Naisten keuhkosyöpä Riitta Mäkitaro keu oyl OYS 26.3.2010
Sidonnaisuuteni kaupalliseen yritykseen viimeisen 2 vuoden ajalta 2007-9 Sidonnaisuus Yritys Saanut apurahan - Omistan osakkeita - Koulutustilaisuuden suunnittelu josta palkkio, luentopalkkio Osallistunut kongressiin osittain tai kokonaan maksettuna Osallistunut hallintoelimen toimintaan Olen työsuhteessa - Vastanottanut muuta tukea - Lilly, Pfizer, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, MSD, Roche, Astra Zeneca Orion Roche, UCB, Boehringer Ingelheim Pfizer -
Sisältö naisten tupakointi riski sairastua keuhkosyöpään keuhkosyövän epidemiologiaa naiset vrs miehet tupakoimattoman keuhkosyöpä histologia hoitovaste
Päivittäin tupakoivat, Suomi 1987-2007
Tupakoinnin prevalenssi muutokset, UK Copyright 2000 BMJ Publishing Group Ltd. Peto, R. et al. BMJ 2000;321:323-329
Keuhkosyöpä kuolleisuus UK Copyright 2000 BMJ Publishing Group Ltd. Peto, R. et al. BMJ 2000;321:323-329
Tupakointi ja naiset 85-90% naisten keuhkosyövästä tupakoinnista riski sairastua keuhkosyöpään 40 askiv: naiset OR 27.9 miehet 9.6 Risch 1993 naisilla suurempi riski 1.2-1.7; OR 2.7 ; liittyi adeno-ca, SCLC Zang 1996, Henschke 2004 naisten riski sairastua 0.8 (95% CI 0.3-2.1) tanskalainen, >30.000 pot, Prescott 1998 ei eroa naiset vrs miehet Morabia 1991 Bain 2004 aliraportointi, tupakointitapa, aloitusikä
Tupakoivat naiset vrs miehet COPD naisilla: FEV1 quantiili lasku = 2x riski sairastua keuhko-ca vrs miehet Wasswa-Kintu 2005 COPD valkoiset naiset OR 1.85 95%CI 1.21-2.81; emfyseema dg Schwartz 2009 naiset: nikotiini+ kotiini plasma-clearence nopeampi kuin miehillä; nikotiinin konversio kotiiniksi; estrogeenin osuus? naisilla CYP entsyymien aktiviteetti eroja vrs miehet: CYP2A6 nikotiinimetabolian pääentsyymi; CYP1A1 p53 expressio: ero miesten ja naisten välillä
DNA korjaus kapasiteetti DRC Kompleksinen proteiini perhe, poistaa vaurioitunutta DNA:ta, korjaa vaurioituneita nukleotideja DRC naisilla 15% alempi kuin miehillä DNA mutaatio-kuorma tupakansavun aiheuttamana naisilla > miehillä DRC alenema naisilla <7%; riski keuhko-ca 7x; miehet 2x alempi DRC vaste platina-pohj hoidolle
Human Papilloma Virus infektio Ei yhtenäistä kantaa onko riskitekijä tupakoimaton nais keuhkosyöpä potilas HPV DNA osoitettu ( tyyppi 16, 18) assosioituu squamo-ca Cheng 2001 HPV 6/11, 16/18, 31/33/35 squamo metaplasia Yousem 92 HPV 6,11,16,18 squamo-ca; adenoca Hirayasu 96, Tsuhako 98
hormonaaliset tekijät (estrogeeni) estrogeenireseptoreja (ERα, ERβ) sekä terveessä keuhkokudoksessa että keuhkokasvaimissa estrogeenin on todettu voivan kiihdyttää keuhkosyövän kasvua ja lisääntymistä in vitro ja in vivo ; stimuloi angiogeneesiä tutkimustulokset hormonikorvaushoidon vaikutuksesta keuhkosyövän syntyyn ristiriitaisia HRT laskee riskiä ; ei vaikutusta tai case-control: HRT riski keuhko-ca Taioli 1994 Schwartz 2007 >60 v naisilla keuhkosyövän ennuste parempi kuin nuoremmilla naisilla; miehillä ei vastaavaa Albain 2007 estrogeeni korvaus hoito ei vaikuta tupakoimattomilla Blackman 2002 HRT laski keuhkosyövän ennustetta 47% tupakoivilla potilailla; tupakoimattomilla HRT laski ennustetta 6% synergistinen vaikutus estrogeeni ja tupakointi Liu 2005
Tupakoinnin lopetus Tupakoinnin lopettamisen jälkeen keuhkosyöpä riski pienenee riski laskee kaikkien syöpätyyppien suhteen naisilla riski squamo-ca ja pienisoluinen ca laskee nopeammin kuin miehillä Khuder 2001 10v lopettamisesta 65% riskin lasku pienisoluinen 47% adenoca
keuhkosyöpä naiset ilmaantuvuus 1995-2004 luvut kunnittain
Lung cancer mortality in the European Union at age 35-54. Dotted (blue) lines denote standardised mortality for lung cancer; solid (red) lines denote time trends calculated by software Joinpoint Didkowska, J. et al. BMJ 2005;331:189-191 Copyright 2005 BMJ Publishing Group Ltd.
