Labquality-päivät 5.2.2009 OVATKO MONIRESISTENTIT BAKTEERIT KURISSA? Antti Hakanen Tartuntatautiseurannan ja -torjunnan osasto (TATO)
Eivät ainakaan ulkomailla
Moniresistenssin murheenkryynit Moniresistentti Mycobacterium tuberculosis (MDR-TB, XDR- TB) Metisilliiniresistentti Staphylococcus aureus (MRSA) Vankomysiiniresistentti enterokokki (VRE) Penisilliiniresistentti Streptococcus pneumoniae (PNSP) Laajakirjoisia beetalaktamaaseja (ESBL) tuottavat Enterobacteriaceae-kannat 3. polven kefalosporiineille resistentit enterobakteerit Karbapenemaaseja (KPC, VIM) tuottavat Enterobacteriaceaekannat (Carb-R, CRE ) Moniresistentit non-fermentoivat gramnegatiiviset sauvat, Pseudomonas, Acinetobacter (TRPA, MRAB)
Moniresistenssin vuosikymmenet 1980-luku: Moniresistenttien kantojen löytyminen 1990-luku: Moniresistenttien kantojen aiheuttamien epidemioiden ilmaantuminen 2000-luku: Moniresistenttien kantojen aiheuttamien epidemioiden arkipäiväistyminen sairaaloissa ja yhä useammin moniresistenssin löytyminen avohoidosta 2010-luku:? Jopa panresistentit kannat muuttavat perusteellisesti terveydenhuollon käytäntöjä kaikilla tasoilla
Esimerkki moniresistenssiplasmidista CTX-M-15 ESBL PLASMID SEQUENCE Lähde: Boyd ym, AAC, 2004
MDR-TB Viite: Dye C, Nat Rev Microbiol. 2009
MRSA Määritelmiä MRSA = ORSA BORSA VRSA Metisilliiniresistentti Staphylococcus aureus Oksasilliiniresistentti S. aureus Borderline oxacillin-resistant S. aureus Vankomysiiniresistentti S. aureus
MRSA Epidemiologia Euroopassa 2007 Lähde: EARSS Annual Report 2007
MRSA Epidemiologia Suomessa MRSA-tapaukset ikäryhmittäin, 1995-2007 750 700 650 600 550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 <1-vuotiaat (n = 165) 1-15-vuotiaat (n = 275) 16-64-vuo tiaat (n = 2754) 65-74-vuo tiaat (n = 1232) >74-vuotiaat (n = 3770) 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Lähde: Valtakunnallinen tartuntatautirekisteri
MRSA-löydökset ja metr % S. aureus - veriviljelypositiivisista löydöksistä Suomessa No. of cases 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 No. of MRSA % metr among S. aureus blood isolates 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 27.10.2008 Lähde: Valtakunnallinen tartuntatautirekisteri 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 %
Tavallisimmat MRSA-tyypit Suomessa 2004-2007 500 450 400 Number of cases 350 300 250 200 150 2004 2005 2006 2007 until 6/2008 100 50 0 FIN-21 (ST228-I) FIN-16 (ST125- IA) FIN-7 (ST8-IV) FIN-4 (ST375-IV) FIN-10 (ST45-IV) sporadic t041* t067 (*) t008 t172 t015+others *MDR
VRE Epidemiologia Suomessa 1995-6/2008 160 140 120 Number of cases 100 80 60 40 20 0 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 kesä.08 Helsinki metropolitan Rest of Finland Lähde: Valtakunnallinen tartuntatautirekisteri
PNSP
