Katsaus Esa Jantunen Aspergillus-rihmasienet ovat tärkeitä invasiivisten infektioiden aiheuttajia kantasolusiirtopotilailla. Allogeenisen kantasolusiirron yhteydessä aspergilloosin riski on 4 10 %, autologisella kantasolusiirrolla tuetussa intensiivihoidossa selvästi pienempi. Aspergilloosin diagnostiikka on pulmallista ja hoitotulokset toistaiseksi vaatimattomia erityisesti allogeenisen kantasolusiirron saaneilla. Varhainen diagnostiikka ja nopeasti aloitettu sienilääkitys ovat keskeisiä tekijöitä, joilla näiden infektioiden ennustetta voitaisiin parantaa. Aspergillus-ryhmän rihmasienet ovat opportunistisia taudinaiheuttajia, joita tavataan yleisesti elinympäristössämme. Immunosuppressiopotilailla nämä sienet voivat aiheuttaa vakavia invasiivisia infektioita. Erityisen riskiryhmän muodostavat kantasolusiirtopotilaat sekä akuuttia leukemiaa sairastavat, mutta myös eräissä kiinteiden elinten siirroissa (mm. keuhkon- ja maksansiirto) aspergillusinfektiot ovat merkittävä pulma. Seuraavassa käsitellään aspergilloosin epidemiologiaa, kliinisiä piirteitä, diagnostiikkaa ja hoitoa kantasolusiirtopotilailla. Diagnostiikan ja hoidon suuntaviivat ovat samankaltaisia myös muilla elinsiirtopotilailla ja leukemiapotilailla. Epidemiologia Allogeenisen kantasolusiirron saaneista 10 20 % sairastuu invasiiviseen sieni-infektioon. Tavallisimpia aiheuttajia ovat Aspergillus- ja Candidalajit. Suomalaisessa aineistossa yli 70 % näiden potilaiden sieni-infektioista oli aspergillusten aiheuttamia (Jantunen ym. 1997). Aspergillusinfektioiden ilmaantuvuus on allogeenisilla kantasolusiirron saaneilla 4 10 % (Saugier- Veber ym. 1993, Wald ym. 1997, Jantunen ym. 2000-a). Suomalaisessa vastaavassa pediatrisessa aineistossa invasiivinen sieni-infektio todettiin 16 %:lla potilaista ja puolet tapauksista oli aspergillusinfektioita (Hovi ym. 2000). Autologisella kantasolusiirrolla tuetun intensiivihoidon saaneiden aspergilloosiriski on selvästi pienempi ja eräässä kokooma-aineistossa insidenssi oli 2,6 % (Paterson ja Singh 1999). Suomalaisessa aineistossa aspergilloosi todettiin 3 %:lla pediatrisista potilaista, joista valta-osa oli saanut intensiivihoidon luuytimensiirron tuella (Hovi ym. 2000). Veren kantasolujen käyttö intensiivihoidon tukena vähentänee aspergilloosiriskiä. KYS:n aikuishematologian osastolla on todettu invasiivinen aspergilloosi alle 1 %:lla kantasolusiirtopotilaista (1/161). Potilaista 97 % oli saanut veren kantasolusiirteen. Autologisen intensiivihoidon jälkeen aspergillusinfektio ilmaantuu usein neutropenian aikana tai pian neutropenian korjaantumisen jälkeen (Wald ym. 1997). Allogeenisen siirron jälkeen esiintyy varhaisiakin infektioita, mutta valtaosa ilmenee vasta useiden kuukausien kuluttua intensiivihoidosta ja liittyy erityisesti käänteishyljintään ja sen hoitoon (Saugier-Veber ym. 1993, Wald ym. 1997, Jantunen ym. 2000a). Tavallisin invasiivisia infektioita aiheuttava laji on A. fumigatus, mutta myös A. flavus, A. Duodecim 2001;117:1715 9 1715
