Yleisten tautien ja ominaisuuksien genetiikka kansantautien perimä ja sen merkitys Markus Perola, LT, geneettisen epidemiologian tutkimusprofessori THL, KATO, GETY markus.perola@thl.fi Määritelmiä L3/28.8.2013 Kansantaudit: sateenvarjodiagnooseja? Todellisuus? 3 4 Monitekijäiset taudit (kompleksit) Monitekijäisen periytymisen ominaisuuksia Tauteja (ominaisuuksia), joihin vaikuttavat ympäristö ja perimä yhdessä ja erikseen Mendelinaaniset periytymissäännöt harvoin pätevät terve sairas Aggregates, does not segregate esiintyy suvuittain ei noudata mendeliaanisia malleja sukulaisriski liittyy: sairastuneiden määrään sairastuneiden ikään taudin vaikeusasteeseen 5 6 1
Kaksostutkimukset Heritabiliteetti eli periytyvyys 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Pituuskasvu Huuli-suulakihalkio Suulakihalkio IDDM N IDDM Sepelvaltimotauti Verenpainetauti Karies Parodontiitti Skitsofrenia MZ DZ Suhdeluku, joka muodostetaan esim kaksosdatasta Yksinkertaisimmilaan 2(cMZ-cDZ) kuvaa sitä osuutta, minkä perimä selittää kokonaisvaihtelusta jonkun fenotyypin, esim taudin tai riskitekijän suhteen Ilmoitetaan yleensä 0-1 tai 0%-100% >50% iso merkittävä populaatio- ja jopa otosspesifi heritabiliteettia voi suurentaa ei ole yksilöllinen riski tai osuus 7 on hyödyllinen kun arvioidaan yleisesti onko perimällä vaikutusta 8 Miten tavallisten tautien genetiikkaa tutkitaan? Miksi on tärkeää löytää tautiin vaikuttavia geenimuotoja? Geenien tunnistus avaa tien: lääkekehitykselle hoidon kehittämiselle (preventio, hoitolinjat) traditionaalinen riskitekijähoito kovin vaikeaa... tautimekanismin paremmalle ymmärtämiselle Vastaukset herättävät uusia kysymyksiä 10 Vaikeuttavia tekijöitä Kompleksien tautien genetiikan tutkimus hidasta fenokopio sairas perheenjäsen, jolla tauti eri syistä kuin muilla vajaa penetranssi kaikki altistvan geenimuodon kantajat eivät sairastu lokusheterogeenisuus eri geeni oireiden taustalla pleiotropia sama geeni saa aikaan eri ominaisuuksia 11 Glazier et al, Science, 2002 12 2
Miksi? - biologinen kompleksisuus Miksi? Lähtokohtaisesti riittämätön tutkimusasetelma Vähän oikeita positiivisia maternaalinen genotyyppi paternaalinen genotyyppi yksilön genotyyppi ympäristö prenatal postnatal kasvuikä aikuisikä sairastumisriski Matala lähtötodennäköisyys + Matala voima + Matalat rajat tilastolliselle merkittävyydelle Paljon vääriä positiivisia Suurin osa kirjallisuudessa raportoiduista assosiaatiosta vääriä 13 14 DMII esimerkkinä Juuri nyt genetiikassa tapahtuu paljon! Vaikutus Iso HNF1A PNDM other MODY TNDM Other rare syndromes mt3243 LMNA Löydetyt geenit selittävät vain osan perinnöllisestä osuudesta Onkohan näitä? Tuskin kaikille taudeille PPARG TCF7L2 Pieni Nykygenetiikan keinojen tavoitytamattomissa! Harvinainen LARS2 ACDC CAPN10 HNF4A LMNA INS KCNJ11 Yleinen Alleelin yleisyys 15 16 Teknologian riemuvoitto yksi variantti (10 0 SNP; 10 3 genotyyppiä) Yhden geenin tarkka läpikäynti (10 2 SNPiä; 10 5+ genotyyppiä) Alueen kattava tutkimus (10 4 SNPiä; 10 8 genotyyppiä) genome-wide association (GWA) (10 6 SNPiä; 10 10 genotyyppiä) Genomin resekvensointi (10 8 SNPiä / 10 12 genotyyppiä) 17 18 3
