DSM-IV:n avulla. Tutkimuksen tavoitteet ja kesto Arvioida duloksetiinin tehoa ja turvallisuutta lapsilla ja nuorilla. Tutkimuksen kesto 36 viikkoa. Arvioida duloksetiinin tehoa ja turvallisuutta lasten ja nuorten masennuksen hoidossa. Tutkimuksen kesto 36 viikkoa. Tutkia pitkään vapautuvan venlafaksiinin turvallisuutta, tehoa ja siedettävyyttä lapsille ja nuorille. Tutkimuksen kesto 8 viikkoa. Tutkimuksen keskeiset tulokset Kumpikaan lääkkeistä (duloksetiini eikä fluoksetiini) eronnut merkittävästi (p<0.05) lumelääkkeestä CDRS-R -pisteissä. Duloksetiinin ja fluoksetiinilla ei ollut vakavien haittavaikutusten osalta merkittäviä eroja. Tutkimuksen aikana ei tapahtunut itsemurhia, kuolemia, eikä havaittu kliinisesti merkittäviä elektrokardiogrammin poikkeavuuksia. Kumpikaan lääkkeistä (duloksetiini eikä fluoksetiini) ei eronnut tilastollisesti merkitsevästi (p<0.05) lumelääkkeestä. Haittavaikutukset olivat merkittävästi suurempia (p<0.05) vain duloksetiini 60 mg ryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna akuutin hoidon aikana. Venlafaksiinin ja lumelääkkeen tehojen välillä ei havaittu tilastollisesti merkittävää eroa. Nuorilla (12-17-vuotiailla) havaittiin jälkeenpäin suurempi CDRS-R parantuminen (p=0.022) kuin lapsilla (7-11-vuotiailla). 75

76 5.5 Trisykliset masennuslääkkeet Tässä kirjallisuuskatsauksessa lasten ja nuorten masennuksen hoitomenetelmänä on tutkittu trisyklisistä masennuslääkkeistä amitriptyliiniä, desipramiinia ja imipramiinia. Trisyklisiin masennuslääkkeisiin liittyvien tutkimusten tiedot ja keskeiset tulokset kuvataan taulukossa Amitriptyliini Amitriptyliiniä valitussa aineistossa käsitteli kaksi tutkimusta (kts. taulukko 12) (Kye ym. 1996, Birmaher ym. 1998). Birmaher ym. (1998) tutki amitriptyliinin tehoa hoitoresistentin masennuksen hoidossa. Amitriptyliinin ja lumelääkkeen välillä ei havaittu olevan merkittävää eroa, osittain lumelääkkeen korkean vasteen vuoksi (Birmaher ym. 1998). Amitriptyliiniä saaneet kärsivät lumelääkettä saaneisiin verrattuna merkittävästi enemmän kuivasta suusta ja takykardiasta. Noin prosenttia kroonisesti masentuneista nuorista päätyi sairaalahoitoon puutteellisen vasteen vuoksi. Kye ym. (1996) tutkimuksessa amitriptyliinin teho havaittiin vain toista menetelmää (Clinical Global Impressions) käyttäen Desipramiini Desipramiinia käsitteli valitussa aineistossa yksi tutkimus (Klein ym. 1998). Tutkimusryhmä ei havainnut desipramiinin ja lumelääkkeen tehon välillä merkittävää eroa (kts. taulukko 12). Desipramiinin tehon lisäksi tutkittiin myös masennuksen epätyypillisiä piirteitä, joita havaittiin suhteellisen suurella osalla (47 %) tutkimukseen osallistuneista Imipramiini Imipramiinia käsitteli valitussa aineistossa kaksi tutkimusta (kts. taulukko 12) (Keller ym. 2001, Le Noyry ym. 2016). Molemmissa tutkimuksissa vertailtiin imipramiinin tehoa paroksetiiniin ja lumelääkkeeseen. Keller ym. (2001) ei havainnut imipramiinin vaikutuksen eroavan lumelääkkeestä. Myöskään Le Noyry ym. (2016) ei havainnut imipramiinin ja lumelääkkeen vaikutusten välillä olevan eroa. Le Noyry ym. (2016) tutki myös lääkityksen turvallisuutta ja sairauden uusiutumisastetta. Tässä tutkimuksessa hoitoon vastasi lumelääkkeettä saaneista jopa 39 % potilaista, kun taas imipramiinia saaneista 31 %. Imipramiinia saaneilla havaittiin 76

77 useammin masennuksen uusiutuminen lumelääkettä saaneisiin verrattuna (26 % vs. 21 %). Imipramiinin pitkäaikaisella käytölläkään ei havaittu olevan tehoa. Trisyklisiä masennuslääkkeitä ei suositella lasten ja nuorten masennuksen hoitoon, niiden sydämeen kohdistuvien haittavaikutusten vuoksi. 77

78 Taulukko 12. Lasten ja nuorten masennuksen lääkehoidoista trisyklisiin masennuslääkkeisiin liittyvät tutkimukset, niiden tarkemmat tiedot ja keskeiset tulokset. Kirjoittajat, julkaisuvuosi ja lääkeaine Kye ym. 1996, amitriptyliini Birmaher ym. 1998, amitriptyliini Klein ym. 1998, desipramiini (DMI) Tutkimukseen osallistuneet (lukumäärä) ja annostelu n=22, joista amitriptyliinin tavoiteannos 5 mg/kg/vrk (max. 300 mg/vrk) (n=12) ja placebo (n=10). n=27, joista amitriptyliini max 5 mg/kg/vrk tai 300 mg/vrk (n=13) ja placebo (n=14). n=64, joista placebo (n=62) kaksi viikkoa, jonka jälkeen (n=45), joista DMI mg/vrk (n=23) Tutkittavien iät (vuotta), diagnoosimenetelmä vuotta. Diagnosointi tehtiin K-SADS - menetelmän avulla vuotta. Diagnosointi tehtiin DSM-III- R:n avulla vuotta. Diagnosointi tehtiin DSM- IV:n avulla. Tutkimuksen tavoitteet ja kesto Arvioida amitriptyliinin tehoa ja turvallisuutta nuorten masennuksen hoidossa. Tutkimuksen kesto 8 viikkoa. Arvioida amitriptyliinin tehoa ja turvallisuutta nuorten hoitoresistentin masennuksen hoidossa. Tutkimuksen kesto 10 viikkoa. Tutkia desipramiinin tehoa nuorten masennuksen hoidossa. Lisäksi tutkittiin esiintyykö tutkimushenkilöillä epä- Tutkimuksen keskeiset tulokset CGI-menetelmällä havaittiin amitriptyyliinin teho lumelääkkeeseen verrattuna (p<0.07), mutta toisella käytetyllä arviointiasteikolla (K-SADS) tehoa ei havaittu. Amitriptyliinin ja lumelääkkeen tehon välillä ei havaittu merkittäviä eroja, johtuen lumelääkkeen korkeasta vasteesta. Molemmissa tutkimusryhmässä havaittiin samankaltainen muutos (HAM-D: p=0.003 ja BDI: p=0.005). Masennusoireiden esiintymisessä tutkimuksen jälkeen ei havaittu merkittävää eroa DMI:n ja lumelääkkeen välillä (p=0.21). Suhteellisen suurella osalla havaittiin masennuksen epätyypillisiä oireita (47 %). 78