Taulukko 1. Aspergillusinfektioiden riskitekijöitä allogeenisen kantasolusiirron saaneilla potilailla (Jantunen ym. 1997, Wald ym. 1997, Wingard 1999). Akuutti ja krooninen käänteishyljintä Kortikosteroidihoito Antilymfosyyttiglobuliinihoito Aiempi invasiivinen aspergilloosi Neutropenia Rekisteriluovuttaja Luovuttajan ja potilaan kudostyyppierot Hoito huoneessa, jossa ei ole tehokasta ilmansuodatusta T-solujen poisto siirteestä Taulukko 2. Aspergillusinfektioiden diagnostiikka kantasolusiirtopotilailla. Menetelmä BAL Ohutneulabiopsia Avoin keuhkobiopsia Seerumin galaktomannaanin määritys PCR (seerumi, BAL) Kommentteja positiivinen löydös hoidon indikaatio sensitiivisyys 50 %, vähän komplikaatioita invasiivinen, hyvä sensitiivisyys toistuvat määritykset tarpeen, kliinistä merkitystä selvitetään parhaillaan toistuvat määritykset tarpeen, lisätutkimuksia tarvitaan BAL = bronkoalveolaarinen huuhtelu PCR = polymeraasiketjureaktio niger ja A. terreus voivat tulla kyseeseen. Kantasolusiirtoja tekevissä yksiköissä on kuvattu aspergilloosiepidemioita, joiden taustalla ovat usein olleet lähistön rakennustyö tai ilmastointijärjestelmän ongelmat. Riskitekijät Autologisen intensiivihoidon yhteydessä neutropenian kesto on keskeinen riskitekijä. Allogeenisissa kantasolusiirroissa aspergillusinfektiot liittyvät ennen muuta luovuttajan ja potilaan kudostyyppieroista aiheutuvaan käänteishyljintään ja sen hoitoon, mutta muitakin riskitekijöitä on todettu (taulukko 1). Kliininen kuva Aspergillusitiöt pääsevät elimistöön ensisijaisesti hengitysteiden kautta. Valtaosa (90 %) invasiivisista infektioista paikantuukin keuhkoihin. Harvemmin tavataan aspergilluksen aiheuttamaa sinuiittia. Allogeenisen kantasolusiirron jälkeen disseminoitunut infektiotyyppi on tavallinen. Erityisen herkästi aspergilloosi leviää keskushermostoon; jopa puolella allogeenisen kantasolusiirron saaneista aspergilloosipotilaista on todettu keskushermostoinfektio (Saugier-Veber ym. 1993, Jantunen ym. 2000a). Aspergillussieni on verisuonihakuinen, mikä selittää infektioon usein liittyvät kudosnekroosit sekä taipumuksen levitä eri elimiin. Kuume puuttuu osalta potilaista infektion toteamisen aikaan. Keuhko-oireet ovat yleisiä mutta epäspesifisiä. Keskushermoston aspergilloosiin liittyvät oireet ovat monesti dramaattisia (kouristukset, hemipareesi) ja etenevät nopeasti. Diagnostiikka Koska aspergilloosin oireet ja kliiniset löydökset ovat epäspesifisiä, kliinikolta vaaditaan valppautta riskipotilaiden hoidossa. Aspergilloosin diagnostiikka on edelleen vaikeaa, mutta hoitotulosten kannalta varhainen diagnoosi olisi mitä tärkeintä (Denning 1998). Jos infektio ehtii levitä veriteitse disseminoituneeksi taudiksi, paranemismahdollisuudet ovat vähäiset. Tärkeimmät aspergilloosin toteamiseen käytettävät diagnostiset keinot on esitetty taulukossa 2. Radiologiset löydökset herättävät usein epäilyn aspergilloosista. Keuhkoröntgenkuvassa nähdään monissa tapauksissa nodulaarisia periferiassa sijaitsevia muutoksia. Tietokonetomografialöydökset ovat usein huomattavasti runsaammat. Ohutleikekerroskuvaus paljastaa muutokset aiemmin kuin natiivikuvaus (Caillot ym. 1997). Tyypillinen löydös on noduluksia ympäröivä halovyöhyke (Kuhlman ym. 1985, Blum ym. 1994). Myös onteloitumista tavataan usein. On kuitenkin huomattava, että radiologinen löydös on vain viitteellinen. Riskipotilaalla löydös on kuitenkin hoidon aloituksen aihe. Bronkoalveolaarista huuhtelua (BAL) käytetään usein kantasolusiirtopotilaiden keuhkopulmien selvittelyssä. Se antaa viitteellisiä löydöksiä keuhkojen invasiivisesta aspergilloosista 50 60 %:lla potilaista (Caillot ym. 1997, Jantunen 1716 E. Jantunen