Naisten syöpäkuolemat, Suomi 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 keuhko rinta haima ovario n-h lymf 62-66 67-71 72-76 77-81 82-86 87-91 92-96 97-01 2002-6 2007 2008 Syöpärekisteri
Syöpäkuolleisuus naiset
120 100 80 60 40 20 Naisten keuhkosyövän ilmaantuvuus ja kuolleisuus 2002-2006 0 35-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85- pot lkm kuolleisuus Syöpärekisteri
Tupakoinnista riippumattomat keuhkosyöpäkuolemat Sun S et al Nat Rev Cancer 2007
Non-smoker keuhkoca 25% keuhkoca potilaista 300 000 kuolemaa vuosittain 7. yleisin syöpäkuolleisuuden syy Parkin 2005 2% keuhkoca miehistä non-smoker Simonato 2001 (European) 10-30% Eurooppa & USA, 40-50-83% Aasia keuhkoca naisista non-smoker de Andrade 2004, Fontham 1994 Hackshaw 1997, Toh 2007 insidenssi: Ruotsi 1,5 5.4/100 000 1976-95 Boffetta 2001
Non-smoker keuhkosyöpä; maantieteellinen- ja sukupuolijakauma Sun S et al Nat Rev Cancer 2007
Tupakoinnin yleisyys naisilla Australia China /Hong Kong Japan Filippiinit Thaimaa Taiwan Singapore Suomi (KTL) aikuiset naiset 23 3.8 / 2.9 13.4 18 2.4 3.3 3.1 20 tytöt NA 5.0 / 18 1.5 NA 0 8.2 0.2 24 Lam, Respirology 2005
Naisten keuhkosyövän ikävakioitu esiintyvyys (/100 000) Lam W Respirology 2005 Kiina, Hong Kong/ Shanghai 30.7/18.2 Thaimaa Chiang Mai /Khon 30.3 / 5.3 Singapore kiinal /intial 19.6 / 9.6 Filippiinit 16.8 Japani Osaka / Nagasaki 12.4 / 12.1 Korea 8.4 Intia, Bombay 3.7 Australia 14.9 Skotlanti 33.7 Suomi (Syöpärekisteri, 2007) 10.6
Passiivinen tupakointi, ETS Environmental Tobacco Smoke (sivuvirta+exhaled) bentsopyreeni nitrosamini polonium filtterisavukkeet merkittävä passiivinen altistuminen >1h/vrk, minimi päivä viikossa raskaasti tupakoivien miesten vaimoilla riski sairastua keuhko-ca Hirayama BMJ 1981 tupakoimattomien virtsassa tupakalle spesifisiä karsinogeenejä (NNK)
ETS 24% nousu riski sairastua non-smoker vaimo + tupakoiva puoliso, annos-vaste suhde todettavissa aasialaisilla naisilla tupakointi vähän, luotettavuus hyvä Hackshaw BMJ 1997, Zhong 2000 naiset altistuvat kotona, miehet työssä lapsuuden altistus lisää ca-riskiä Rapiti 1999, Lee 2000 ETS A-luokan karsinogeeni, vastaa 20% naisten ja 10% miesten non-smokereiden keuhkoca Sun 2007, Bryant 2007, Ebbert 2005
Tupakansavulle altistuminen päivittäin työpaikalla min 4h; 1985-2007
Sisäilman savu kiinalaiset naiset: wok-keittäminen savussa mutageenejä, karsinogeenejä PAH, aldehydejä Wang 1997 Metayer 2002 rapsi- ja soija-öljy genotoksisia Qu1992, Wu 1999 rapsiöljyllä >30x/vko keittäminen RR 2.6 (95%CI 1.3-5) Gao 1987 Shanghai Shenyang Gansu Taiwan 1.4-3.8 Taiwan: liesituuletin käyttämättömyys RR 3.2-12.2 Ko 2000
Hiilenpoltto lämmittäminen hiilenpoltolla: 1000x määrä karsinogeenejä vrs tupakka sisäilman bentsopyreeni-pit korreloi nonsmoker naisten keuhkosyöpä lukuihin OR 1.5 (95%CI 1.1-2) Wu-Williams 1990 Mumford 1987 OR 1.29 (95%CI 1.03-1.61) ; Kleinerman 2002 kunnon tuuletus, savupiippu ja keittotavan muutokset pienentävät syöpäriskiä Lan 2002