79 Keller ym. 2001, imipramiini Le Noury ym. 2016, imipramiini ja lumelääke (n=22). n=275, joista paroksetiini mg/vrk (n=93), imipramiini max mg/vrk (n=95) ja lumelääke (n=87). n=275, joista 190 osallistui kahdeksan viikon akuuttiin faasin. 119 jatkoi kuusi kuukautta, joista imipramiini mg/vrk (n=39), paroksetiini mg/vrk (n=49) ja lumelääke n= vuotta. Diagnosointi tehtiin DSM- IV:n avulla vuotta. Diagnosointi tehtiin DSM- IV:n avulla. tyypillisiä masennusoireita. Tutkimuksen kesto 6 viikkoa. Vertailla paroksetiinin ja imipramiinin tehoa ja turvallisuutta lumelääkkeeseen nuorten masennuksen hoidossa. Tutkimuksen kesto 8 viikkoa. Vertailla imipramiinin ja paroksetiinin tehoa ja turvallisuutta lumelääkkeeseen verrattuna nuorten masennuksen hoidossa. Tutkimuksen jatko-osan tarkoituksena oli arvioida turvallisuutta ja sairauden uusiutumisastetta. Tutkimuksen kesto 8 viikkoa. Imipramiinin osalta vaikutus ei eronnut merkittävästi lumelääkkeestä (p=0.57). Imipramiinia saaneista 47/94 (50 %) saavutti HAM-D -pisteet < 8 (lumelääkkeeseen verrattuna p=0.57). Lumelääkettä saaneista 40/87 (46 %) saavutti HAM-D -pisteet < 8. Imipramiinia saaneiden K-SADS-L ja CGI -pisteiden parantumisessa ei havaittu tilastollisesti merkittävää eroa (p=0.98 ja p=0.90). Hoitoon reagoivat imipramiinia saaneista 12/39 (31 %) ja lumelääkettä saaneista 12/31 (39%). Relapsi havaittiin 15 (26%) imipramiinia saaneista ja 10 (21%) lumelääkettä saaneista. Haittavaikutuksia havaittiin imipramiinia saaneilla 147 ja lumelääkettä saaneilla 100. Pitkäaikaisella hoidolla ei havaittu tehoa imipramiinin osalta. 79

80 5.6 Muut masennuslääkkeet Tässä kirjallisuuskatsauksessa lasten ja nuorten masennuksen hoitomenetelmänä on tutkittu MAO-B-estäjää selegiliiniä sekä SSRI-lääkkeenä ja 5-HT1-reseptorin osittaisagonistina toimivaa yhdistelmävalmistetta vilatsodonia. MAO-B-estäjään ja vilatsodoniin liittyvät tutkimuksen tiedot ja keskeiset tulokset kuvataan taulukossa Selegiliini Tähän kirjallisuuskatsaukseen valitussa aineistossa selegiliiniä nuorten (12 17-vuotta) masennuksen hoitomenetelmänä käsitteli vain yksi tutkimus (DelBello ym. 2014) (kts. taulukko 13). DelBello ym. (2014) tutki transdermaalisen selegiliinin turvallisuutta ja tehoa nuorille. Muissa kirjallisuuskatsaukseen valituissa tutkimuksissa lääkkeet otettiin oraalisesti. DelBello ym. (2014) havaitsi potilailla merkittävän CDRS-R pisteiden vähenemisen lähtökohtaan verrattuna sekä selegiliiniä että lumelääkettä saaneilla potilailla. Ryhmien vasteet hoidolle olivat samankaltaisia eikä tilastollisesti merkittäviä eroja havaittu. Yleisimmät haittavaikutukset liittyivät selegiliinilaastarin asettamiskohdan reaktioihin. CDRS-R pisteissä havaittiin lähtötasoon verrattuna molempien ryhmien osalta vähenemistä eikä kumpikaan ryhmistä osoittautunut tilastollisesti toista merkittävästi paremmaksi Vilatsodoni Vilatsodonia käsitteli valitussa aineistossa yksi tutkimus (kts. taulukko 13) (Durgam ym. 2018). Durgan ym. (2018) tutki vilatsodonin tehoa, turvallisuutta ja siedettävyyttä vuotiailla nuorilla. Vilatsodonin ja lumelääkkeen tehojen välillä ei havaittu tilastollisesti merkittävää eroa. Tutkimuksessa ei voitu osoittaa vilatsodonin tehoa nuorten masennuksen hoidossa. Vilatsodoni havaittiin olevan yleisesti turvallinen ja hyvin siedetty. Nuorilla havaitut haittavaikutukset eivät poikenneet aikuisväestössä havaituista haitoista. 80

81 Taulukko 13. Lasten ja nuorten masennuksen lääkehoidoista selegiliiniin ja vilatsodoniin liittyvien tutkimusten tarkemmat tiedot ja keskeiset tulokset. Kirjoittajat, julkaisuvuosi ja lääkeaine DelBello ym. 2014, selegiliini Durgam ym. 2018, vilatsodoni Tutkimukseen osallistuneet (lukumäärä) ja annostelu n=308, joista selegiliini 6-12 mg/24h, (n=152) ja lumelääke (n =156). n=452, joista vilatsodoni 15 mg/vrk (n= 149), 30 mg/vrk (n=161) ja lumelääke (n=142). Tutkittavien iät (vuotta), diagnoosimenetelmä vuotta. Diagnosointi tehtiin DSM- IV:n avulla vuotta. Diagnosointi tehtiin DSM- IV:n avulla. Tutkimuksen tavoitteet ja kesto Tutkia transdermaalisen selegiliinin turvallisuutta ja tehoa nuorilla. Tutkimuksen kesto 8 viikkoa. Tutkia vilatsodonin tehoa, turvallisuutta ja siedettävyyttä nuoruusikäisillä potilailla. Tutkimuksen kesto 10 viikkoa. Tutkimuksen keskeiset tulokset Potilailla havaittiin merkittävä CDRS-R pisteiden väheneminen lähtötilanteeseen verrattuna (p<.001). Molemmilla ryhmillä oli samankaltaiset vasteet hoidolle (58,6% vs. 59,3%). Haittavaikutuksien raportoitu insidenssi oli selegiliiniä saaneilla 62,5% ja lumelääkettä saaneilla 57,7%. Selegiliini oli turvallinen ja hyvin siedetty. Vilatsodonin tehon ei havaittu olevan tilastollisesti merkittävä. Vilatsodoni oli yleisesti turvallinen ja hyvin siedetty. 81

82 5.7 Tutkimusten laatu Tutkimuksen laadun arviointi on olennaista systemaattisen kirjallisuuskatsauksen jokaisessa vaiheessa (Khan ym. 2003). Tutkimuskysymyksillä ja aineiston valintakriteereillä kuvaillaan tutkimusten laadun alhaisin hyväksyttävä taso. Jatkotutkimukseen hyväksyttyjen tutkimusten laatua tulee tarkastella tarkemmin yleisten kriittisten arviointimenetelmien ja laadun tarkastuslistojen avulla. Laadunarvioinnin avulla arvioidaan myös esiintyykö potentiaalisia riskejä harhalle (Pollock ja Berge 2018). Harha määritellään systemaattisena virheenä tai poikkeamana totuudesta tuloksissa tai johtopäätöksissä. Harha voi johtaa tuloksiin, jotka eivät kuvasta tutkimusten todellisia tuloksia. 82

83 6 POHDINTA 6.1 Tutkimuksen luotettavuuden arviointi Tutkimuksen luotettavuutta voidaan mitata reliabiliteetin ja validiteetin avulla (Metsämuuronen 2006). Reliabiliteetilla tarkoitetaan tutkimuksen toistettavuutta. Tutkimuksen reliabiliteetin ollessa hyvä, samat tulokset saadaan jokaisella mittauskerralla. Validiteetin avulla puolestaan selvitetään, mitataanko mittarilla juuri sitä ilmiötä, jota oli tarkoituksena tutkia (Metsämuuronen 2005). Validiteetti jaetaan sisäiseen ja ulkoiseen validiteettiin, joista sisäisen validiteetin avulla määritellään käytettyjen tutkimusmenetelmien luotettavuus (Higgins ja Green 2011). Ulkoisella validiteetilla kuvataan tutkimustulosten yleistettävyyttä. Systemaattista kirjallisuuskatsausta tehdessä tavoitteena on mahdollisimman hyvä reliabiliteetti ja validiteetti. Tämän kirjallisuuskatsauksen reliabiliteetti voidaan katsoa olevan hyvä. Koko systemaattisen kirjallisuuskatsauksen prosessi on dokumentoitu tarkasti ja siinä on noudatettu Tutkimuseettisen neuvottelukunnan (2018) määrittelemää hyvää tieteellistä käytäntöä. Kirjallisuuskatsauksen tarkan dokumentaation vuoksi tutkimus on mahdollista tehdä uudelleen ja tulosten tulisi olla samankaltaiset. Validiteettia ja reliabiliteettia parantaa yhdessä Itä-Suomen yliopiston tietoasiantuntijan kanssa suoritettu tietokantojen valinta ja kirjallisuuden haku. Tähän kirjallisuuskatsaukseen hyväksyttiin vain UEF-Finnan kautta saatavilla olevat sähköiset artikkelit ja open access -julkaisusarjassa julkaistut kokotekstiartikkelit. Tämän rajauksen perusteella oleellisia tutkimuksia on voinut jäädä kirjallisuuskatsauksen ulkopuolelle. Kirjallisuushaku suoritettiin Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions -kirjan suosituksien mukaan (Higgins ja Green 2011). Kirjallisuushakua tehdessä testattiin hakusanoja koehakuja tekemällä. Tutkimuksen luotettavuutta lisää kirjallisuushaun julkaisujen määrä, sillä valituilla hakusanoilla aineistoa löydettiin runsaasti. Kirjallisuushaun perusteella löytyi 2249 hakulausetta vastaavaa tutkimusta, jotka käytiin huolellisesti läpi. Tutkimusten syvällisten tarkastelun ja arvioinnin perusteella lopulliseen kirjallisuuskatsaukseen hyväksyttiin yhteensä 23 tutkimusta. Hakulausetta vastaavan tutkimusaineiston käsittely on kuvattu tarkasti vaiheittain. Kaikki kirjallisuuskatsaukseen hyväksytyt tutkimukset täyttivät aikaisemmin määritellyt sisäänottokriteerit, mikä lisää tämän kirjallisuuskatsauksen luotettavuutta. Suurimmissa osissa tutkimuksia potilaat oli diagnosoitu DSM-IV:n avulla, mikä parantaa tulosten 83