Streptococcus pneumoniae F i n r e s 2 0 0 7 Streptococcus pneumoniae, kaikki kaikki kannat kannat 25 20 15 % R 10 5 0 Penisilliini Erytromysiini Klindamysiini Sulfatrimetopriimi F i R e - F i n n i s h S t u d y G r o u p f o r A n t i m i c r o b i a l R e s i s t a n c e 1988-90 1995 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Streptococcus pneumoniae MITI/TTR 2007 Streptococcus pneumoniae (invasive isolates) % resistant 30 25 20 15 10 5 2002, n=323 2003, n=739 2004, n=752 2005, n=742 2006, n=765 0 Penicillin (R), S<=0.06, R>=2 Penicillin (I + R), S<=0.06, R>=2 Ceftriaxone (R), Meningitis, S<=0.5, R>=2 Erythromycin Tetracycline Clindamycin Levofloxacin 2007 n=794
Streptococcus pneumoniae MITI/TTR 2007 Streptococcus pneumoniae (invasive isolates) % resistant 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Penicillin (R), S<=0.06, R>=2 Penicillin (I + R), S<=0.06, R>=2 Ceftriaxone (I + R), Non-meningitis, S<=1, R>=4 Ceftriaxone (R), Meningitis, S<=0.5, R>=2 Ceftriaxone (I + R), Meningitis, S<=0.5, R>=2 2002, n=323 2003, n=739 2004, n=752 2005, n=742 2006, n=765 2007 n=794
Streptococcus pneumoniae Moniresistentit invasiiviset pneumokokit 6,0 % 5,7 % 5,4 % 5,0 % 4,0 % 3,0 % 3,1 % 3,9 % 4,3 % 3,5 % 2,0 % 1,0 % 0,0 % 2002 2003 2004 2005 2006 2007 vuosi
ESBL
Beetalaktamaasit Bakteerien tuottamia entsyymejä, jotka kykenevät hydrolysoimaan tai inaktivoimaan beetalaktaameja plasmidiperäiset TEM-1 ja 2 ja SHV-1 Beetalaktamaasia tuottavat bakteerit ovat resistenttejä tavallisille ß-laktaamiantibiooteille kuten penisilliinille ja amoksisilliinille Tällä hetkellä yli 150 erilaista Voidaan luokitella neljään pääluokkaan
Laajakirjoiset beetalaktamaasit I Löydetty 1980-luvulla PSE-1, PSE-2, OXA-1 ESBL-fenotyyppi: Extended spectrum beta-lactamases Ranska, K. pneumoniae Brun-Buisson ym., Lancet, 1987;2:302-6 resistentti penisilliineille vaihtelevasti kolmannen polven kefalosporiineille monobaktaameille herkkä Beetalaktamaasi-inhibiittoreille (esim. klavulaanihappo) myös inhibiittoriresistenttejä kantoja löydetty kefamysiini
Laajakirjoiset beetalaktamaasit II I. Plasmidiperäiset beetalaktamaasit yleisin syy ampisilliniresistenttiin estyy ainakin osittain klavuulaanihapolla ja muilla beetalaktamaasin estäjillä TEM-, SHV- ja CTX-M-geeniperheet II. Kromosomaaliset beetalaktamaasit resistenttejä lähes kaikille beetalaktaamimikrobilääkkeille karbapeneemeja luukuun ottamatta kromosomaaliset ß-laktamaasit eivät esty klavulaanihapolla tai muilla estäjillä
ESBL:n osoitus Kaksoiskiekkotesti
ESBL:n ongelmia ESBL löytäminen laboratoriossa Herkkyysmäärityksessä käytettävä useaa kolmannen polven kefalosporiinia Kanta näyttää herkältä (nykyisen standardin herkkyysmääritysrajojen mukaan) ESBL-entsyymeillä on erilaiset aktiivisuustasot eri kefalosporiinejä vastaan Jos kanta tuottaa ESBL-entsyymiä, nykykäsityksen mukaan sitä pidetään kliinisesti resistenttinä kaikille kefalosporiineille Leviäminen sairaalassa ja yhteiskunnassa Bakteeriklooni voi levitä Resistenssitekijät voivat siirtyä bakteerista toiseen
3. polven kef-res E. coli (ESBL) Epidemiologia Euroopassa 2007 MDR (Kefalosporiinit+Fluorokinolonit+Aminoglykosidi): yli puolessa maista <2%, mutta Romaniassa ja Turkissa >20% Lähde: EARSS Annual Report 2007