ym. 2000a). Riskipotilaan BAL-näytteen mikroskooppitutkimuksessa todetut sienirihmat tai positiivinen viljelytulos viittaavat vahvasti invasiiviseen aspergilloosiin (Horvath ja Dummer 1996) ja ovat hoidon aihe. Lisäksi BAL antaa usein hyödyllistä tietoa muista mahdollisista keuhkopatogeeneista. Radiologisesti ohjatut keuhkojen ohutneulabiopsiat ovat osoittautuneet turvallisiksi myös kantasolusiirtopotilailla (Jantunen ym. 2001). Ellei ohutneulabiopsia ole teknisesti mahdollinen tai tulos on negatiivinen, torakoskopiateitse otettu keuhkobiopsianäyte antaa usein diagnoosin. Viime vuosina on pyritty kehittämään uusia menetelmiä aspergillusinfektioiden varhaistoteamiseen. Yksi tällainen on seerumin galaktomannaanin määritys (Bretagne ym. 1998, Machetti ym. 1998, Maertens ym. 1999, Salonen ym. 2000). Suuren riskin potilaille tutkimus pitäisi tehdä 1 2 kertaa viikossa, ja on esitetty, että kaksi peräkkäistä positiivista tulosta yhdistettynä muihin seikkoihin (oireet, radiologiset löydökset) aiheellistavat hoidon. Lisätutkimuksia kuitenkin tarvitaan vielä, ennen kuin nämä menetelmä ohjaa ratkaisevasti kliinistä päätöksentekoa. Sienen DNA:ta voidaan tutkia esimerkiksi seerumista tai BAL-näytteestä DNA:n monistuksella (polymeraasiketjureaktio eli PCR). Tekniikkaa on sovellettu myös kudosbiopsianäytteiden tutkimiseen (Hendolin ym. 2000). Menetelmän käytöstä on saatu alustavia kokemuksia myös kantasolusiirtopotilaiden osalta (Bretagne ym. 1995, Hebart ym. 2000, Williamson ym. 2000). Nämä tekniikat voisivat jonkin verran varhaistaa diagnostiikkaa. Sieni voidaan tunnistaa kudosnäytteistä myös immunohistokemiallisilla menetelmillä (Jensen ym. 1997). Kun otetaan huomioon aspergillusinfektioiden pulmallinen diagnostiikka, on oleellista, että suunnattu hoito aloitetaan kliinisen epäilyn perusteella odottamatta diagnoosin varmistumista. Hoito Hoidon keskeiset piirteet ovat varhainen diagnoosi, tehokas sienilääkitys ja mikäli mahdollista immunosuppression keventäminen. Hoitomahdollisuudet on koottu taulukkoon 3. Suuriannoksinen amfoterisiini B (AmB) on aspergilloosin standardihoito. Varsinkin allogeenisen kantasolusiirron saaneilla muut samanaikaisesti käytettävät munuaistoksiset lääkkeet estävät usein AmB-hoidon. Riittävällä nesteytyksellä ja elektrolyyttitasapainon korjauksella voidaan jonkin verran lievittää AmB:n nefrologisia haittoja. AmB aiheuttaa runsaasti myös muita haittavaikutuksia. Siksi on pyritty vähentämään hoidon toksisuutta kehittämällä lipidimuotoisia AmB-valmisteita. Niiden tehosta verrattuna AmB:hen ei ole tehty satunnaistettuja tutkimuksia kantasolusiirtopotilailla, mutta tehoa pidetään samanlaisena (Richardson ja Kokki 1998). Keskeinen ongelma lipidimuotoisten valmisteiden käytössä ovat suuret kustannukset sekä osin annostelun vakiintumattomuus. Myös itrakonatsoli tehoaa aspergilluksiin. Erityisesti allogeenisen siirron saaneilla ongelmana on lääkkeen vaihteleva imeytyminen, minkä vuoksi pitoisuusmääritykset ovat tarpeen. Itrakonatsolilla on myös runsaasti lääkeinteraktioita. Käytännössä itrakonatsoli sopisi parhaiten Taulukko 3. Aspergillusinfektioiden hoito kantasolusiirtopotilailla. Sienilääkitys Amfoterisiini B (AmB) 1,0 1,5 mg/kg/vrk munuaisten toiminnan seuranta Lipidimuotoinen AmB kolme valmistetta, haittavaikutuksissa voi olla eroja teho sama kuin AmB:llä munuaistoksisuus vähäisempää 3 5 mg/kg/vrk Itrakonatsoli lääkeinteraktioita jatkohoitoon AmB:n jälkeen 400 mg/vrk suun kautta Kasvutekijät Ei osoitusta hyödystä kontrolloiduissa tutkimuksissa jos potilaalla neutropenia, käyttö tukihoitona loogista Kirurginen hoito valikoidut potilaat epäily suurten suonten invaasiosta yksittäinen keuhkopesäke invasiivinen sinuiitti ihoabsessit 1717