84 yleistettävyyttä. Systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa on muiden tutkijoiden tekemää tutkimustyötä kunnioitettu lähdeviittausten asianmukaisella merkitsemisellä. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions -kirjan perusteella tutkimuksen valintaa, tiedon keruuta ja laadun arviointia tulee suorittaa kaksi itsenäistä tutkijaa. Tässä kirjallisuuskatsauksessa edellä mainitut vaiheet suoritti vain yksi tutkija (JV), mikä heikentää tutkimuksen sisäistä validiteettia ja reliabiliteettia. Tutkimuksen teon vaiheessa on ollut mahdollista konsultoida tutkimuksen ohjaajia epäselvien tilanteiden osalta, mikä osaltaan parantaa tutkimuksen luotettavuutta. Kirjallisuuskatsaukseen hyväksytyt tutkimukset olivat sisällöltään heterogeenisiä, joten lopullisia johtopäätöksiä ei tulosten perusteella voida tehdä. Tutkimusten heterogeenisyydellä tarkoitetaan, että tutkimukset sisältävät merkittävän eroavaisuuden (Abate ja Blommel 2013). Tämän kirjallisuuskatsauksen tutkimuksissa havaitaan heterogeenisyyttä, sillä tutkimuksissa on käytetty eri lääkeaineita. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention -kirjan mukaan MEDLINE ei ole yksinään riittävä kirjallisuushaun tietokanta. Tähän kirjallisuuskatsaukseen haettiin tietoa tietokannoista MEDLINE ja Scopus, mikä vähentää tutkimusharhan todennäköisyyttä. Tämän kirjallisuuskatsauksen ulkoiseen validiteettiin vaikuttaa kirjallisuuskatsaukseen hyväksyttyjen artikkelien kieli. Yksi tähän kirjallisuuskatsaukseen hyväksyttyjen artikkelien mukaanottokriteeri oli artikkelin kieli, jonka tuli olla englanti tai suomi. On mahdollista, että tästä johtuen joitakin tutkimuksia jäi kirjallisuuskatsauksen ulkopuolelle. Todennäköisesti kieliharhan aiheuttama vaikutus on pieni, sillä useimmiten laadukkaiden julkaisujen kielenä on englanti, sen laajan ymmärrettävyyden vuoksi. Tämän kirjallisuuskatsauksen tutkimuskysymyksiin pyrittiin vastaamaan avoimesti ja kattavasti. Systemaattisen kirjallisuuskatsauksen perusteella selviää, mitkä masennuksen lääkehoidot ovat tehokkaita ja turvallisia lasten ja nuorten masennuksen hoidossa. Tutkimuksen avulla saatiin vastaukset tutkimuskysymyksiin, joten tutkimuksen validiteetti on hyvä. 6.2 Tulosten tarkastelu 84

85 Systemaattisen kirjallisuuskatsauksen avulla saatiin kerättyä otos masennuksen lääkehoidoista nuorten ja lasten osalta. Kirjallisuuskatsaukseen hyväksyttyihin tutkimuksiin osallistuneet lapset olivat jo kouluikäisiä, joten nuorempia lapsia sisältäviä tutkimuksia ei ollut saatavilla. Muutamassa tutkimuksessa (Wagner ym. 2003, Donnelly ym. 2006, Wagner ym. 2006) nuorimmat tutkittavat henkilöt olivat 6-vuotiaita, mutta yleensä olivat tätä vanhempia. Kirjallisuuskatsauksen tulosten perusteella ei kuitenkaan voida tehdä kattavia johtopäätöksiä, koska yksittäistä lääkeainetta oli tutkittu korkeintaan neljässä tutkimuksessa. Tarkempaa johtopäätösten tekoa varten tutkimuksia tulisi olla runsaammin, jotta johtopäätösten teko olisi luotettavampaa SSRI-Lääkkeet Lasten ja nuorten masennuksen hoidossa vahvin tieteellinen näyttö on havaittu fluoksetiinilla (Tsapakis ym. 2008, Mullen 2018). Fluoksetiiniin on havaittu olevan tutkimusten perusteella merkittävästi tehokkaampi lumelääkkeeseen verrattuna (Cipriani ym. 2016). Fluoksetiinilla on tutkimuksissa havaittu olevan suotuisa riskiprofiili (Whittington ym. 2004). Fluoksetiinin annostus lasten depression hoidossa on milligrammaa vuorokaudessa (Duodecim lääketietokanta 2019). Annos tulee säätää varovasti ja yksilöllisesti niin, että ylläpitoannos on pienin tehokas annos. Fluoksetiinin kliininen vaikutus perustuu serotoniinin takaisinoton estämiseen presynaptisissa hermopäätteissä ja siitä johtuvasta serotoniinipitoisuuden suurenemisesta soluvälitilassa ja reseptoritasolla solukalvoissa (Syvälahti ja Hietala 2013). Fluoksetiini estää useiden CYP-entsyymien toimintaa, joten sitä käytettäessä haitallisten lääkeinteraktioiden riski kasvaa. Tästä johtuen masennuslääkkeitä määrättäessä tulee tutustua huolellisesti potilaan muuhun lääkitykseen ja määrättävän lääkkeen interaktioihin. Fluoksetiini on EMA:n (european medicines agency) ja FDA:n (food and drug administration) hyväksymä 8 18-vuotiaille. Suomessa sitä käytetään ensisijaisesti lasten ja nuorten masennuksen hoidossa (Lindholm 2019). Taulukossa 14 on esitetty näiden masennuslääkkeiden suositellut annostukset. Taulukko 14. FDA:n lapsille ja nuorille hyväksymät masennuslääkkeet ja niiden annostukset. SSRI-lääke Ikä (v) Aloitusannos (mg/vrk) Vaikuttava annos (mg) Maksimi annos (mg) 85