ESBL Epidemiologia Suomessa 2007 Virtsasta eristetyt E. coli kannat 0,7 % alle75-vuotiaiden tutkituista 67155 kannasta 1,1 % yli 75-vuotiaiden 42558 kannasta Verestä eristetyt E. coli kannat 1,3 % 2461 kannasta Alueellinen vaihtelu 0-3 % Virtsasta eristetyt K. pneumoniae kannat 0,6 % 11967 kannasta Verestä eristetyt K. pneumoniae kannat 1,7 % 351 kannasta Lähde: FINRES 2007
ESBL Moniresistenssi Suomessa CTX-M geeni hallitseva tekijä Voidaan puhua epidemiasta Sama tilanne muuallakin Euroopassa Näistä kannoista moniresistenttejä eli resistenttejä vähintään kolmelle eri mikrobilääkeryhmälle: beetalaktaamit (pois lukien karbapeneemit), fluorokinolonit, sulfonamidit, tetrasykliinit tai aminoglykosidit E. coli 57% K. pneumoniae 48% Yleisin MDR-fenotyyppi beetalaktaamit+fluorokinolonit+aminoglykosidit Lähde: Nyberg S ym, Scan J Incect Dis, 2007 ja osittain julkaisematon havainto
Karb-R K. pneumoniae + VIM
Laajakirjoiset beetalaktamaasit III Karbapenemaasit KPC (seriinibeetalaktamaasi) Aiheuttaa resistenssin kaikille kefalosporiineille ja karbapeneemeille löydetty Klebsiella pneumoniae:sta löydettiin USA:n itärannikolla 2000-luvun alussa nyt ongelmia myös Israelissa ja Kreikassa Metallobeetalaktamaasit Aiheuttaa resistenssin kaikille kefalosporiineille ja karbapeneemeille VIM-perhe Myös muita, esim. IMP-perhe Kefalosporiini- ja karbapeneemiresistenssi Multiresistenttejä, pahimmillaan jopa panresistenttejä (=vastustuskykyisiä kaikille antibiooteille)
Karbapenemaasien ongelmia Karbapenemaaseja koodaavat geenit siirtyvät kannoista ja lajeista toisiin plasmidien välityksellä erilaisia yhdistelmiä resistentti elinkykyinen bakteeri Kannat joilla karbapenemaasi ovat aiheuttaneet maailmalla epidemioita Bakteerikannat lähes aina moniresistenttejä Lisääntynyt kuolleisuus Klebsiella pneumoniae ja Enterobacter cloacae + KPC
K. pneumoniae, Karb-R - Epidemiologia Euroopassa 2007 Lähde: EARSS Annual Report 2007
Lähde: Woodford N ym, JAC, 2008 EUCAST
Klebsiella pneumoniae ja Kreikka VIM-karbapenemaasi KPC-karbapenemaasi Lähteet: Vatopoulos A, Eurosurveillance edition 2008; http://www.mednet.gr/whonet/
Klebsiella pneumoniae ja Yhdysvallat R% (CLSI) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 152 233 225 248 303 Year 433 450 619 317 meropenem imipenem KPC-karbapenemaasi Viite: Jones ym, 2008, DMID
Klebsiella pneumoniae ja Israel ei karbapenemaasiaktiivisuutta Myös Enterobacter cloacae Lähde: Leavitt ym, AAC, 2007
Karbapeneemeille resistenttien Enterobacteriaceae-kantojen leviäminen VIM, KPC KPC KPC U S A KPC VIM, KPC http://www.rivm.nl/earss/ KPC
Tel Aviv Scotland London Bnei Brak KPC Woodford N. et al. JAC, 2008 http://www.rivm.nl/earss/ KPC
K. pneumoniae / E. coli, Karb-R - Epidemiologia Suomessa 2007 Yhtään karbapeneemiresistenttiä E. coli tai K. pneumoniae -kantaa ei Suomesta ole löydetty vuonna 2007 Tilannetta kuitenkin seurataan tehostetusti Erityisesti Kaakkois-Euroopassa karbapenemaaseja tuottavat enterobakteerit ovat suuri ongelma Potilassiirtojen mukana niitä on tullut Pohjoismaihinkin.
MDR GNR
Kiitokset THL/TAMI, Turku Jari Jalava Monica Österblad Sofia Forssten Pentti Huovinen THL/TAMI, Helsinki Saara Salmenlinna Jaana Vuopio-Varkila FiRe-ryhmä