State of the Art Published Genome-Wide Associations through 12/2010, 1212 published GWA at p<5x10-8 for 210 traits NHGRI GWA Catalog www.genome.gov/gwastudies Next Generation Sequencing Genome-Wide Association Study - - GWAS Exome Full Genome 19 20 Photo: Reuters 21 Photo: Evan Hurd Photo: Reuters 23 24 4
Huom! Tavallisen taudin ei tarvitse olla monitekijäinen tai kompleksi (vaikka suurin osa on)! Mikä on, mikä ei? Pääosin emme tiedä, (esim laktoosi-intoleranssi, tiedetään). Täytyy sen geenin jotenkin vaikuttaa taustalla kuitenkin aina normaali meioottinen jakautuminen ja lokusten mendeliaaninen periytyminen 25 Genetiikan merkitys kansantaudeille Saivartelemalla voitaisiin arvella, että perimä vaikuttaa kaikkiin kansantauteihin tai ei mihinkään niistä Perimä on yksi riskitekijä muiden joukossa, joka vaikuttaa joko suoraan tai yleisemmin ns. välivaiheen fenotyyppien kautta lisäämällä tai vähentämällä riskiä On harvinaisia yleisten tautien muotoja, joille perimän merkitys on hyvin merkittävä 26 We ve Been Picking the Low-hanging fruits Kärsivällisyyttä Mendeliaanisten tautien mekanismien selvittäminen siten että siitä on hyötyä potilaille on kestänyt vuosikymmeniä (Marfans, Fragile X, etc.) Tähän astiset menetelmät ja mallit melkoisen yksinkertaisia...mitäs seuraavaksi? 27 28 Geenitestien käsite ja merkitys muuttuu nopeasti Erilaisten geenitestien käytännön merkitys on dramaattisen erilainen ja riippuvainen ihmisen elämänvaiheesta Sosiaaliset ja taloudelliset seuraamukset varsin erilaisia ja riippuvaisia terveydenhuoltojärjestelmästä Väestön ymmärrys testien merkityksestä korreloi yleiseen koulutustasoon 29 Geenitiedon haasteet 1. Biolaskenta -Perimän laajuisen tiedon ymmärtäminen 2. Väestön koulutus - Geeniviestin selittäminen 3. Eettiset, juridiset ja sosiaaliset seuraamukset - Geenitiedon soveltaminen 30 5
Vie kotiin - viesti 1 Nuorella iällä alkanut, vaikea taudinmuoto saattaa viestiä perinnöllisestä komponentista kysy anamneesi, sukutieto on osa kunnollista amaneesinottoa ja jokapäiväistä diagnostiikkaa! Selkeän perinnöllisen alttiuden toteaminen ei vaadi monimutkaisia molekyyligeneettisiä tutkimusmenetelmiä 31 32 Vie kotiin - viesti 2 Geenit selittävät yleensä vain osan tautiin johtavasta riskitekijäkaskadista kohtalouskon lietsomista tulee välttää vaan motivoida preventiota ja itsehoitoa pääsääntöisesti normaali hoito Vie kotiin - viesti 3 Seuratkaa kirjallisuutta, ala kehittyy valtavaa vauhtia! FV Leiden esimerkkinä, ollut jo vuosia kliinisessä käytössä, todella merkittävä riskitekijä Stokaistisia prosesseja SLL, Duodecim ilahduttavan up-to-date Olkaa kriittisiä Paljon, paljon hypeä + ymmärtämättömyyttä Pankaa luennoitsijat koville! Genetiikka liikkuu pois lääketieteellisen genetiikan laitoksista muihin klinikkoihin Genetiikan laitos ei voi käydä läpi koko tautikirjoa kliinikon tulee tietää oman alueensa genetiikka ja sen relevanssi muiden riskitekijöiden suhteen 33 34 6