86 Fluoksetiini Essitalopraami Perustuu lähteeseen: Mullen Tähän kirjallisuuskatsaukseen hyväksytyt tutkimukset selvittivät fluoksetiinin tehoa ja turvallisuutta 8 18-vuotiaille. Näissä tutkimuksissa fluoksetiinin havaittiin olevan useimmiten hyvin siedetty. Tulokset ovat hyvin samankaltaiset muiden tutkimusten kanssa. Yhdessä tutkimuksessa (Nilsson ym. 2004) havaittiin fluoksetiinia saaneiden potilaiden pituuden ja painon nousevan vähemmän lumelääkettä saaneisiin verrattuna. Toisessa tutkimuksessa tilastollisesti merkittävää eroa pituuden tai painon suhteen ei havaittu eri ryhmien välillä (Emslie ym. 2004). Fluoksetiinin ja nuorten kasvupoikkeamien yhteyttä olisi hyvä tutkia lisää, sillä yksittäisen tutkimustulosten perusteella ei voida tehdä lopullisia päätelmiä. Emslien ym. (2004) tutkimuksessa lumelääkettä saaneilla potilailla masennuksen relapsi havaittiin useimmiten ensimmäisen kahdeksan viikon aikana. Tästä voidaan tehdä päätelmä, että potilaita tulee tarkkailla lääkehoitojen lopettamisen jälkeen erityisesti ensimmäisten 8 12 viikon aikana. Essitalopraami on FDA:n hyväksymä vuotiaille (Eaton 2006, Foulon ym. 2010, Durgan ym. 2018). Tässä kirjallisuuskatsauksessa essitalopraamia tutkittiin 6 17-vuotiaille. Nuorimmilla lapsilla ei havaittu essitalopraamin tehoa lumelääkkeeseen verrattuna, mutta vuotiailla havaittiin merkittävä ero. Tutkimuksesta ei selviä syytä vasteiden erolle. Mahdollisia syitä voivat olla erilainen sairauden patofysiologia ja farmakokinetiikka lasten ja nuorten välillä, lasten masennuksen diagnosoinnin vaikeudet ja suurempi diagnostinen heterogeenisyys lapsilla nuoriin verrattuna (Wagner ym. 2006). Essitalopraami vaikuttaa olevan hyvin siedetty. Kirjallisuustutkimusten perusteella päänsärky oli yksi yleisimmistä haittavaikutuksista ja se esiintyi jokaisessa tutkimuksessa. Tämän kirjallisuuskatsauksen tulokset ovat samansuuntaiset muiden tutkimuksien kanssa. Tässä kirjallisuuskatsauksessa tulokset sitalopraamin tehosta olivat ristiriitaisia. Toinen tutkimus havaitsi merkittävän eron lumelääkettä saaneisiin ja toisessa merkittäviä eroja lumelääkeryhmään ei havaittu. Sitalopraamin osalta tarvitaan lisää tutkimuksia, jotta sen tehoa pediatrisen masennuksen hoidossa voidaan arvioida paremmin. Myöskään paroksetiinin tehon ei havaittu eroavan merkittävästi lumelääkkeestä. Näiden tulosten perusteella paroksetiinin 86

87 käyttöä nuorten ja lasten masennuksen hoidossa ei suositella. Tässä kirjallisuuskatsauksessa havaittiin kuitenkin paroksetiinin tehon vaihtelevan iän perusteella. Yli 16-vuotiailla havaittiin nuorempia lapsia suurempi vaste aktiivihoitoon (Berard ym. 2006). Tämän yksittäisen tutkimustuloksen perusteella iän kasvaessa paroksetiinin teho masennuksen hoidossa kasvaa. Findling ym. (1999) havaitsi tutkimuksessaan, että paroksetiinin 10 mg kerta-annoksen puoliintumisaika oli 5 17-vuotiailla terveillä nuorilla noin 11 tuntia, kun aikuisilla vastaava puoliintumisaika on noin 21 tuntia. Tämän kirjallisuuskatsauksen perusteella tulokset sertraliinin tehosta olivat ristiriitaisia. Donnelly ym. (2006) tutkimuksen tulosten perusteella voidaan päätellä, että lasten ja nuorten vaste sertraliinille on erilainen. Lapsilla vaste havaitaan nuoria nopeammin, mutta pysyvien vasteiden osalta ei ole havaittu eroja. Terveillä vuotiailla nuorilla sertraliinin 50 mg/vrk keskimääräinen puoliintumisaika on noin 15 tuntia, kun vastaava aika aikuisilla on noin 24 tuntia (Axelson ym. 2002). On esitetty, että lyhyemmän puoliintumisajan vuoksi nuoret voisivat hyötyä lääkkeen ottamisesta kahdesti päivässä SNRI-lääkkeet Atkinson ym. (2014) ja Emslie ym. (2014) eivät havainneet merkittävää eroa duloksetiinin ja lumelääkkeen välillä. Kumpikin tutkimuksista käytti aktiivisena kontrollina fluoksetiinia, mutta myöskään sen osalta ei havaittu tilastollisesti merkittävää eroa. Tästä johtuen tutkimustulokset eivät ole johdonmukaisia, eikä niiden perusteella voida tehdä tarkempia päätelmiä. Emslie ym. (2007) tutki pitkään vapautuvan venlafaksiinin tehoa lapsille ja nuorille. Venlafaksiinin ja lumelääkkeen välillä ei havaittu olevan tilastollisesti merkittävää eroa. Jälkeenpäin tutkittiin vastaavatko lapset (7 11 -vuotiaat) venlafaksiinihoitoon samalla tavalla kuin nuoret (12 17-vuotiaat). Nuorilla havaittiinkin merkittävästi suurempi parantuminen. Venlafaksiini voi täten olla tehokas nuorten masennuksen hoidossa. Kuitenkaan sen turvallisuutta ja tehoa ei ole vahvistettu. 87

88 6.2.3 Trisykliset masennuslääkkeet Birmaher ym. (1998) ei havainnut eroa lumelääkettä ja amitriptyliiniä saaneiden välillä. Toisessa tutkimuksessa (Kye ym. 1996) tehoa arvioitiin kahdella menetelmällä, joista toinen oli yhtenevä Birmaher ym. (1998) tulosten kanssa. Molemmissa amitriptyliiniä koskevissa tutkimuksissa osallistujamäärä oli vähäinen (27 31 henkilöä). Desipramiinin ja lumelääkkeen käytöllä ei ole havaittu olevan merkittävää eroa (Klein ym. 1998). Suuri osa nuorista (50 %) vastasi lumelääkehoitoon, minkä vuoksi tarvittaisiin erittäin suuri tutkittavien määrä, jotta selviäisi eri hoitomenetelmien teho. Imipramiinin ja lumelääkkeen käytöllä ei havaittu olevan merkittävää eroa (Keller ym. 2011, Le Noyry ym. 2016). Tämän kirjallisuuskatsauksen tulosten perusteella trisykliset masennuslääkkeet eivät vaikuta tehokkaalta lääkehoidolta lasten ja nuorten masennuksen hoidossa. Kirjallisuuskatsauksen tulokset ovat linjassa muiden tutkimusten kanssa (Moreno ym. 2007, Hazell ja Mirzaie 2013). Aikuisilla trisykliset masennuslääkkeet ovat tehokkaita ja nykyisin käytössä olevia lääkkeitä masennuksen hoidossa. Nuorilla ne saattavat hiukan vähentää masennuksen oireita, mutta samanlaista vaikutusta ei ole havaittu lapsilla. Depression käypä hoito -suosituksen mukaan trisyklisiä masennuslääkeitä ei suositella nuorille ja niiden käyttöä voidaan harkita vain, jos muut masennuslääkkeet eivät tehoa. Trisyklisten masennuslääkkeiden käyttöä pediatrisilla potilailla vähentää niiden vakavien haittojen riski. Neurofarmakologisia selityksiä trisyklisten lääkkeiden tehottomuudelle lasten ja nuorten masennuksen hoidossa on tutkittu. Lapsilla neurotransmitterijärjestelmien kypsyminen on kesken, minkä on oletettu olevan yhtenä syynä. Noradrenerginen järjestelmä on täysin kehittynyt vasta nuorella aikuisiällä. Lapsilla trisyklisten masennuslääkkeiden hepaattinen puhdistuma on nopeampaa, mikä muuttaa noradrenergisen ja serotonergisen aktiivisuuden suhdetta. Nuorilla noradrenergiseen välittäjäainejärjestelmään vaikuttaa korkeat ketosteroiditasot. Tutkimuksissa on havaittu trisyklisten lääkkeiden vasteen lisääntyvän iän karttuessa Muut masennuslääkkeet Delbello ym. (2014) ei havainnut transdermaalisen selegiliinin ja lumelääkkeen käytöllä olevan merkittävää eroa. Tutkimusaineisto osoitti transdermaalisen selegiliinin olevan nuorilla 88