Molekyylitason muutoksia Subramanian J et al J Clin Oncol 2007
Jama 2006; seulontatutkimus 1993-2005; Pohjois-Amerikka
Keuhkosyöpä histologiaa, Oulun lääni histologia 1968-71 naiset 1968-71 miehet 1990-2 naiset 1990-2 miehet Squamo 7 / 27% 191/47% 15 /20% 189/43% Adeno 7 / 27% 33/27% 35 /46% 100/23% Large cell 3 /12% 18/ 4% 0 23/5% Small cell 7 / 27% 108/27% 19/25% 102/23% muut 2 /8% 45 /11% 7/9% 26/ 6% Huhti, Mäkitaro 1999
Sex-associated diffences in non-small cell lung cancer in the new era: Is gender an independent prognostic factor? 695 taiwanilaista nscl-ptl:sta stage-jakaumassa ei eroa miesten ja naisten välillä; suurin osa ptl:sta st III-IV miehet tupakoivat enemmän (77.1% vs 6.4%, p <0.001) naiset nuorempia (keski-ikä 59.9v vs. 65.0 v, p < 0.001) naisilla enemmän adenokarsinoomaa (81% vs 60.5%, p <0.001) matala stage, nuorempi ikä, never-smoker, naissukupuoli: parempi eloonjääminen (ei merkittävää eroa adeno vs levyepiteelikarsinooma) Hsu L-H et al Lung Cancer 2009
Hsu L-H et al Lung Cancer 2009
randomoitu, kaksoissokko, placebokontrolloitu tutkimus 40 keskusta USA:sta, 16 608 postmenopausaalista naista 0.625mg hevosperäistä estrogeeniä+2.5mg progesteronia vs placebo keuhkosyövän esiintyvyys, kuolemat Lancet 2009; 374:1243-51
Keuhkosyöpä kuolleisuus hormonikorvaushoito vrs placebo-ryhmässä
Naiset vastaavat hoidolle paremmin kuin miehet stage: IIIA-IIIB naiset 21 kk; miehet 12kk Albain 95 hoitomuoto: kirurgia: 41.8 naiset; 26.9 miehet Ferguson 2000 sädehoito naiset: 11,4kk miehet 9,9kk Werner-Wasik 2000 kemoterapia: 5 RCT n=2349 pot; 789naista; 42% vrs 40% responssi hoidolle; 9,6kk vrs 8,6kk posit responssi naisilla vain adenokarsinoomaan Wheatley Price 2010 SEER-tietokanta 31226 pot matala stage; kirurginen hoito; <50v, nainen
Survival accodding gender Male: HR=0.8; p=0.01* Female: HR=0.8; p=0.13* *Log-rank test 0.5 HR 1 Survival distribution function 1.00 0.75 0.50 0.25 Placebo (n=83) Female RR=14.4% erlotinibi (n=173) 0 0 5 10 15 20 25 Time (months) 1.00 0.75 0.50 0.25 0 Placebo (n=160) Male RR=6.0% erlotinibi (n=315) 0 5 10 15 20 25 30 Time (months) Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123 32
Riski sairastua molekyylierot hoitovaste ennuste naiset > = < miehet -tupakkakarsinogeenien eri metabolia -HPV infektio yhteys? -DNA korjauskapasiteet naiset < miehet -Kras ja EGFR mutaatiot - cisplatin pohjaiset hoidot naiset respondoi miehiä paremmin kaikki levinneisyys asteet ennuste naiset>miehet
Naisten keuhkosyöpä Merkittävin syöpäkuolleisuuden aiheuttaja primaari prevention onnistuminen nuoret tytöt/ naiset Eroa biologiassa, taudin luonteessa ja vasteessa hoidolle vrs miehet hoito-trial huomioitava selkein ero EGFR -hoitovasteessa tupakoimaton aasialainen adeno-ca nainen