amfoterisiini B -hoidon jatkoksi niille potilaille, jotka ovat vastanneet alkuhoitoon (Paterson ja Singh 1999). Leikkaus saattaa tulla kyseeseen tietyissä tapauksissa, mutta se ei auta disseminoituneessa taudissa eikä multifokaalisessa keuhkoaspergilloosissa. Joskus leikkaus voi olla tarpeen sienen suoni-invaasiosta johtuvien verenvuotojen estämiseksi ja myös ennen intensiivihoitoa. Immunosuppression keventämisellä ja neutropenian korjaamisella voidaan mahdollisesti lisätä aspergilloosin paranemismahdollisuuksia. Aspergillusinfektion hoidon kesto ja hoitovasteen arviointi ovat keskeisiä pulmia. Mitään tarkkaa suositusta ei voida antaa hoidon kestosta, joka riippuu potilaan perustilanteesta ja hoitovasteesta. Vastetta on arvioitu ensisijaisesti kuvantamistutkimuksin. Myös seerumin galaktomannaanin määrittämisestä tai PCR-tekniikoista voi olla hyötyä hoitovasteen arvioinnissa. Käytännössä hoito kestää kuukausia. Parantuneita potilaita on hoidettu jopa puoli vuotta (Jantunen ym. 2000b). Ennuste Aspergillusinfektion ennuste on edelleen synkkä allogeenisen kantasolusiirron saaneilla, eikä se ole viime vuosina olennaisesti parantunut. Vain 7 25 % potilaista on paranee (Wald ym. 1997, Ribaud ym. 1999, Jantunen ym. 2000b). Kolmannes potilaista saavuttaa kliinisen ja radiologisen hoitovasteen ja elää useita kuukausia diagnoosin jälkeen (Jantunen ym. 2000b). Allogeenisen kantasolusiirron saaneilla on usein hankala käänteishyljintä ja disseminoitunut infektio, jotka huonontavat ratkaisevasti paranemismahdollisuuksia. Autologisen intensiivihoidon jälkeen aspergilloosin paranemismahdollisuudet ovat selvästi paremmat. Hoitotuloksista on vähän raportteja, mutta tulokset lienevät pitkälti samanlaiset kuin akuuttia leukemiaa sairastavien infektioissa. EORTC:n analyysissä yli 40 % hematologisista potilaista saavutti hyvän hoitovasteen (Denning ym. 1998). Ehkäisymahdollisuudet Koska diagnosoidun aspergilloosin hoitotulokset ovat vaatimattomat, on ponnisteltu ehkäisymahdollisuuksien löytämiseksi. Jos potilaalla on ennen intensiivihoitoa todettu aspergilloosi, infektion uusiutumisriski kantasolusiirron jälkeen on suuri. Jos sienipesäke on kirurgisesti poistettavissa, on asiaa syytä vakavasti harkita. Joka tapauksessa potilaalle tulee antaa tehokasta sienilääkitystä intensiivihoidon jälkeen. Autologisen intensiivihoidon yhteydessä riittää yleensä lyhyt sekundaariprofylaksi neutropenian korjaantumiseen saakka. Allogeenisen siirron saaneilla tulee profylaksia jatkaa pidempään ainakin siihen saakka, kunnes on selvinnyt, ilmaantuuko potilaalle merkkejä akuutista käänteishyljinnästä. Profylaksista huolimatta aspergilloosi uusiutuu noin kolmasosalla kantasolusiirtopotilaista intensiivihoidon jälkeen (Offner ym. 1998). Potilashuoneiden ilman tehokas suodatus vähentää varhaisten aspergillusinfektioiden ilmaantuvutta allogeenisen kantasolusiirron yhteydessä (Wald ym. 1997), mutta on luonnollisesti tehoton kuukausien kuluttua ilmaantuvia infektioita vastaan. Koska itiöt kulkeutuvat elimistöön hengitysteiden kautta, amfoterisiini B -inhalaatioita on kokeiltu hematologisilla potilailla, mutta tuoreessa satunnaistetussa tutkimuksessa tästä ei havaittu olevan hyötyä (Schwartz ym. 1999). Vakuuttavaa näyttöä ei ole myöskään pieniannoksisen AmB:n tai lipidimuotoisten AmB-valmisteiden hyödyistä tässä suhteessa (Paterson ja Singh 1999). Itrakonatsoli tai vorikonatsoli voisivat teoriassa olla varsin