89 potilailla turvallinen ja hyvin siedetty masennuksen hoitomenetelmä. Kirjallisuuskatsauksen tulosten perusteella voidaan päätellä, että transdermaalisen selegiliini vaikuttaa olevan tehoton lasten ja nuorten masennuksen hoidossa. Tämän kirjallisuuskatsauksen tulokset ovat linjassa muiden tutkimusten kanssa (Syvälahti ja Hietala 2013). MAO-B:n estäjiin kuuluvan selegiliinin virallinen käyttöaihe onkin Parkinsonin tauti. Vilatsodonin ei havaittu tämän kirjallisuuskatsauksen perusteella olevan tehokas lasten ja nuorten masennuksen hoidossa. Durgam ym. (2018) ei tutkimuksessaan havainnut tilastollisesti merkittävää eroa vilatsodonin ja lumelääkkeen välillä. Tutkimuksessa oli huomioitu kaksi eri annostusta 15 mg/vrk ja 30 mg/vrk, mutta kummankaan annostuksen osalta tehoa ei havaittu. Vilatsodonin osalta tarvittaisiin useampia tutkimuksia, jotta voitaisiin tehdä tarkempia päätelmiä sen tehosta. 6.3 Jatkotutkimukset Tämän kirjallisuuskatsauksen tuloksista ei voida tehdä tarkkoja lopullisia johtopäätöksiä, sillä yhtä samaa lääkitystä oli tutkittu korkeintaan neljässä tutkimuksessa. Tämän kirjallisuuskatsauksen perusteella voisi johtaa monia jatkotutkimusaiheita. Jatkotutkimuksena voitaisiin tehdä systemaattiset kirjallisuuskatsaukset lasten ja nuorten masennuksen hoidossa käytettävistä yksittäisistä masennuslääkeluokista. Rajallinen olemassa oleva tutkimustieto aiheesta voi tosin vaikeuttaa rajatumpien kirjallisuuskatsausten tekoa, mikäli käytetään samoja tietokantoja. 6.4 Tulosten hyödyntäminen Tämä kirjallisuuskatsaus kokoaa yhteen lääkehoitoja, joita on tutkittu lasten ja nuorten masennuksen hoitamiseksi. Kirjallisuuskatsauksen tuloksena saadaan yhteenveto eri lääkeaineista ja niiden tehosta sekä turvallisuudesta pediatrisen masennuksen hoidossa. Tässä kirjallisuuskatsauksessa havaittuja tuloksia voidaan hyödyntää esimerkiksi mahdollisia jatkotutkimuksia varten. 89

90 7 JOHTOPÄÄTÖKSET Lasten psyykenlääkehoidot vaikuttavat olevan yleistyneet viime vuosikymmenien aikana, mutta silti lapsilla käytetyistä psyykenlääkkeistä on saatavilla vain vähän tutkimustietoa. Lupaavia lasten ja nuorten masennuksen hoidossa käytettäviä lääkeaineita on löydetty, mutta tarkempia ja laajempia tutkimuksia tarvitaan niiden tehon sekä turvallisuuden varmistamiseksi. Lapsilla ja nuorilla suoritettaviin lääketutkimuksiin liittyy eettisiä kysymyksiä. Kuitenkin myös kyseessä olevilla ikäryhmillä tutkimattomien lääkeaineiden määrääminen masennuksesta kärsiville lapsipotilaille aiheuttaa eettisen ongelman, joten nykypäivänä lääketutkimuksia tehdään myös pediatrian puolella. Koska lasten fysiologia eroaa aikuisten fysiologiasta on lääketutkimuksia tehtävä näiden potilaiden omassa ikäluokassa, jotta lääkkeiden turvallisuus ja teho juuri kyseiselle ikäryhmälle saadaan selville. Tutkimuksia tulee tehdä useilla eri lääkeaineilla, sillä kaikilla potilailla ei havaita vastetta ensimmäisenä määrätylle lääkeaineelle. Tämän kirjallisuuskatsauksen tulosten perusteella masennuslääkkeiden teho lasten ja nuorten masennuksen hoidossa vaikuttaa olevan rajallinen, koska lumevaikutus havaitaan olevan korkea pediatrisilla potilailla. Tämän kirjallisuuskatsauksen tulokset ovat yhteneväisiä aiempien tutkimustietojen kanssa. Kirjallisuuskatsauksen tulosten perusteella SSRI-lääkkeet pitävät paikkansa lasten ja nuorten masennuksen ensilinjan lääkehoitona, johtuen niiden todistetusta tehosta ja turvallisuudesta. Kelan tilastojen mukaan Suomessa vuonna 2018 määrättiin vuotiaiden lasten ja nuorten masennuksen hoitoon eniten SSRI-lääkkeitä ( reseptiä). SSRI-lääkkeistä fluoksetiini vaikuttaisi olevan paras vaihtoehto nuorten ja lasten masennuksen hoidossa, mikäli farmakologinen hoito katsotaan tarpeelliseksi eli kohtalaisen tai vakavan masennuksen hoidossa. Kelalta saatujen tietojen mukaan Suomessa 2018 on määrätty 0 24-vuotiaille lapsille ja nuorille masennuslääkkeistä eniten fluoksetiinia ( reseptiä). Toiseksi yleisin lasten ja nuorten masennuksen hoitoon käytetty masennuslääke oli Kelan tietojen mukaan essitalopraami, jota oli määrätty yhteensä reseptiä. 90

91 Masennuslääkkeillä, kuten kaikilla muillakin lääkkeillä esiintyy epäsuotuisia vaikutuksia. Lääkkeen riski-hyötysuhde tulee arvioida ennen lääkityksen aloittamista erityisesti pediatrisille potilaille. Tämän kirjallisuuskatsauksen tulosten perusteella masennuslääkkeet ovat melko turvallisia pediatrisille potilaille. Suurin osa tutkimuksissa havaituista haittavaikutuksista luokiteltiin vakavuudeltaan lieviin tai keskinkertaisiin haittoihin. Vakavia haittavaikutuksia tutkimuksissa havaittiin harvoin. Mahdollisten haittavaikutusten vuoksi masennuslääkkeitä käyttäviä potilaita tulee seurata säännöllisesti. Tämän kirjallisuuskatsauksen tulokset ovat rajallisia johtuen tutkimusten vähäisestä lukumäärästä. Tutkimusten lukumäärän tulisi olla suurempi, jotta tuloksia voitaisiin luotettavasti vertailla ja tehdä tarkempia johtopäätöksiä. Tulevaisuudessa masennuslääkehoito voidaan todennäköisesti valita paremmin ja yksilöllisesti potilaan perusteella. Masennuksen lääkehoitojen tutkimista jatketaan eri ikäryhmillä ja näin löydetään kullekin ikäryhmälle parhaiten soveltuvat turvalliset ja tehokkaat lääkkeet. 91

92 8 KIRJALLISUUS Abate M, Blommel M: Drug information and literature evaluation. s Pharmaceuticall Press, United Kingdom 2013 American psychiatric association: DSM-5, Aylward G: Understanding and treatment of childhood depression. The journal of pediatrics 107(1): 1-9, 1985 Andrade C: Ketamine for depression, 1: Clinical summary of issues related to efficacy, adverse effects and mechanism of action. The Journal of clinical Psychiatry 78(4): , DOI: /JCP.17f11567 Andrade L, Caravaeo-anduaga J, Berglund P ym.: The epidemiology of major depressive episodes: results from the International Consortium of Psychiatric Epidemiology (ICPE) surveys. International journal of methods in psychiatric research. 12:3-21, DOI: /mpr.138 Anthes E: Depression: A change of mind. Nature DOI: /515185a. Atkinson S, Prakash A, Zhang Q ym.: A double-blind efficacy and safety study of duloxetine flexible dosing in children and adolescents with major depressive disorder. Journal of child and adolescent psychopharmacology 24(4): , DOI: /cap Axelson D, Perel J, Birmaher B ym.: Sertraline pharmacokinetics and dynamics in adolescents. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 41(9): , DOI: / Bang K-S, Kim S, Kang K, Song M: Physical symptoms, depression, and related factors of late School-age Children in Seoul, Korea: The Mediating Role of Peer Relationships. Journal of pediatric nursing, DOI: /j.pedn Belmaker R.H, Agam G: Major depressive disorder. New England Journal of Medicine 358: 55-68, DOI: /NEJMra Bentley S, Pagalilauan G, Simpson S: Major depression. Medical Clinics of North America 98: , DOI: /j.mcna Berard R, Fong R, Carpenter D, Thomason C, Wilkinson C: An international, multicenter, placebo-controlled trial of paroxetine in adolescents with major depressive disorder. Journal of child and adolescent psychopharmacology 16(1/2): 59-75, DOI: /cap Birmaher B, Brent D, The AACAP Work Group on Quality Issues: Practice parameter for the assessment and treatment of children and adolescents with depressive disorders. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 46(11): , DOI: /chi.0b013e318145ae1c 92

93 Birmaher B, Ryan N, Williamson D ym.: Childhood and adolescent depression: A review of the past 10 years, part I. American academy of child and adolescent psychiatry 35(11): , DOI: / Birmaher B, Waterman S, Ryan N ym.: Randomized, controlled trial of amitriptyline versus placebo for adolescents with treatment-resistant major depression. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 37(5): , DOI: / Boylan K, Romero S, Birmaher B: Psychopharmacologic treatment of pediatric major depressive disorder. Psychopharmacology 191: 27-38, DOI: /s z Brent D, Birmaher B: Adolescent depression. New England Journal of Medicine 347(9): , DOI: /NEJMcp Brody A, Saxena S, Stoessel P ym.: Regional brain metabolic changes in patient with major depression treated with either paroxetine or interpersonal therapy. Archives Of General Psychiatry 58: , 2001 Carr A: Depression in young people: Description, assessment and evidence-based treatment. Developmental Neurorehabilitation 11(1): 3-15, DOI: / Chiriţă A, Gheorman V, Bondari D, Rogoveanu I: Current understanding of the neurobiology of major depressive disorder. Romanian Journal of Morphology and Embryology 56(2): , 2015 Cipriani A, Zhou X, Giovane C ym.: Comparative efficacy and tolerability of antidepressants for major depressive disorder in children and adolescents: a network meta-analysis. Lancet 388: , DOI: /S (16) Cox GR, Callahan P, Churchill R ym.: Psychological therapies versus antidepressant medication, alone and in combination for depression in children and adolescents (rewiew). Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 11. Art. No: CD DOI: / CD pub2 Cox GR, Fisher CA, De Silva S ym.: Interventions for preventing relapse and recurrence of depressive disorder in children and adolescents (rewiew). Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 11. Art. No: CD DOI: / CD pub2 Cuijpers P, Huibers M, Furukawa T: The need for research on treatments of chronic depression. Journal of the American Medical Association 74(3): , DOI: /jamapsychiatry DeFilippis M, Wagner K: Management of treatment-resistant depression in children and adolescents. Peadiatric Drugs 16: , DOI: /s y 93

94 DelBello M, Hochadel T, Blachard Portland K: A double-blind, placebo-controlled study of selegiline transdermal system in depressed adolescents. Journal of child and adolescent psychopharmacology 24(6): , DOI: /cap Depressio. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Psykiatriyhdistys ry:n asettama työryhmä Dolle K, Schulte-Körne G: The treatment of depressive disorders in children and adolescents. Deutsches Arzteblatt International Impact 110(50): , DOI: /arztebl Donnelly C, Wagner K, Rynn M ym.: Sertraline in children and adolescents with major depressive disorder. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 45(10): 1162-, DOI: /01.chi f0 Dopheide J: Recognizing and treating depression in children and adolescents. American Journal of Health-System Pharmacy 63: , DOI: /ajhp Duman R: Altered connectivity in depression: GABA and glutamate neurotransmitter deficits and reversal by novel treatments. Neuron 102(1): 75-90, DOI: /j.neuron Dujovne V, Barnard M, Rapoff M: Pharmacological and cocnitive-behavioral approaches in the treatment of childhood depression: a review and critique. Clinical Psychology Review 15(7): , / (95)00041-M Duodecim lääketietokanta. Haettu internetistä Durgam S, Chen C, Migliore R, Prakash C, Edwards J, Findling R: A phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled study of vilazodone in adolescents with major depressive disorder. Paediatric Drugs 20(4): , Eaton L: European agency approves use of fluoxetine for children and teens. BMJ 332: 1407, DOI: /bmj a Emslie G, Findling R, Yeung P, Kunz N, Li Y: Venlafaxine ER for the Treatment of Pediatric Subjects With Depression: Results of Two Placebo-Controlled Trials. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 46(4): , DOI: /chi.0b013e31802f5f03 Emslie G, Heiligenstein J, Hoog S ym.: Fluoxetine treatment for prevention of relapse of depression in children and adolescents: a double-blind, placebo-controlled study. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 43(11): , DOI: /01.chi Emslie G, Heiligenstein J, Wagner K ym.: Fluoxetine for acute treatment of depression in children and adolescents: a placebo-controlled, randomized clinical trial. Journal of the American 94

95 Academy of Child and Adolescent Psychiatry 41(10): , DOI: /01.CHI A Emslie G, Prakash A, Zhang Q, Pangallo B, Bangs M, March J: A double-blind efficacy and safety study of duloxetine fixed doses in children and adolescents with major depressive disorder. Journal of child and adolescent psychopharmacology 24(4): , DOI: /cap Emslie G, Rush J, Weinberg W, Kowatch R, Carmody T, Mayes T: Fluoxetine in child and adolescent depression: Acute and maintenance treatment. Depression and anxiety 7: 32-39, 1998 Emslie G, Ventura D, Korotzer A, Tourkodimitris S: Escitalopram in the Treatment of Adolescent Depression: A Randomized Placebo-Controlled Multisite Trial. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 48(7): , DOI: /CHI.0b013e3181a2b304 Emslie G, Wagner K, Kutcher S ym.: Paroxetine treatment in children and adolescents with major depressive disorder: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 45(6): , DOI: /01.chi Emslie G, Walls T, Prakash A ym.: Acute and longer-term safety results from a pooled analysis of duloxetine studies for the treatment of children and adolescents with major depressive disorder. Journal of child and adolescent psychopharmacology 25(4): , DOI: /cap Ferrari A, Somerville A, Baxter AJ ym.: Global variation in the prevalence and incidence of major depressive disorder: a systematic review of the epidemiological literature. Psychological Medicine 43(3): , 2013 a. DOI: /S Ferrari A, Charlson F, Norman R ym.: Burden of Depressive Disorders by Country, Sex, Age, and Year: Findings from the Global Burden of Disease Study Plos medicine 10(11): 1-12, 2013 b. DOI: /journal.pmed Field T: Prenatal depression and selective serotonin reuptake inhibitors. International Journal of Neuroscience 120: , DOI: / Findling R, Reed M, Blumer J: Pharmacological treatment of depression in children and adolescents. Paediatric Drugs 1(3): , Findling R, Reed M, Myers C, O Riordan M ym.: Paroxetine pharmacokinetics in depressed children and adolescents. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 38(8): 952-9, DOI: / Findling R, Robb A, Bose A: Escitalopram in the Treatment of Adolescent Depression: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Extension Trial. Journal of child and adolescent psychopharmacology 23(7): ,2013. DOI: /cap

96 Foulon V, Svala A, Koskinen H, Chen T, Saastamoinen L, Bell S: Impact of regulatory safety warnings on the use of antidepressants among children and adolescents in Finland. Journal of child and adolescent psychopharmacology 20(2): , DOI: /cap Ghandour R, Sherman L, Vladutiu C ym.: Prevalence and treatment of depression, anxiety and conduct problems in US children. The Journal of Pediatrics 1-12, DOI: /j.jpeds Ghosal S, Hare B, Duman R: Prefrontal cortex GABAergic deficits and circuit dysfunction in the pathophysiology and treatment of chronic stress and depression. Current Opinion in Behavioral Sciences 14: 1-8, DOI: /j.cobeha Hasler G, Northoff G: Discovering imaging endophenotypes for major depression. Molecular Psychiatry 16: , DOI: /mp Hazell P, Mirzaie M: Tricyclic drugs for depression in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Rewiews DOI: / CD pub2 Henshaw E: Too sick, not sick enough? Effects of treatment type and timing on depression stigma. The journal of nervous and mental disease 202(4): , DOI: /NMD Hetrick SE, Cox GR, Witt KG, Bir JJ, Merry SN: Cognitive behavioiral therapy (CBT), third-wave CBT and interpersonal therapy (IPT) based interventions for preventing depression in children and adolescents (rewiew). Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 8. Art. No: CD DOI: / CD pub4 Higgins J, Green S: Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, Hirschfeld R: History and evolution of the monoamine hypothesis of depression. The Journal of Clinical Psychiatry 61(6): 4-6, 2000 Huttunen M: Masennustilojen hoidossa käytettävät lääkkeet. Kustannus Oy Duodecim, 2017 Isa A, Bernstein I, Trivedi M, Mayes T, Kennard B, Emslie G: Childhood depression subscales using repeated sessions on children s depression rating scale revised (cdrs-r) scores. Journal of child and adolescent psychopharmacology 24(6): , DOI: /cap Isometsä E : Masennustilan oireet ja sairauden kulku. Kirjassa: Masennus. 1. painos, s Toim. Kampman O, Heiskanen T, Holi M, Huttunen M, Tuulari J, Kustannus Oy Duodecim, Helsinki