tehokkaita profylaksikeinoja kantasolusiirtopotilailla, mutta näyttö tästä puuttuu toistaiseksi. Koska aspergilloosiriski liittyy allogeenisen kantasolusiirron yhteydessä läheisesti käänteishyljintään, voitaisiin riskiä vähentää ainakin teoriassa käänteishyljinnän tehokkaammalla estolla. Ruudun ym. (2000) tuoreessa satunnaistetussa tutkimuksessa tehokkaamman käänteishyljinnän estolääkityksen saaneiden sieni-infektioriski todettiinkin pienemmäksi kuin tavanomaisen estohoidon saaneilla. Sekä allogeenisen että autologisen intensiivihoidon yhteydessä 1718 E. Jantunen
neutropenian lyhentäminen käyttämällä verestä kerättyä kantasolusiirrettä ja kasvutekijöitä saattaa myös pienentää aspergilloosiriskiä. Lopuksi Aspergillusinfektiot ovat edelleen merkittävä ongelma kantasolusiirtopotilailla, erityisesti allogeenisen siirron saaneilla. Muiden infektioiden hoitomahdollisuuksien kehittyessä aspergilloosin suhteellinen merkitys on jopa lisääntynyt. Jotta allogeenisen kantasolusiirron saaneiden aspergilloosin hoitotuloksia voitaisiin parantaa, tulisi diagnoosia varhentaa, hoitoa tehostaa ja immunosuppressiota keventää. Lähiaikoina on tulossa käyttöön uusia, toivottavasti nykyistä tehokkaampia sienilääkkeitä, kuten vorikonatsoli ja kaspofungiini. * * * Kiitän Veritautien Tutkimussäätiötä, joka on tukenut kantasolusiirtopotilaiden aspergillusinfektioiden tutkimusta. Kirjallisuutta Blum U, Windfur M, Bitrago-Tellez C, ym. Invasive pulmonary aspergillosis: MRI, CT and plain radiographic findings and their contribution to early diagnosis. Chest 1994;106:1156 61. Bretagne S, Costa J-M, Marmorat-Khuong A, ym. Detection of Aspergillus species DNA in bronchoalveolar lavage samples by competitive PCR. J Clin Microbiol 1995;33:1164 8. Bretagne S, Costa J-M, Bart-Delabesse E, ym. Comparison of serum galactomannan antigen detection and competitive polymerase chain reaction for diagnosing invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1998;26:1407 12. Caillot D, Casanovas O, Bernard A, ym. Improved management of invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients using early thoracic computed tomographic scan and surgery. J Clin Oncol 1997;15:139 47. Denning DW. Invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1998;26:781 05. Denning DW, Marinus A, Cohen J, ym. An EORTC multicentre prospective survey of invasive aspergillosis in haematological patients: diagnosis and therapeutic outcome. J Infect 1998;37:173 80. Hebart H, Löffler J, Reitze H, ym. Prospective screening by a panfungal polymerase chain reaction assay in patients at risk for fungal infections: implication for management of febrile neutropenia. Br J Haematol 2000;111:635 40. Hendolin PH, Paulin L, Koukila-Kähkölä P, ym. Panfungal PCR and multiplex liquid hybridization for detection of fungi in tissue specimens. J Clin Microbiol 2000;38:4186 92. Horvath J, Dummer S. The use of respiratory tract cultures in the diagnosis of pulmonary aspergillosis. Am J Med 1996;100:171 8. Hovi L, Saarinen-Pihkala UM, Vettenranta K, Saxen H. Invasive fungal infections in pediatric bone marrow transplant recipients: single center experience of 10 years. Bone Marrow Transplant 2000;26:999 04. Jantunen E, Ruutu P, Niskanen L, ym. Incidence and risk factors of invasive fungal infections in allogeneic BMT recipients. Bone Marrow Transplant 1997;19:801 8. Jantunen E, Piilonen A, Volin L, ym. Diagnostic aspects of invasive Aspergillus infections in