97 Isometsä E, Leinonen E: Lääkehoito ja muut biologiset hoidot. Kirjassa: Masennus. 1. painos, s Toim. Kampman O, Heiskanen T, Holi M, Huttunen M, Tuulari J, Kustannus Oy Duodecim, Helsinki 2017 Johnson T: Antidepressants and alternative approaches to helping children and adolescents struggling with depression. Ethical human psychology and psychiatry 12(3): , DOI: / Juruena M, Bocharova M, Agustini B, Young A: Atypical depression and non-atypical depression: Is HPA axis function a biomarker? A systematic rewiew. Journal of Affective Disorders 233: 45-67, DOI: /j.jad Jääskeläinen E, Juola T, Korpela H ym.: Epidemiology of psychotic depression systematic review and meta-analysis. Psychological Medicine 48(6) , DOI: /S Kampman O, Heiskanen T, Holi M, Huttunen M, Tuulari J: Masennuksen monet kasvot. Kirjassa: Masennus. 1. painos, s Toim. Kampman O, Heiskanen T, Holi M, Huttunen M, Tuulari J, Kustannus Oy Duodecim, Helsinki 2017 Kapornai K, Vetro A: Depression in children. Current Opinion in Psychiatry 21: 1-7, DOI: /YCO.0b013e3282f25b01 Karlsson H, Isometsä E: Masennustilaan vaikuttavat biologiset tekijät. Kirjassa: Masennus. 1. painos, s Toim. Kampman O, Heiskanen T, Holi M, Huttunen M, Tuulari J, Kustannus Oy Duodecim, Helsinki 2017 Karlsson L, Marttunen M: Lasten ja nuorten masennustilat. Kirjassa: Masennus. 1. painos, s Toim. Kampman O, Heiskanen T, Holi M, Huttunen M, Tuulari J, Kustannus Oy Duodecim, Helsinki 2017 Khan K, Kunz R, Kleijnen J, Antes G: Five steps to conducting a systematic review. Journal of the Royal Society of Medicine 96: , 2003 KELA: Tilastokatsaukset Keller M, Ryan N, Strober M ym.: Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depression: a randomized, controlled trial. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 40(7): , DOI: / Kennard B, Hughes J, Stewart S ym.: Maternal Depressive Symptoms in Pediatric Major Depressive Disorder: Relationship to Acute Treatment Outcome. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 47(6): , DOI: /CHI.0b013e31816bfff5 97

98 Klein R, Mannuzza S, Koplewicz ym.: Adolescent depression: Controlled desipramine treatment and atypical features. Depression and anxiety 7: 15-31, 1998 Korkeila J: Psykiatrian häiriöluokitus uudistuu. Lääketieteellinen aikakausikirja Duodecim 127(3): , Artikkelin tunnus: duo99342 ( ). Korpi E, Piepponen P: Trisyklisten masennuslääkkeiden farmakodynamiikka, vaikutusmekanismi ja farmakokinetiikka. Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia. Kustannus Oy Duodemin, Kushida C: Sleep deprivation: Basic science, physiology and behavior. Lung biology in health and disease 192:1, 2004 Kye C, Waterman S, Ryan N ym.: A randomized, controlled trial of amitriptyline in the acute treatment of adolescent major depression. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 35(9): , DOI: / Köhler S, Chrysanthou S, Guhn A, Sterzer P: Differences between chronic and nonchronic depression: Systematic review and implications for treatment. Depress Anxiety 36: 18-30, DOI: /da Lampe L, Coulston C, Berk L: Psychological management of unipolar depression. Acta Psychiatrica Scandinavica 127(443): 24-37, DOI: /acps Laukkanen E: Nuorten depressio. Lääkärin käsikirja. Kustannus oy Duodecim Artikkelin tunnus: ykt00825( ). Lehtola S, Tuulari J, Karlsson L, Parkkola R, Karlsson H, Scheinin N: Miten stressi vaikuttaa aivojen kehitykseen? Lääketieteellinen aikakausikirja Duodecim 132: , Artikkelin tunnus: duo13239 ( ). Lener M, Kadriu B, Zarate Jr. C: Ketamine and beyond: Invertigations into the potential of glutamatergic agents to treat depression. Drugs 77(4): , DOI: /s Le Noury J, Nardo J.M., Healy D ym.: Study 329 continuation phase: Safety and efficacy of paroxetine and imipramine in extended treatment of adolescent major depression. International Journal of Risk & Safety in Medicine 28: , DOI: /JRS Lindholm P: Psyykenlääkkeet lapsilla ja nuorilla. Lääkärin käsikirja. Kustannus oy Duodecim Artikkelin tunnus: ykt00817 ( ). Lyndon B, Parker G, Morris G ym.: Is atypical depression simply a typical depression with unusual symptoms? Australian & New Zealand Journal of Psychiatry 5(9): , DOI: /

99 Lönnqvist J, Henriksson M, Marttunen M, Partonen T: Psykiatria. 9 painos. s Kustannus Oy Duodecim, Helsinki 2011 Markkula N, Suvisaari J: Masennushäiriöiden esiintyvyys, riskitekijät ja ennuste. Lääketieteellinen aikakausikirja Duodecim 133(3): , Artikkelin tunnus: duo13544 ( ). March J: Fluoxetine, cognitive-behavioral therapy, and their combination for adolescents with depression. Journal of the American medical association 292: , 2004 Marroun H, White T, Verhulst F, Tiemeier H: Maternal use of antidepressant or anxiolytic medication during pregnancy and childhood neurodevelopmental outcomes: a systematic review. European Child and Adolescent Psychiatry 23: , DOI: /s Melartin T, Rytsälä H, Leskelä U, Lestelä-Mielonen P, Sokero P, Isometsä E: Current comorbidity of psychiatric disorders among DSM-IV major depressive disorder patients in psychiatric care in the Vantaa depression study. The Journal of Clinical Psychiatry 63(2): , 2002 Metsämuuronen J: Tutkimuksen tekemisen perusteet ihmistieteissä. 3. laitos. International methelp KY, Helsinki 2005 Metsämuuronen J: Laadullisen tutkimuksen käsikirja s International methelp KY, Helsinki 2006 Moore D, Bona J: Depression and dysthymia. Advances in the pathophysiology and treatment of psychiatric disorders: Implications for internal medicine 85(3): , DOI: /S (05) Moreno C, Arango C, Parellada M, Shaffer D, Bird H: Antidepressants in child and adolescent depression: where are the bugs? Acta Psychiatrica Scandinavica 115: , DOI: /j x Mullen S: Major depressive disorder in children and adolescents. Mental Health Clinician 8(6): , DOI: /mhc Nilsson M, Joliat M, Miner C, Brown E, Heilingenstein J: Safety of subchronic treatment with fluoxetine for major depressive disorder in children and adolescents. Journal of child and adolescent psychopharmacology 14(3): , DOI: /cap Plener P, Grieb J, Spröber N ym.: Convergence of children s depression rating scale-revised scores and clinical diagnosis in rating adolescent depressive symptomatology. Mental Illness 4(7): 29-31, DOI: /mi.2012.e7 Pollock A, Berge E: How to do a systematic review. International Journal of Stroke 13(2): , DOI: /

100 Puura K: Lapsen masennus. Lääkärin käsikirja. Kustannus oy Duodecim Artikkelin tunnus: ykt00804 ( ). Qin B, Zhang Y, Zhou X ym.: Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants in young patients: a meta-analysis of efficacy and acceptability. Clinical Therapeutics 36(7): , DOI: /j.clinthera Rohden A, Benchaya M, Camargo R, Moreira T, Barros H, Ferigolo M: Dropout prevalence and associated factors in randomized clinical trials of adolescents treated for depression: systematic review and meta-analysis. Clinical Therapeutics 39(5): , DOI: /j.clinthera Ruiz N, Angel D, Olguín H, Silva M: Neuroprogression: the hidden mechanism of depression. Neuropsychiatric disease and treatment 14: , DOI: /NDT.S Sanassi L: Seasonal affective disorder: Is there light at the end of the tunnel? Journal of the American Academy of Physician Assistants 27(2): 18-22, DOI: /01.JAA f3 Sanford M, Boyle M, McCleary L ym.: A pilot study of adjunctive family psychoeducation in adolescent major depression: Feasibility and treatment effect. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 45(4): , DOI: /01.chi Santor D, Kusumakar V: Open trial of interpersonal therapy in adolescents with moderate to severe major depression: effectiviness of novice IPT therapists. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 40(2): , DOI: / Scahill L, Hamrin V, Pachler M: The use of selective serotonin reuptake inhibitors in children and adolescents with major depression. Journal of child and adolescent psychiatrich nursing 18(2): 86-89, DOI: /j x Sriraman N, Pham D-Q, Kumar R: Postpartum depression: What do pediatricians need to know? Pediatrics in rewiew 38(12): , DOI: /pir Steiger A, Pawlowski M: Depression and sleep. International Journal of Molecular Sciences 20(607): 1-14, DOI: doi: /ijms Sullivan P, Neale M, Kendler K: Genetic epidemiology of major depression: rewiew and metaanalysis. American Journal of Psychiatry 157: , DOI: /appi.ajp Syvälahti E, Hietala J: Masennuslääkkeet ja mielialan tasaajat. Kirjassa: Farmakologia ja toksikologia. 9. uudistettu painos, s Toim. Koulu M, Mervaala E, Kustannusosakeyhtiö Medicina, Kuopio

101 Talka A-K, Kumpulainen K: Akuutisti osastohoitoon ohjattujen lasten psyykenlääkehoito. Suomen Lääkärilehti 1-2(70): 33-38, Thapar A, Collishaw S, Potter R,Thapar AK: Managing and preventing depression in adolescents. The BMJ 340:c209, DOI: /bmj.c209 Terveyden ja hyvinvoinnin laitos. Tautiluokitus ICD painos, Mikkeli Trivedi M: The link between depression and physical symptoms. Prim Care Companion The Journal of clinical Psychiatry 6(1): 12-16, 2004 Tompson M, Langer D: Family-focused treatment for childhood depression: Model and case illustrations. Cognitive and Behavioral Practice 24: , DOI: /j.cbpra Tsapakis E, Soldani F, Tondo L, Baldessarini R: Efficacy of antidepressants in juvenile depression: meta-analysis. The British Journal of Psychiatry 193: 10-17, DOI: /bjp.bp Tutkimuseettinen neuvottelukunta (TENK): Hyvä tieteellinen käytäntö, Unettomuus. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Unitutkimusseura ry:n asettama työryhmä Valerio M, Martino D: Differential response to lithium between melancholic and non-melancholic unipolar depression. Psychiatry Research 269: , DOI: /j.psychres Varigonda A, Jakubovski E, Taylor M, Freemantle N, Couchlin C, Bloch M: Systematic review and meta-analysis: early treatment responses of selective serotonin reuptake inhibitors in pediatric major depressive disorder. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 54(7): , DOI: /j.jaac von Knorring A-L, Olsson G, Thomsen P, Lemming O, Hulte ń A: A randomized, double-blind, placebo-controlled study of citalopram in adolescents with major depressive disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology 26(3): , DOI: /01.jcp d5 Vähätalo R, Karukivi M: Nuorten pitkäaikaissairauksilla monia yhteyksiä psyykkiseen hyvinvointiin. Lääketieteellinen aikakausikirja Duodecim 135(10): , Artikkelin tunnus: duo14925 ( ). Wagner K, Ambrosini P: Chlildhood depression: Pharmacological therapy/treatment (Pharmacotherapy of childhood depression. Journal of Clinic Child Psychology 30(1): 88-97, DOI: /S JCCP3001_10 101

102 Wagner K, Ambrosini P, Rynn M ym.: Efficacy of sertraline in the treatment of children and adolescents with major depressive disorder. Journal of the American Medical Association 290(8): , /jama Wagner K, Jonas J, Findling R, Ventura D, Saikali K: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of escitalopram in the treatment of pediatric depression. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 45(3): , DOI: /01.chi e Wagner K, Robb A, Findling R, Jin J, Gutierrez M, Heyydorn W: A randomized, placebo-controlled trial of citalopram for the treatment of major depression in children and adolescents. American Journal of Psychiatry 161: , DOI: /appi.ajp Weisz J, McCarty C, Valeri S: Effects of psychotherapy for depression in children and adolescents: a meta-analysis. Psychological Bulletin 132(1): , DOI: / Whittington C, Kendall T, Fonagy P, Cottrell D, Cotgrove A, Boddington E: Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression: systematic rewiew of published versus unpublished data. The Lancet 363: , DOI: /S (04) WHO: Depression Zimmerman M, Balling C, Chelminski I, Dalrymple K: Understanding the severity of depression: Which symptoms of depression are the best indicators of depression severity? Comprehensive psychiatry 87: 84-88, DOI: /j.comppsych Zhou X, Cipriani A, Furukawa T ym.: Comporative efficacy and tolerability of new-generation antidepressants for major depressive disorder in children and adolescents: protocol of an individual patient data meta-analysis. The BMJ, DOI: /bmjopen Zhou X, Michael K, Liu Y ym.: Systematic review of management for treatment-resistant depression in adolescents. BMC Psychiatry 14(340): 1-9, DOI: /s

103 LIITE 1: Hakulausekkeet PubMed tietokannan hakulauseke : #1 Search "depression/drug therapy"[majr] OR "depressive disorder/drug therapy"[majr] OR "mood disorders/drug therapy"[majr] #2 Search (depress*[ti] OR "mood disorder"[ti] OR "mood disorders"[ti]) AND ("drug therapy"[ti] OR "drug therapies"[ti] OR pharmacotherap*[ti] OR medicat*[ti] OR medicines[ti] OR "drug treatment"[ti] OR "drug treatments"[ti]) #3 Search "antidepressive agents"[majr] OR antidepress*[ti] OR anti-depress*[ti] OR "mood stabilizer"[ti] OR "mood stabilizers"[ti] OR "mood stabiliser"[ti] OR "mood stabilisers"[ti] #4 Search #1 OR #2 OR #3 #5 Search "randomized controlled trial"[pt] OR "controlled clinical trial"[pt] OR "Randomized Controlled Trials as Topic"[majr] OR "Controlled Clinical Trials as Topic"[majr] OR "Random Allocation"[majr] OR "Double-Blind Method"[majr] OR "Single-Blind Method"[majr] OR "clinical trial"[pt] OR "Clinical Trials as Topic"[majr] OR "clinical trial"[tiab] OR ((singl*[tiab] OR doubl*[tiab] OR trebl*[tiab] OR tripl*[tiab]) AND (mask*[tiab] OR blind*[tiab])) OR "latin square"[tiab] OR Placebos[majr] OR placebo*[tiab] OR random*[tiab] #6 Search #4 AND #5 #7 Search child*[tiab] OR schoolchild*[tiab] OR adolescen*[tiab] OR teen*[tiab] OR "young adult"[tiab] OR "young people"[tiab] OR "young adults"[tiab] OR youth[tiab] OR pediatr*[tiab] #8 Search #6 AND #7 Scopus tietokannan hakulauseke : ( ( TITLE-ABS-KEY ( "antidepressive agent*" OR antidepress* OR anti-depress* OR "mood stabili*" ) AND TITLE-ABS-KEY ( "randomi?ed trial*" OR "controlled clinical trial*" OR "controlled trial*" OR "clinical trial*" OR placebo* ) AND TITLE-ABS-KEY ( child* OR schoolchild* OR adolescen* OR teen* OR "young adult*" OR "young people" OR youth OR pediatr* ) ) ) AND NOT ( TITLE-ABS-KEY ( animal* OR rat* OR mouse OR mice ) ) AND ( LIMIT-TO ( DOCTYPE, "ar" ) )

104 LIITE 2: Children s depression rating scale-revisited (CDRS-R)

105

106 LIITE 3: Beckin depressioasteikko (BDI)

107

108

109 LIITE 4: Hamiltonin depressioasteikko

110

111