allogeneic BMT recipients. Bone Marrow Transplant 2000 (a);25:867 71. Jantunen E, Ruutu P, Piilonen A, ym. Treatment and outcome of invasive Aspergillus infections in allogeneic BMT recipients. Bone Marrow Transplant 2000 (b);26:759 62. Jantunen E, Piilonen A, Volin L, ym. Radiologically guided fine needle lung biopsies in the evaluation of focal pulmonary lesions in allogeneic stem cell transplant recipients. Bone Mar-row Transplant 2001;267:S202 (abstrakti). Jensen HE, Salonen J, Ekfors TO. The use of immunohistochemistry to improve sensitivity ans spesiificity in the diagnosis of systemic mycoses in patients with haematological malignancies. J Pathol 1997;181:100 5. Kuhlman JE, Fishman EK, Siegelman SS. Invasive pulmonary aspergillosis in acute leukemia: characteristic findings on CT, the CT halo sign, and the CT in early diagnosis. Radiology 1985;157:611 4. Maertens J, Verhaegen J, Demuynck H, ym. Autopsy-controlled prospective evaluation of serial screening for circulating galactomannan by a sandwich enzyme-linked immunosorbent assay for hematological patients at risk for invasive aspergillosis. J Clin Microbiol 1999;37:3223 8. Machetti M, Feasi M, Mordini N, ym. Comparison of an enzyme immunoassay and a latex agglutination system for diagnosis of invasive aspergillosis in bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant 1998;21:917 21. Offner F, Cordonnier C, Ljungman P, ym. Impact of previous aspergillosis on the outcome of bone marrow transplantation. Clin Infect Dis 1998;26:1098 03. Paterson DL, Singh N. Invasive aspergillosis in transplant recipients. Medicine 1999;78:123 38. Ribaud P, Chastang C, Latge J-P, ym. Survival and prognostic factors of invasive aspergillosis after allogeneic bone marrow transplantation. Clin Infect Dis 1999;28:322 30. Richardson MJ, Kokki M. Antifungal therapy in bone marrow failure. Br J Haematol 1998;100:619 28. Ruutu T, Volin L, Parkkali T, ym. Cyclosporine, methotrexate, and methylprednisolone compared with cyclosporine and methotrexate for the prevention of graft-versus-host disease in bone marrow transplantation from HLA-identical sibling donor: a prospective randomized study. Blood 2000;96:2391 8. Salonen J, Lehtonen O-P, Teräsjärvi M-R, Nikoskelainen J. Aspergillus antigen in serum, urine and bronchoalveolar lavage specimens of neutropenic patients in relation to clinical outcome. Scand J Infect Dis 2000;32:485 90. Saugier-Veber P, Devergie A, Sulahian A, ym. Epidemiology and diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis in bone marrow transplant recipients: results of a 5-year retrospective study. Bone Marrow Transplant 1993;12:121 4. Schwartz S, Behre G, Heinemann V, ym. Aerosolized amphotericin B inhalations as prophylaxis of invasive Aspergillus infections during prolonged neutropenia: results of a prospective randomized multicenter trial. Blood 1999;93:3654 61. Wald A, Leisenring W, Burik J-A, Bowden RA. Epidemiology of Aspergillus infections in a large cohort of patients undergoing bone marrow transplantation. J Infect Dis 1997;175:1459 66. Wingard JR. Fungal infections after bone marrow transplant. Biol Blood Marrow Transplant 1999;5:55 68. Williamson ECM, Leeming JP, Palmer HM, ym. Diagnosis of invasive aspergillosis in bone marrow transplant recipients by polymerase chain reaction. Br J Haematol 2000;108:132 9. ESA JANTUNEN, LT, erikoislääkäri esa.jantunen@kuh.fi KYS:n sisätautien klinikka PL 1777, 70211 Kuopio 1719